AT227707B

AT227707B - Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonderivaten

Info

Publication number: AT227707B
Application number: AT389061A
Authority: AT
Inventors: Walter Dr Liebenow; Ludwig-Wilhelm Dr Masch; Walter Dr Schoenmann
Original assignee: Beiersdorf & Co Ag
Priority date: 1961-03-18
Filing date: 1961-05-17
Publication date: 1963-06-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonderivaten 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonderivaten und deren Salzen, die sich   gegenüber   bekannten, ähnlich aufgebauten Verbindungen durch besondere therapeutische Wirksamkeit bei gleichzeitig verminderter Toxizität auszeichnen.

   Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin R Wasserstoff, einen Methyl- oder einen Isopropylrest bedeutet und R', wenn R Wasserstoff ist, einen o-Methylphenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Bromphenyl-,   0, 0' - oder 0, p-Dimethylphenylrest   darstellt, wenn R einen Methylrest bedeutet, einen   o-Äthylphenyl-,   o-Hydroxyphenyl-, o-S-Methylphenyl-,   o-Brom-     phenyl- oder 0, 0' -Chlormethylphenylrest   darstellt und wenn R einen Isopropylrest bedeutet, R'einen o-Methylphenylrest darstellt. 



   Es ist bekannt, Chinazolinonderivate durch Kondensation von N-Acylanthranilsäure mit primären Aminen in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, nämlich Toluol und in Anwesenheit von Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel herzustellen. Bei einem bekannten Verfahren wird   N-Acetylanthranilsäure   mit o-Toluidin in Toluol in Gegenwart von Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel hergestellt. Die bekannten Verbindungen sind mehr oder weniger hypnotisch wirksam. 



   Es ist nun gefunden worden, dass man die pharmakologische Wirkung und Verträglichkeit der in Betracht   kommenden Chinazolinone wesentlich   durch besondere Auswahl der Reaktionspartner steigern kann. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : 

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 EMI2.1 
 wobei R und R'die angegebenen Bedeutungen nach Massgabe der oben angegebenen Beziehungen haben, in Anwesenheit eines sauren Kondensationsmittels kondensiert. 



   Die   erhaltenen Kondensationsprodukte können gegebenenfalls   mit Säuren in die entsprechenden Addi-   tonssalze   umgesetzt werden. 



   Es wurde ferner   gefunden, dass die Ausbeute   an den neuen Kondensationsprodukten wesentlich dadurch erhöht werden kann, dass man an Stelle von Phosphortrichlorid Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid als Kondensationsmittel anwendet. Gute Ergebnisse werden auch mit Thionylchlorid als Kondensationsmittel erhalten. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung kann in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, wie Toluol, ausgeführt werden. Besonders gute Ergebnisse werden erhalten, wenn man die Kondensation in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Reaktionspartner gut löst, mit ihnen jedoch nicht reagiert, ausführt. Geeignet sind Dioxan oder polare Lösungsmittel, wie z. B. Nitrobenzol oder Anisol. Bei Anwesenheit eines derartigen Lösungsmittels wird gegenüber von z. B. Toluol sowohl die Ausbeute wesentlich erhöht als auch ein wesentlich reineres Produkt erhalten. 



   Die als Basen anfallenden Chinazolinonderivate können in an sich bekannter Weise mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Zitronensäure bzw. Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen neuen Chinazolinonderivate können als Hypnotica und Spasmolytica Verwendung finden ; sie weisen teilweise allein eine analgetische Wirkung auf und verstärken insgesamt wesentlich die   analgetische Wirkung   schwacher Analgetica, wie z. B. Phenacetin, Isopropylphenazon oder Codein. Einige der neuen Verbindungen zeigen auch in Kombination mit bekannten Antitussiva eine wesentliche verstärkte Wirksamkeit. 



   Die überlegene therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Chinazolinonderivate gegenüber   dembisherbekanntgewordenen wirksamsten Chinazolinonderivat,   dem 2-Methyl-3- (o-methyl-   phenyl)-4- (3H)-chinazolinon,   ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich : 

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 Tabelle :

   
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> R'LD <SEP> * <SEP> Schlafdauer <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> Bemerkungen
<tb> mg/kg <SEP> Maus <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Wasserstoff <SEP> o-Methylphenyl <SEP> uber <SEP> 1000 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> h <SEP> spasmolytisch
<tb> ebenso <SEP> wirksam
<tb> wie <SEP> Papaverin
<tb> o-Chlorphenyl <SEP> über <SEP> 1000 <SEP> 2-4 <SEP> h <SEP> 
<tb> o, <SEP> o'=2', <SEP> 6'-Di- <SEP> über <SEP> 1000 <SEP> 7h <SEP> spasmolytisch
<tb> methylphenyl <SEP> ebenso <SEP> wirksam
<tb> wie <SEP> Papaverin
<tb> o, <SEP> p <SEP> = <SEP> 2',

   <SEP> über <SEP> 1000 <SEP> zirka <SEP> 1 <SEP> h <SEP> spasmolytisch
<tb> methylphenyl <SEP> wirksam
<tb> Methyl <SEP> o-Äthylphenyl <SEP> 1450 <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 
<tb> o-Hydroxyphenyl <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> h <SEP> spasmolytisch
<tb> wirksam
<tb> o-S-Methylphenyl <SEP> über <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP> h <SEP> spasmolytisch
<tb> sehr <SEP> wirksam
<tb> o-Bromphenyl <SEP> zirka <SEP> 1000 <SEP> 2-3 <SEP> h <SEP> hoch <SEP> spasmolytisch
<tb> wirksam <SEP> +
<tb> anticonvulsiv
<tb> o, <SEP> o'= <SEP> 2'-Me- <SEP> über <SEP> 1000 <SEP> 2h <SEP> 
<tb> thyl-6'-chlorphenyl
<tb> Isopropyl <SEP> o-Methylphenyl <SEP> über <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> h <SEP> spasmolytisch <SEP> gut
<tb> wirksam
<tb> Vergleichssubstanz <SEP> : <SEP> 
<tb> Methyl <SEP> o-Methylphenyl <SEP> 760 <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> unwirksam <SEP> ;

   <SEP> erst <SEP> bei <SEP> einer
<tb> Menge <SEP> von <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> h
<tb> 
 
 EMI3.2 
 g/ml). 



   Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher   erläutert :     Beispiel l :   Herstellung von 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-4-(3H)-chinazolinon. 



   Zu einer Mischung von 9, 0 g N-Acetylanthranilsäure,   6,   1 g o-Äthylanilin und 20 ml Nitrobenzol wurde bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 3, 1 ml Phosphoroxychlorid in   1a   ml Nitrobenzol zugegeben. Die nach einstündigem Erhitzen dieses Gemisches auf 1500C erhaltene dunkle Lösung wurde mit Natronlauge bis zur deutlich alkalischen Reaktion versetzt und anschliessend einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das nach Beendigung der Wasserdampfdestillation zurückbleibende Öl wurde beim Abkuhlen fest. Das abgeschiedene Produkt wurde durch Absaugen abgetrennt, in 40 ml Äthylalkohol ge- 

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 EMI4.1 
   3- (o-äthylphenyl)-4- (3H)-chinazolinonhydrochloridbeule : 62%, F : 247 C.    



   Unter Zugrundelegung der gleichen Ausgangsprodukte wurde unter Verwendung von Toluol als Lösungsvermittler und Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel eine Ausbeute   von'31,'7%   erhalten. 



   Beispiel 2 : Herstellung von   2-Methyl-3- (o-hydroxyphenyl)-4- (3H)- chinazolinon.   



   Eine Mischung von 9, 0 g   N-Acetylanthranilsäure,     5, 45 go-Aminophenol   und 20 ml Nitrobenzol wurde unter Rühren mit einer Lösung von 3, 1 ml Phosphoroxychlorid in 10 ml Nitrobenzol versetzt. Die nach einstündigem Erhitzen dieses Gemisches auf   1500C   erhaltene Lösung wurde durch Zusatz von Natroniauge alkalisch gemacht und der Wasserdampfdestillation unterworfen. Nach Beendigung der Wasserdampfdestillation wurde die alkalische Lösung so lange mit Eisessig versetzt, bis bei weiterer Zugabe von Eisessig kein Niederschlag mehr entstand. Aus Methanol umkristallisiert, wies die Verbindung einen Schmelzpunkt von 198 bis 2000C auf. Ausbeute 35,   no.   



   Unter Verwendung von Toluol als Lösungsvermittler und Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel wurde eine Ausbeute von   201o   erzielt. 



   Beispiel 3 : Herstellung von   3- (o-Methylphenyl)-4- (3H)-chinazolinon.   



   Eine Lösung von 3,8 ml Phosphorpentachlorid in 10 ml Nitrobenzol wurde zu einer Mischung von 8,25 g   N - Formylanthranilsäure,   5,35 g   0 - Toluidin   und 20 ml Nitrobenzol bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben. Die nach einstündigem Erhitzen dieses Gemisches auf 1500C erhaltene Lösung wurde nach dem Abkühlen durch Zusatz von Natronlauge alkalisch gemacht und dann der Wasserdampfdestillation unterworfen. Das im Destillationskolben zurückgebliebene Produkt,   3-     (o-Methylphenyl)-4- (3H)-   - chinazolinon wurde abgesaugt und umkristallisiert. 



     Base : F = 104 C, Hydrochlorid :   F =   238 C   (aus Petroläther umkristallisiert). 



   Die Ausbeute unter Verwendung von Nitrobenzol als Lösungsmittel betrug   64%,   während bei Verwendung von Toluol als Lösungsvermittler eine Ausbeute von   34% erhalten   wurde. 
 EMI4.2 
 
4 :Diese Verbindung wurde entsprechend Beispiel 1 unter Verwendung von 7, 1 g 2-Chlor-6-methylanilin an Stelle von   6,     1 g o-Äthylanilin   und von 1,46 ml Phosphortrichlorid an Stelle von 3, 1 ml Phosphoroxychlorid dargestellt. Das nach der Wasserdampfdestillation zurückgebliebene Produkt wurde aus Petrol- äther (80-110 C) umkristallisiert. Base: weisse Kristalle F =   131 C.   



   Die Ausbeute unter Verwendung von Nitrobenzol als Lösungsmittel betrug   55%,   während bei Verwendung von Toluol als Lösungsvermittler eine Ausbeute von   251o   erhalten wurde. 



   Beispiel5 :Herstellungvon3-(o,o'-Dimethylphenyl)-4-(3H)-chinazolinon. 



   Diese Verbindung wurde entsprechend Beispiel 3 unter Verwendung von 6,   05   g 2, 6-Dimethylanilin an Stelle von 5,35 go-Toluidin dargestellt. Die Base zeigte nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (80-I10 C) einen Schmelzpunkt von   93 C.   



   Die Ausbeute unter Verwendung von Nitrobenzol als Lösungsmittel betrug   61%,   während bei Verwendung von Toluol als Lösungsvermittler eine Ausbeute von   33'fi   erhalten wurde. 



   Beispiel 6 : Herstellung von 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-4-(3H)-chinazolinon. 



   Eine Mischung von 9, 0 g N-Acetylanthranilsäure,   6, 1   g o-Äthylanilin und 30 ml Dioxan wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3, 1 ml Phosphoroxychlorid in 30 ml Dioxan versetzt. Beim Erhitzen gin- 
 EMI4.3 
 als 2-Methyl-3-(o-äthylphenyl)-4-(3H)-chinazolinonhydrochlorid aus. Aus der Mutterlauge konnten durch Abdampfen des Dioxans noch weitere 1, 2 g des Hydrochlorids isoliert werden. 



   Gesamtausbeute : 9, 9 g =   661o   der Theorie, Hydrochlorid : F = 247 C. freie Base : F =   8I C   (aus Petroläther (80-110 C) umkristallisiert). 



   Unter Verwendung von 60 ml Anisol als Lösungsmittel betrug die Ausbeute   701o   der Theorie. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonderivaten der allgemeinen Formel : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in welcher R Wasserstoff, einen Methyl- oder einen Isopropylrest bedeutet und R', wenn R Wasserstoff ist, einen o-Methylphenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Bromphenyl-, o, o'-oder o. p-Dimethylphenylrest darstellt. wenn R einen Methylrest bedeutet, einen o-Äthylphenyl-, o-Hydroxyphenyl-, o-S-Methylphenyl-, o-Bromphenyl- oder o, o'-Chlormethylphenylrest darstellt und wenn Reinen Isopropylrest bedeutet, R' einen o-Methylphenylrest darstellt, oder deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI5.2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

R'-NH wobei R und R'die angegebenen Bedeutungen nach Massgabe der vorstehenden Beziehungen haben, in Anwesenheit eines sauren Kondensationsmittels kondensiert und die erhaltenen Kondensationsprodukte gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Additionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie etwa Nitrobenzol oder Anisol oder eines nicht polaren Lösungsmittels, wie Dioxan ausführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid als Kondensationsmittel ausführt.