AT226706B - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der Nicotinsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der NicotinsäureInfo
- Publication number
- AT226706B AT226706B AT377061A AT377061A AT226706B AT 226706 B AT226706 B AT 226706B AT 377061 A AT377061 A AT 377061A AT 377061 A AT377061 A AT 377061A AT 226706 B AT226706 B AT 226706B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sep
- nicotinic acid
- amide
- acid
- formaldehyde
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- JRFKIOFLCXKVOT-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylnicotinamide Chemical compound OCNC(=O)C1=CC=CN=C1 JRFKIOFLCXKVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 diethylamine - (hydroxymethyl) amide Chemical compound 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- YLOQCJFGLNUQTN-UHFFFAOYSA-N n-(diethylaminomethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CNC(=O)C1=CC=CN=C1 YLOQCJFGLNUQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003506 piperazine hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N piperazine;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.C1CNCCN1 AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der Nicotinsäure
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, antibakteriell wirkender und daher zur Behandlung von Infektionskrankheiten geeigneter, neuer Derivate der Nicotinsäure, welche durch die allgemeine Formel :
EMI1.1
wiedergegeben werden können, und in welcher Formel :
EMI1.2
eine tertiäre Aminogruppe, nämlich eine Dialkylamino-, Alkylaralkylamino-, Diaralkylamino-, die Pyrrolidino-, die Piperidino- oder vorzugsweise die Morpholino-, dieN'-Nicotinylaminomethyl-piper- azino-oder eine niedere N'-Alkyl-piperazinogruppe darstellt.
Wie angedeutet, sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, in welchen die tertiäre Aminogrup-
EMI1.3
EMI1.4
gruppen substituierte Piperazin als sehr wertvoll und brauchbar erwiesen.
Die Erfindung schliesst auch dieHerstellung derSäureadditionssalze der obigen freien Basen mit pharmakologisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Citronensäure mit ein. Es wurde überraschend gefunden, dass diese Verbindungen ganz ungewöhnlich starke antibakterielle Aktivitäten aufweisen. Sie übertreffen die Aktivität des Nico- tinsäure-N-(hydroxymethyl)-amides - der nächstliegenden vorbekannten Verbindung - gegenüber verschiedensten pathologisch wirkenden Mikroorganismen.
Diese Beobachtung ist umso überraschender, als in der Regel der Ersatz einer Hydroxy-Funktion bei einer chemotherapeutisch aktiven Verbindung durch eine Amino-Funktion mit einer Verminderung oder dem Verlust der antibakteriellen Wirkung einhergeht.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
nachweisen, während letzteres unter denselben Bedingungen gespalten und als Nicotinsäureamid ausgeschieden wird.
Diese Tatsachen lassen auf einen andersgearteten Wirkungsmechanismus schliessen.
Die neuen Verbindungen sind ausserdem durch ihre im allgemeinen vorzügliche Löslichkeit in Wasser gekennzeichnet, ferner durch die Möglichkeit der Bildung von stabilen, praktisch neutral reagierenden Säureadditionssalzen. Dies sind Eigenschaften und Möglichkeiten, die dem vorbekannten Nicotinsäure- - N- (hydroxymethyl)-amid abgehen.
Unter den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben sich das Nicotinsäure-N- (morpholino- - 4-methyl) -amid und ganz besonders das 1, 4-Bis- (nicotinylamino-methyl) -piperazin als äusserst wertvoll und aktiv erwiesen. Diese Verbindungen zeigen gegenüber dem Nicotinsäure-N- (hydroxymethyl)-amid eine 5- bis 10mal stärkere antibakterielle Aktivität.
Nach oraler Verabreichung von 500 bis 1000 mg/kg der oben erwähnten Verbindungen zeigt der ausgeschiedene Urin eine starke bakteriostatische Wirkung. Diese Wirkung tritt nach Verabreichung von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid nicht auf. Die folgende Tabelle zeigt die Resultate von Vergleichsprüfungen zwischen drei erfindungsgemäss erhältlichen Stoffen mit der nächstliegenden, vergleichbaren, analog verwendeten, vorbekannten Verbindung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen, entsprechend ihren organspezifischen Eigenschaften als Nicotinsäure-amid-Derivate, vorzugsweise als Leber-Gallen-Desinfiziens, Verwendung finden.
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle :
EMI3.1
<tb>
<tb> Formel <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> : <SEP> Antibakterielle <SEP> Aktivitäten <SEP> Toxizität <SEP> g/kg
<tb> Minimale <SEP> hemmend <SEP> wirkende <SEP> Konzentrationen <SEP> LD <SEP> 50
<tb> in/ml) <SEP> 1 <SEP>
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Prot. <SEP> vulg. <SEP> per <SEP> os <SEP> intraperitoneal
<tb> > < > < > <
<tb> 1. <SEP> uCONHCH'-N <SEP> H) <SEP> 0 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> 312 <SEP> 625 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> > 4 <SEP> 2
<tb> S. <SEP> Beispiel <SEP> l <SEP>
<tb> N
<tb> # <SEP> 50 <SEP> 156 <SEP> 150 <SEP> 312 <SEP> 50 <SEP> 156 <SEP> 6,8 <SEP> #2,2
<tb> s. <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP>
<tb> V <SEP> v <SEP>
<tb> 3. <SEP> # <SEP> 156 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> 156
<tb> #
<tb> j <SEP> S. <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP>
<tb> #
<tb> 4.
<SEP> CONHCH2-OH <SEP> 625 <SEP> 1250 <SEP> 2500 <SEP> 5000 <SEP> 625 <SEP> 1250 <SEP> zirka <SEP> 4 <SEP> 2,5
<tb> Nächstliegende <SEP> vorbekannte <SEP> Verbindung, <SEP> welche <SEP>
<tb> für <SEP> dieselbe <SEP> Indikation <SEP> Verwendung <SEP> findet. <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> = <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> N <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Escherichia <SEP> coli
<tb> Prot. <SEP> vulg. <SEP> = <SEP> Proteus <SEP> vulgaris
<tb> γ1 <SEP> > .... < <SEP> = <SEP> Minimal <SEP> - <SEP> und <SEP> Maximalziffern <SEP> bezeichnen
<tb> (Med.Monatsschrift <SEP> 9[1955] <SEP> S.606 <SEP> den <SEP> Bereich <SEP> der <SEP> minimalen <SEP> Konzentrationen.
<tb>
Chemical <SEP> Abstracts <SEP> 49 <SEP> [1995]S.15072e)
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
Ausgangsmaterial für die Herstellung der neuen Verbindungen ist Nicotinsäure-amid.
Dieses lässt sich durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (II) :
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
oder einen Äther oder Thioäther von Nicotinsäure-N- (hydroxymethyl)-amid oder in Nicotinsäure-N- (di- äthylaminomethyl)-amid umwandelt und diese Intermediärprodukte durch weitere Umsetzung mit einem sekundären Amin der Formel (II) in das gewünschte Endprodukt der gegebenen allgemeinen Formel überführt.
Als besonders geeignet hat sich die Umsetzung über das Nicotinsäure-N- (hydroxymethyl)-amid erwiesen.
Die Reaktion von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid mit einem sekundären Amin der Formel (II) wird am vorteilhaftesten durch direktes Erhitzen der Komponenten auf 90-130 C, vorzugsweise auf 100-110 C ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei der Einsatz äquivalenter Mengen des sekundären Amins genügt. Wie das Beispiel 2b zeigt, lässt sich jedoch die Umsetzung auch in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgreich durchführen. Auch kann-beispielsweise das sekundäre Amin im Überschuss angewendet werden. Diese, das Verfahren verteuernden Massnahmen sind jedoch nicht notwendig.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern das Herstellverfahren, ohne aber den Umfang der Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
EMI4.4
vermischt und in einem offenen Glaskolben im Öl- oder Glycerinbad vorsichtig erwärmt (Badtemperatur 120-130 C). Die Reaktionsmasse verflüssigt sich dabei mehr und mehr. Bei grösseren Ansätzen kann die Mischung gerührt werden. Nachdem das Reaktionsgut eine Temperatur von zirka 100 bis 1050C erreicht hat, ist völlige Auflösung, d. h. ist eine klare Schmelze entstanden. Es setzt eine leichte Gasentwicklung (leichtes Schäumen) ein. Die Schmelze wird zirka 1 h bei 100-105 C (Innentemperatur) gehalten und hierauf abgekühlt.
Beim Impfen oder beim längeren Stehen tritt Kristallisation ein. Das so erhaltene Nicotinsäure- -N-[morpholino-(4)-methyl]-amid schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus relativ wenig Äthyl- acetat bei 102-105oC. Nach zweimaligem Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 108-110oC.
EMI4.5
Äthanol, Aceton, warmem Äthylacetat und heissem Benzol, löslich in kaltem Äthylacetat, wenig löslich in Diäthyläther, Petroläther und Benzinen.
Mit anorganischen und organischen Säuren bildet diese neue Verbindung die in Wasser schwach sauer reagierenden Säureadditionssalze. Bevorzugte Säuren sind : Salzsäure und Weinsäure.
Mikroanalyse berechnet für : CHON Molgewicht 221, 25
C :ber.59,71%gef.59,51%, H : ber. 6, 831o gef. 6, 9910, N : ber. 19, 001o gef. 18, 981o.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
werden im Mörser gut vermischt und in einem offenen Kolben im Öl-oder Glycerinbad vorsichtig unter ständiger Temperaturkontrolle erhitzt (Badtemperatur 110-120 C).
Die Reaktionsmasse verflüssigt sich beim Erhitzen mehr und mehr und bildet, vorwiegend bei kleineren Ansätzen, nach Erreichen einer Temperatur von zirka 90 bis 1000C eine homogene Schmelze. Es setzt eine mässige Gasentwicklung ein (H. O). Beim weiteren Erwärmen bildet sich ein immer zäher werdender Kristallbrei. Die Temperatur des Reaktionsgutes wird während zirka 30-45 min auf 100-105 C gehalten.
Nach dem Abkühlen wird das kristallinisch erstarrte Reaktionsgut fein pulverisiert, in Äthylacetat aufgeschlämmt, genutscht, mit wenig Petroläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 32,7 Gew.-Teile
EMI5.2
4-BisC :ber.61,00%gef.61,22%
H :ber.6,26%gef.6,43%,
N: ber.23,72% gef. 23, 90%.
Diese neue Verbindung ist leicht löslich in Eisessig und Benzylalkohol, löslich in Wasser (zirka 1, 3'/0) und warmem Äthanol, dagegen kaum löslich in Aceton, Äthylacetat, Chloroform und Benzinen. Sie kann aus Äthanol umkristallisiert werden, wobei der Schmelzpunkt auf zirka 215-220 C ansteigt.
Die Verbindung besitzt keinen exakt definierten Schmelzpunkt. Wird bei der Schmelzpunktsbestimmung nach Eintritt der Verflüssigung weiter erhitzt, so beobachtet man bei zirka 2500C die Zersetzung der Substanz.
Das Hydrochlorid des 1,4-Bis-(nicotinylaminomethyl)-piperazins ist spielend leicht löslich in Wasser. Es reagiert nahezu neutral (PH'" 6).
Das 1,4-Bis-(nicotinylaminomethyl)-piperazin kann aber auch durch Umsetzung von Nicotinsäure- -N-(hydroxymethyl)-amid mit Piperazin in einem Lösungsmittel erhalten werden : b) 15,2 Gew.-Teile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid in 80 Vol. -Teilen Äthanol werden unter Rühren mit einer Lösung von 9, 7 Gew.-Teilen Piperazinhexahydrat in 30 Vol. -Teilen Äthanol versetzt und anschliessend sofort während 4-7 h am Rückflusskühler gekocht. Die entstandene trübe Lösung wird klarfiltriert und danach im Vakuum zur Trockne verdampft. Der feste Eindampfrückstand wird in wenig Äthylacetat aufgeschlämmt, abgenutscht, mit Äthylacetat gut gewaschen und hierauf im Exsiccator getrocknet.
Das so in recht guter Ausbeute erhaltene 1,4-Bis-(nicotinylaminomethyl)-piperazin schmilzt bei zirka 2000C und zersetzt sich beim weiteren Erhitzen bei zirka 250 C.
Mikroanalyse berechnet für :C18H22O2N6 Molgewicht 354, 40 C : ber. 61, 001o gef. 61, 16%,
H : ber. 6,20% gef. 6, 450/0,
N : ber. 23, 72% gef. 23,49%.
EMI5.3
vorsichtig gerührt wird. Man hält die Schmelze während zirka 65-75 min im ungefähr 130 C warmen Heizbad. Es tritt vorübergehend eine geringe Gasentwicklung auf. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgut mit klarem Di-i-propyläther angerieben-wobei vollständige Kristallisation eintritt-und hierauf genutscht. Zur Reinigung wird das Produkt noch 1- oder 2m al aus einer Mischung von viel Di-i-propyl- äther und etwas Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute : 10-11,85 Gew.-Teile, das sind 72-85go der Theorie.
Schmelzpunkt : 115-117oC.
Diese neue Verbindung ist löslich in warmem Wasser, sehr leicht löslich in Äthanol, Aceton und Äthylacetat, dagegen wenig löslich in kaltem Di-i-propyläther, in Petroläther und Benzinen. Ihre Säureadditions-Salze sind sehr leicht wasserlöslich.
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
für: Camino-methyl)-amid. Er ist leicht löslich in Wasser. b) Nicotinsäure-N- [morpholino- (4)-methylj-amid.
Das nach Beispiel 8a erhaltene Nicotinsäure - N - (diäthylamino - methyl) - amid wird mit zirka 100 Vol.-Teilen Morpholin versetzt und in einem geeigneten Gefäss so erwärmt, dass eine langsame Destillation stattfindet (Badtemperatur 130-140 C).
Die Destillationstemperatur steigt allmählich von 60 auf 100 C und schliesslich auf 1270C (den Siedepunkt des Morpholins). Das Destillat besteht aus viel Diäthylamin und aus Morpholin. Auf diese Weise setzt sich das Nicotinsäure-N-(diäthyl-aminomethyl)-amid unter Austausch der Aminogruppe zum Ni- cotinsäure-N- (morpholino-4-methyl)-amid um. Man dampft schliesslich die Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus wenig Äthanol, aus Äthylacetat oder vorzugsweise aus Methylacetat um, wobei man zirka 44 Gew.-Teile - das sind 60% der Theorie-Nicotinsäure- -N-[morpholino-(4)-methyl]-amid vom Schmelzpunkt 108-109 C erhält.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der Nicotinsäure der allgemeinen Formel : EMI7.1 worin EMI7.2 eine tertiäre Aminogruppe, nämlich eine Dialkylamino-, Alkyl-aralkylamino-, Diaralkylamino-, die Pyrrolidino-, die Piperidino-oder vorzugsweise die Morpholin-, dieN'-Nicotinylaminomethyl-piper- azino-oder eine niedere N'-Alkyl-piperazino-Gruppe darstellt, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Nicotinsäureamid mit Formaldehyd und einem sekundären Amin der Formel : EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 ren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und Zitronensäure, umsetzt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Formaldehyd oder Formaldehyd abgebende Verbindungen und das gewünschte sekundäre Amin der Formel (II) gleichzeitig auf Nicotinsäureamid einwirken lässt.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Formaldehyd und dem gewünschten sekundären Amin stufenweise durchführt, indem man Nicotinsäureamid durch Umsetzung mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Verbindungen und gegebenenfalls Reaktion mit Alkoholen, Thioalkoholen oder mit Diäthylamin zunächst in Nicotinsäure-N- (hydroxymethyl)-amid oder einen Äther oder Thioäther von Nicotinsäure-N- (hydroxymethyl)-amid oder in Nicotinsäure-N-(diäthylamino-methyl)-amid umwandelt und diese Intermediärprodukte. soweit erforderlich, mit einem sekundären Amin der Formel (II) weiter zum Endprodukt umsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung über das Nicotin- saure-N- (hydroxymethyl)-amid als Intermediärprodukt führt und dieses durch Reaktion mit einem Aniti der Formel (II) in das gewünschte Endprodukt der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel überführt.5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Nicotinsäure- - N- (hydroxymethyl)-amid mit einem sekundären Amin der Formel (II) durch direktes Erhitzen der Komponenten auf 90-130oC, vorzugsweise auf 100-110 C, ohne Anwendung eines besonderen Lösungsmittels durchführt.6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eineMischungvonNicotinsäure-N- (hy- <Desc/Clms Page number 8> droxymethyl) -amid und Morpholin - zur Bildung von Nicotinsäure-N-[morpholino-(4)-methyl]-amid-auf 90-130 C, vorzugsweise auf 100-110oC, zirka 30-90 min lang erhitzt wird.7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mischung aus 2 Äquivalenten Ni- EMI8.1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH226706X | 1960-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT226706B true AT226706B (de) | 1963-04-10 |
Family
ID=4454688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT377061A AT226706B (de) | 1960-06-27 | 1961-05-12 | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der Nicotinsäure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT226706B (de) |
-
1961
- 1961-05-12 AT AT377061A patent/AT226706B/de active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1251764B (de) | Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen 12 3,4-Tetra hydro 9 -ammo acridmiumverbmdungen | |
| DE2005134A1 (de) | 3-Oxo-2,3-dihydro-l,4-benzoxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| AT226706B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der Nicotinsäure | |
| CH356121A (de) | Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten Amiden vona-Aminoalkyl-a-phenyl-essigsäuren | |
| CH392507A (de) | Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäure-aminomethylamiden | |
| AT214426B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3,3,3-Triphenylpropylaminen und deren Säureadditionssalzen | |
| CH382181A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3,3,3-Triphenylpropylamine | |
| DE1287584B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2, 3-Dihydro-1, 4-benzoxazinderivaten | |
| AT218518B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen alkylsubstituierten, basischen Tetralonderivaten | |
| AT251570B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitropyrrolderivaten | |
| AT250338B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen | |
| AT274819B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinen | |
| DE1018869B (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten | |
| DE1470260C (de) | 3,5 Dioxopyrazoiidinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT227707B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonderivaten | |
| CH511840A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten | |
| AT218526B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten | |
| AT251584B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4(3H)-Chinazolinon-Derivaten | |
| AT256072B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen und deren Additionssalzen mit Säuren | |
| AT356665B (de) | Verfahren zum herstellen neuer chinuclidin- derivate, ihren stereoisomeren, optischen isomeren und salzen | |
| AT210886B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Diphenylcarbinolestern und deren Salzen | |
| AT235280B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| DE1126880B (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten | |
| AT226710B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen | |
| AT248441B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäurederivaten |