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Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der Nicotinsäure
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, antibakteriell wirkender und daher zur Behandlung von Infektionskrankheiten geeigneter, neuer Derivate der Nicotinsäure, welche durch die allgemeine Formel :
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wiedergegeben werden können, und in welcher Formel :
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eine tertiäre Aminogruppe, nämlich eine Dialkylamino-, Alkylaralkylamino-, Diaralkylamino-, die Pyrrolidino-, die Piperidino- oder vorzugsweise die Morpholino-, dieN'-Nicotinylaminomethyl-piper- azino-oder eine niedere N'-Alkyl-piperazinogruppe darstellt.
Wie angedeutet, sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, in welchen die tertiäre Aminogrup-
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gruppen substituierte Piperazin als sehr wertvoll und brauchbar erwiesen.
Die Erfindung schliesst auch dieHerstellung derSäureadditionssalze der obigen freien Basen mit pharmakologisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Citronensäure mit ein. Es wurde überraschend gefunden, dass diese Verbindungen ganz ungewöhnlich starke antibakterielle Aktivitäten aufweisen. Sie übertreffen die Aktivität des Nico- tinsäure-N-(hydroxymethyl)-amides - der nächstliegenden vorbekannten Verbindung - gegenüber verschiedensten pathologisch wirkenden Mikroorganismen.
Diese Beobachtung ist umso überraschender, als in der Regel der Ersatz einer Hydroxy-Funktion bei einer chemotherapeutisch aktiven Verbindung durch eine Amino-Funktion mit einer Verminderung oder dem Verlust der antibakteriellen Wirkung einhergeht.
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nachweisen, während letzteres unter denselben Bedingungen gespalten und als Nicotinsäureamid ausgeschieden wird.
Diese Tatsachen lassen auf einen andersgearteten Wirkungsmechanismus schliessen.
Die neuen Verbindungen sind ausserdem durch ihre im allgemeinen vorzügliche Löslichkeit in Wasser gekennzeichnet, ferner durch die Möglichkeit der Bildung von stabilen, praktisch neutral reagierenden Säureadditionssalzen. Dies sind Eigenschaften und Möglichkeiten, die dem vorbekannten Nicotinsäure- - N- (hydroxymethyl)-amid abgehen.
Unter den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben sich das Nicotinsäure-N- (morpholino- - 4-methyl) -amid und ganz besonders das 1, 4-Bis- (nicotinylamino-methyl) -piperazin als äusserst wertvoll und aktiv erwiesen. Diese Verbindungen zeigen gegenüber dem Nicotinsäure-N- (hydroxymethyl)-amid eine 5- bis 10mal stärkere antibakterielle Aktivität.
Nach oraler Verabreichung von 500 bis 1000 mg/kg der oben erwähnten Verbindungen zeigt der ausgeschiedene Urin eine starke bakteriostatische Wirkung. Diese Wirkung tritt nach Verabreichung von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid nicht auf. Die folgende Tabelle zeigt die Resultate von Vergleichsprüfungen zwischen drei erfindungsgemäss erhältlichen Stoffen mit der nächstliegenden, vergleichbaren, analog verwendeten, vorbekannten Verbindung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen, entsprechend ihren organspezifischen Eigenschaften als Nicotinsäure-amid-Derivate, vorzugsweise als Leber-Gallen-Desinfiziens, Verwendung finden.
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Tabelle :
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<tb> Formel <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> : <SEP> Antibakterielle <SEP> Aktivitäten <SEP> Toxizität <SEP> g/kg
<tb> Minimale <SEP> hemmend <SEP> wirkende <SEP> Konzentrationen <SEP> LD <SEP> 50
<tb> in/ml) <SEP> 1 <SEP>
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Prot. <SEP> vulg. <SEP> per <SEP> os <SEP> intraperitoneal
<tb> > < > < > <
<tb> 1. <SEP> uCONHCH'-N <SEP> H) <SEP> 0 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> 312 <SEP> 625 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> > 4 <SEP> 2
<tb> S. <SEP> Beispiel <SEP> l <SEP>
<tb> N
<tb> # <SEP> 50 <SEP> 156 <SEP> 150 <SEP> 312 <SEP> 50 <SEP> 156 <SEP> 6,8 <SEP> #2,2
<tb> s. <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP>
<tb> V <SEP> v <SEP>
<tb> 3. <SEP> # <SEP> 156 <SEP> 156 <SEP> 312 <SEP> 156
<tb> #
<tb> j <SEP> S. <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP>
<tb> #
<tb> 4.
<SEP> CONHCH2-OH <SEP> 625 <SEP> 1250 <SEP> 2500 <SEP> 5000 <SEP> 625 <SEP> 1250 <SEP> zirka <SEP> 4 <SEP> 2,5
<tb> Nächstliegende <SEP> vorbekannte <SEP> Verbindung, <SEP> welche <SEP>
<tb> für <SEP> dieselbe <SEP> Indikation <SEP> Verwendung <SEP> findet. <SEP> Staph. <SEP> aureus <SEP> = <SEP> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> N <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Escherichia <SEP> coli
<tb> Prot. <SEP> vulg. <SEP> = <SEP> Proteus <SEP> vulgaris
<tb> γ1 <SEP> > .... < <SEP> = <SEP> Minimal <SEP> - <SEP> und <SEP> Maximalziffern <SEP> bezeichnen
<tb> (Med.Monatsschrift <SEP> 9[1955] <SEP> S.606 <SEP> den <SEP> Bereich <SEP> der <SEP> minimalen <SEP> Konzentrationen.
<tb>
Chemical <SEP> Abstracts <SEP> 49 <SEP> [1995]S.15072e)
<tb>
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Ausgangsmaterial für die Herstellung der neuen Verbindungen ist Nicotinsäure-amid.
Dieses lässt sich durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (II) :
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oder einen Äther oder Thioäther von Nicotinsäure-N- (hydroxymethyl)-amid oder in Nicotinsäure-N- (di- äthylaminomethyl)-amid umwandelt und diese Intermediärprodukte durch weitere Umsetzung mit einem sekundären Amin der Formel (II) in das gewünschte Endprodukt der gegebenen allgemeinen Formel überführt.
Als besonders geeignet hat sich die Umsetzung über das Nicotinsäure-N- (hydroxymethyl)-amid erwiesen.
Die Reaktion von Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid mit einem sekundären Amin der Formel (II) wird am vorteilhaftesten durch direktes Erhitzen der Komponenten auf 90-130 C, vorzugsweise auf 100-110 C ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei der Einsatz äquivalenter Mengen des sekundären Amins genügt. Wie das Beispiel 2b zeigt, lässt sich jedoch die Umsetzung auch in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgreich durchführen. Auch kann-beispielsweise das sekundäre Amin im Überschuss angewendet werden. Diese, das Verfahren verteuernden Massnahmen sind jedoch nicht notwendig.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern das Herstellverfahren, ohne aber den Umfang der Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
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vermischt und in einem offenen Glaskolben im Öl- oder Glycerinbad vorsichtig erwärmt (Badtemperatur 120-130 C). Die Reaktionsmasse verflüssigt sich dabei mehr und mehr. Bei grösseren Ansätzen kann die Mischung gerührt werden. Nachdem das Reaktionsgut eine Temperatur von zirka 100 bis 1050C erreicht hat, ist völlige Auflösung, d. h. ist eine klare Schmelze entstanden. Es setzt eine leichte Gasentwicklung (leichtes Schäumen) ein. Die Schmelze wird zirka 1 h bei 100-105 C (Innentemperatur) gehalten und hierauf abgekühlt.
Beim Impfen oder beim längeren Stehen tritt Kristallisation ein. Das so erhaltene Nicotinsäure- -N-[morpholino-(4)-methyl]-amid schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus relativ wenig Äthyl- acetat bei 102-105oC. Nach zweimaligem Umkristallisieren steigt der Schmelzpunkt auf 108-110oC.
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Äthanol, Aceton, warmem Äthylacetat und heissem Benzol, löslich in kaltem Äthylacetat, wenig löslich in Diäthyläther, Petroläther und Benzinen.
Mit anorganischen und organischen Säuren bildet diese neue Verbindung die in Wasser schwach sauer reagierenden Säureadditionssalze. Bevorzugte Säuren sind : Salzsäure und Weinsäure.
Mikroanalyse berechnet für : CHON Molgewicht 221, 25
C :ber.59,71%gef.59,51%, H : ber. 6, 831o gef. 6, 9910, N : ber. 19, 001o gef. 18, 981o.
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werden im Mörser gut vermischt und in einem offenen Kolben im Öl-oder Glycerinbad vorsichtig unter ständiger Temperaturkontrolle erhitzt (Badtemperatur 110-120 C).
Die Reaktionsmasse verflüssigt sich beim Erhitzen mehr und mehr und bildet, vorwiegend bei kleineren Ansätzen, nach Erreichen einer Temperatur von zirka 90 bis 1000C eine homogene Schmelze. Es setzt eine mässige Gasentwicklung ein (H. O). Beim weiteren Erwärmen bildet sich ein immer zäher werdender Kristallbrei. Die Temperatur des Reaktionsgutes wird während zirka 30-45 min auf 100-105 C gehalten.
Nach dem Abkühlen wird das kristallinisch erstarrte Reaktionsgut fein pulverisiert, in Äthylacetat aufgeschlämmt, genutscht, mit wenig Petroläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 32,7 Gew.-Teile
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4-BisC :ber.61,00%gef.61,22%
H :ber.6,26%gef.6,43%,
N: ber.23,72% gef. 23, 90%.
Diese neue Verbindung ist leicht löslich in Eisessig und Benzylalkohol, löslich in Wasser (zirka 1, 3'/0) und warmem Äthanol, dagegen kaum löslich in Aceton, Äthylacetat, Chloroform und Benzinen. Sie kann aus Äthanol umkristallisiert werden, wobei der Schmelzpunkt auf zirka 215-220 C ansteigt.
Die Verbindung besitzt keinen exakt definierten Schmelzpunkt. Wird bei der Schmelzpunktsbestimmung nach Eintritt der Verflüssigung weiter erhitzt, so beobachtet man bei zirka 2500C die Zersetzung der Substanz.
Das Hydrochlorid des 1,4-Bis-(nicotinylaminomethyl)-piperazins ist spielend leicht löslich in Wasser. Es reagiert nahezu neutral (PH'" 6).
Das 1,4-Bis-(nicotinylaminomethyl)-piperazin kann aber auch durch Umsetzung von Nicotinsäure- -N-(hydroxymethyl)-amid mit Piperazin in einem Lösungsmittel erhalten werden : b) 15,2 Gew.-Teile Nicotinsäure-N-(hydroxymethyl)-amid in 80 Vol. -Teilen Äthanol werden unter Rühren mit einer Lösung von 9, 7 Gew.-Teilen Piperazinhexahydrat in 30 Vol. -Teilen Äthanol versetzt und anschliessend sofort während 4-7 h am Rückflusskühler gekocht. Die entstandene trübe Lösung wird klarfiltriert und danach im Vakuum zur Trockne verdampft. Der feste Eindampfrückstand wird in wenig Äthylacetat aufgeschlämmt, abgenutscht, mit Äthylacetat gut gewaschen und hierauf im Exsiccator getrocknet.
Das so in recht guter Ausbeute erhaltene 1,4-Bis-(nicotinylaminomethyl)-piperazin schmilzt bei zirka 2000C und zersetzt sich beim weiteren Erhitzen bei zirka 250 C.
Mikroanalyse berechnet für :C18H22O2N6 Molgewicht 354, 40 C : ber. 61, 001o gef. 61, 16%,
H : ber. 6,20% gef. 6, 450/0,
N : ber. 23, 72% gef. 23,49%.
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vorsichtig gerührt wird. Man hält die Schmelze während zirka 65-75 min im ungefähr 130 C warmen Heizbad. Es tritt vorübergehend eine geringe Gasentwicklung auf. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgut mit klarem Di-i-propyläther angerieben-wobei vollständige Kristallisation eintritt-und hierauf genutscht. Zur Reinigung wird das Produkt noch 1- oder 2m al aus einer Mischung von viel Di-i-propyl- äther und etwas Äthylacetat umkristallisiert.
Ausbeute : 10-11,85 Gew.-Teile, das sind 72-85go der Theorie.
Schmelzpunkt : 115-117oC.
Diese neue Verbindung ist löslich in warmem Wasser, sehr leicht löslich in Äthanol, Aceton und Äthylacetat, dagegen wenig löslich in kaltem Di-i-propyläther, in Petroläther und Benzinen. Ihre Säureadditions-Salze sind sehr leicht wasserlöslich.
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für: Camino-methyl)-amid. Er ist leicht löslich in Wasser. b) Nicotinsäure-N- [morpholino- (4)-methylj-amid.
Das nach Beispiel 8a erhaltene Nicotinsäure - N - (diäthylamino - methyl) - amid wird mit zirka 100 Vol.-Teilen Morpholin versetzt und in einem geeigneten Gefäss so erwärmt, dass eine langsame Destillation stattfindet (Badtemperatur 130-140 C).
Die Destillationstemperatur steigt allmählich von 60 auf 100 C und schliesslich auf 1270C (den Siedepunkt des Morpholins). Das Destillat besteht aus viel Diäthylamin und aus Morpholin. Auf diese Weise setzt sich das Nicotinsäure-N-(diäthyl-aminomethyl)-amid unter Austausch der Aminogruppe zum Ni- cotinsäure-N- (morpholino-4-methyl)-amid um. Man dampft schliesslich die Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein und kristallisiert den Eindampfrückstand aus wenig Äthanol, aus Äthylacetat oder vorzugsweise aus Methylacetat um, wobei man zirka 44 Gew.-Teile - das sind 60% der Theorie-Nicotinsäure- -N-[morpholino-(4)-methyl]-amid vom Schmelzpunkt 108-109 C erhält.