DE1445996A1 - Benzylpiperidyl-ketone - Google Patents

Benzylpiperidyl-ketone

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DE1445996A1
DE1445996A1 DE19631445996 DE1445996A DE1445996A1 DE 1445996 A1 DE1445996 A1 DE 1445996A1 DE 19631445996 DE19631445996 DE 19631445996 DE 1445996 A DE1445996 A DE 1445996A DE 1445996 A1 DE1445996 A1 DE 1445996A1
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acid
alcohol
methyl
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Marcel Pesson
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Laboratoire Roger Bellon SA
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

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Description

Loboratoire Roger Bellon, Neutlly-sur-5elne / Frankreich
Benzy Ip iper I dy I -ketone
Die Erfindung bezieht sich auf Benzyipiperldyl-ketone der Formel
R1
rf \ _c - CO - Pi
worin
I0 Pi b,nen 2-, 3- oder 4-Piperidylrest, der am N-Atom durch eine
ο Aikyigruppe substituiert ist,
"^ R Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Aikoxygruppe und cn R1 Wasserstoff oder eine Aikyigruppe bedeuten sow'e auf deren Säureadditionssaize und quarternäre Ammoniumsalze.
Neue Unterlagen (Art.7StAbe.2Nc1 Satz3desÄrtteruna8ea*.v.4»9.r■«
Die erffndungsgemößen Verbindungen besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften« So wefsen beispielsweise das Benzyi-(N-methyl-ptperidyl-3)-keton, das Chlor-4-benzyS-(N-äthylptperldyl-4)-keton und das Benzyi-(N-methyl-piperidyl-4)-keton spasmolytische Eigenschaften auf. Diese Wirkung wurde an dem isolierten, mit Bariumchlorid oder mit Acetylcholin Simulierten Duodenum der Ratte bestimmt. Das Benzyf-(N-äthyi-piperidyi-4)keton zeigt deutliche analeptische Eigenschaften.
DJ© erf indungsgemäßen Verbindungen können durch Kondensatfon eines Ary (acetonitrile mit dem Ester einer N-substituferten PiperidyScarbonsäure und eines niederen Alkohols in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels und durch anschließendes Erhitzen der als Zwischenprodukt gebildeten S-Ketonitrile hergestef it werden. Beim Erhitzen der ß-Ketonitrffe bildet sfch eine S-Kstonsäure, welche einer spontan erfolgenden Dekarboxyllerung unterliegt.
Die Kondensation der Ausgangsstoffe erfolgt zweckmäßigerweise in der Wärme und unter Rühren In einem nlsdrigsn Alkohol, wie z.B. Äthanol, wobei durch Auflösung von Natrium in dem Afkohof in situ ein Natriumalkoholat entsteht» Dabei wird mit ungefähr molaren Mengen des Nftrlfs, des Esters und des Äfkoholats gearbeitet. Bei diesem Vorgehen wird die Lösung des Alkohoiats kräftig gerührt, wobei man das Nitrli rasch zugibt. Man hält das Reaktionsgemisch am Rückfluß und fügt dabei den Ester tropfenweise hinzu. Hierauf erhitzt man mindestens eine weitere Stunde am Rückfluß und entfernt dann9 vorzugsweise im Vakuum, das Lösungsmittel. Den erhaltenen Rückstand nimmt man In
BAD ORIGfNAL 909807/1051
Wasser auf, In dem das Natriumderivat des B-Ketonitrils löslich ist. Nach Entfernung des nicht umgesetzten Nitrils und Esters säuert man mit der theoretischen Menge einer vorzugsweise schwachen Säure, wie z.S. Essigsäure, an und erhält so das Ketonitrll, welches nach dem Auswaschen ggfs. umkristallisiert werden kann«
Bei diesem Vorgehen erhält man jedoch nur mittlere Ausbeuten, so daS man zur Herstellung der als Zwischenprodukte entstehenden e-Ketonitrile eine zweite Methode, bei weicher ein Alkaliderivat eines Arylacetonitrils mit einem Plperldyl-Carbonsäure-ester in einem unpolaren Medium kondensiert wird, ausgearbeitet hat, durch welche Ausbeuten von 70 bis 80% erhältlich sind.
Bei dieser bevorzugten Methode wird das in einem unpolaren Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, gelöste Ni tr Il mit einem Alkaliamld alkalisch gemacht. Hierauf fügt man unter Rühren den Ester hinzu und hält das Reaktionsgemisch mindestens eine Stunde am Rückfluß auf dem Siedepunkt. Ein Überschuß an Amid wird ggfs. durch den Zusatz von Alkohol beseitigt, worauf man das Aikaliderlvat des 8-Ketonitrlls durch den Zusatz von Wasser gewinnt. Anschließend kann man das Nltrll wie vorher Isolieren.
Zur Herstellung der Benzyl piper idyl-ketone aus den ß-Ketonitrilen erhitzt man das Nitril mit einem Gemisch aus etwa 2 Volumina Schwefelsäure, etwa 2 Volumina Essigsäure und etwa 1 Volumen Wasser am Rückfluß. Das Lösungsmittel wird fm Vakuum abgedampft und der Rückstand In
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Wasser aufgenommen. Die Lösung wird alkalisch gemacht und das ■ Keton In Form eines Öls oder eines festen Körpers ausgeschieden und ggfs. daraus extrahiert.
Im folgenden soll die Erfindung anhand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert werden:
Beispiel 1;
a) Herstellung von gC -Phenyl-N-äthyJ-Isonipecotlnyl-acetonitril.
Eine in Gegenwart einer geringen Menge Elsen-III-nltrat aus 2,3 g Natrium und 200 ml Ammoniaklösung hergestellte .Suspension aus Natrlumamld wurde mit einer Lösung von 11,7 g Benzyl-cyanid In 50 ml Toluol versetzt. Nach dem Abtreiben des überschüssigen Ammoniaks wurden 20,3 g Äthyl-N-äthyl-fsonlpecotat hinzugefügt und drei Stunden lang auf 80° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ganze mit 50 ml Alkohol und dann mit 400 ml Wasser behandelt. Die wässerige Lösung wurde dekantiert, mit Äther extrahiert und mit 6 m! Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 21,1 g des Produkts erhalten, was einer Ausbeute von 78,554 entspricht.
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-5-
Dieses In den meisten organischen Lösungsmitteln nur schwach lösliche Nitril wurde durch Umkristallisieren in Dimethylformamid gereinigt; der Schmelzpunkt war dann 274° C.
Für die Bruttoformel ci6H20N2°' was einem Molekulargewicht von 256,34 entspricht, wurden errechnet: 74,96% C, 7,86% H und 10,93% Nj die Analyse des Produkts ergab 75,00% C, 8,04% H und 11,22% N. Das Hydrochlorld wies einen Schmelzpunkt bei 194° C auf.
b) Herstellung von BenzyI-(N-äthyl-4-piperidyl)-keton.
Diese Substanz wurde auf die beschriebene Weise mit einer Ausbeute von 69% aus dem Nitril erhalten. Sie stellte ein Öl mit einem Siedepunkt von 136 bis 137° / 0,8 mm dar. Das durch Titration mit Überchlorsäure ermittelte Molekulargewicht betrug 229,9 (für die Bruttoformel C1-H^1NO wurde ein MG von 231,3 berechnet). Das Hydrochlorld dieser Verbindung wies einen Schmelzpunkt von 174° C auf. Für dessen Bruttoformel C15H2-NO.HCI, die einem Molekulargewicht von 267,80 entspricht, wurden errechnet: 67,28% C, 8,22% H und 5,23% Nj die Analyse ergab 67,41% C1 7,70% H und 5,19% N.
Beispiel· 2;
a) Herstellung von ^--Phenyl-N-methylnlpecotinyi-acetonitrlI.
N-CH3
ψ 9 0980 7/105 1
/? -CH-CmN // -6-
— D —
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde das Produkt mit einer Ausbeute von 71% aus Phenylacetonitril und ÄthyI-1 -methylnlpecotat hergestellt. Es wurde durch Umkristallisieren in Dimethylformamid gereinigt und wies dann einen Schmeizpunkt von 255 C auf. Das Hydrochforid schmolz bei 161 unter Zersetzung.
Für die Bruttoformei C.gH1ßNpO, die einem Molekulargewicht von 242,31 entspricht, errechneten sich: 74,35% C, 7,49% H und 11r56% Nf die Analyse ergab 73,81% C, 7,77% H und 11,66% N.
b) Herstellung von Benzyl-(N-methyl-3~piperidyl)-keton.
.-CH2-CO-
24S2 g des Ketonitrile wurden in einem Gemisch aus 50 ml Essigsäure, 50 ml Schwefelsäure und 25 ml Wasser suspendiert. Das Ganze wurde 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der größte Teil der Essigsäure wurde auf dem Wasserbade fm Vakuum entfernt. Der zähflüssige Rückstand wurde auf Eis gegossen, die Lösung mit Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das gebildete Öl mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen und dem Trocknen über Na_SO. wurde das Lösungsmittel abgetrieben, und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhielt 16,1 eines Ols, was einer Ausbeute von 7451% entspricht. Der Siedepunkt lag bei einem Druck von 0,9mm bei 135 bis 140° C. Das durch Titration
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mit Überchlorsäure In essigsaurem Medium bestimmte Molekulargewicht betrug 217 (für die Bruttoformel 0.J-LgNO errechnet sich ein MQ von 217,3).
Dieses Keton ergab ein Citrat, welches nach dem Umkristallisieren In Alkohol bei 253° schmolz. Für dessen Bruttoformel C20H37NO , die einem Molekulargewicht von 409,42 entspricht, errechnen sich: 58,67% C, 6,65% H und 3,42% Nj die Analyse ergab 58,80% C, 6,48% H und 3,35% N.
Beispiel 3;
a) Herstellung von d. -(4-Chlorphenyl)-N-methylnlpecotlnyl-acetonitrH.
Noch dem Verfahren des Beispiels 1 wurde diese Substanz aus p-Chlorphenyl-acetonltril und Äthyl-1-methyl-nipecotat mit einer Ausbeute von 48,7% hergestellt. Es wurde durch Umkristallislerung in Dimethylformamid gereinigt und wies dann einen Schmelzpunkt von 256° C auf.
Für die Bruttoformel C15H17CIN2O, die einem Molekulargewicht von 276,50 entspricht, errechneten sich: 65,09% C, 6,14% H und 10,12% N| die Analyse ergab 65,07% C, 6,70% H und 10,15% N.
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b) Herste)lung von p-Chlorbenzyl-(N-methyl-3-pipeHdyl)-keton.
Ci-
38 g des Nitrils wurden durch dreistündiges Sieden in einem Gemisch von 70 ml Essigsäure, 70 ml Schwefelsäure und 35 ml Wasser hydrolysiert. Das wie vorher isolierte Aminoketon war ein fester Körper, welcher nach dem Umkristallisieren in Gyclohexan bei 71° schmolz. Man erhielt 33,5 g des Produkts, was einer Ausbeute von 96% entspricht«
Für die Bruttoformet C. ,,HL0ClNO, die einem Molekulargewicht von 251,50 entspricht, errechneten sich: 66,79% C, 7,15% H und 5,56% Nj die Analyse ergab 66,83% C, 7,71% H und 5,50% N.
Betspiel 4:
a) Herstellung von d. -(^ChlorphenyO-N-äthyl-isonlpecotlnyl-
acetonltril.
Dieses Produkt wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit /
einer Ausbeute von 40% aus p-Chlor-benzylcyanld und Äthyl-1-äthyl-
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isonipecotat erholten. Nach dem Reinigen durch Umkristallisieren ?n Dimethylformamid belief sich der Schmelzpunkt auf 292°.
Für die Bruttoformei C.gt-LgCINLQ, die einem Molekulargewicht von 290,50 entspricht, errechneten sich: 66,08% C, 6,67% H und 9,63% Ni die Analyse ergab 66,17% C, 6,54% H und 9,32% N.
b) Herstellung von p-Chlorbenzyl-(N-äthyl-4-pIperIdyi)-keton.
-CH2-CO-
Dieses Keton wurde mit einer Ausbeute von 93%, aus dem Nitril erhalten. Nach dem Umkristallisieren in Cyclohexan lag der Schmelzpunkt bei 79°.
Für die Bruttoformei C.-H-qCINO, die einem Molekulargewicht von 265,50 entspricht, errechneten sich: 67,79% C, 7,59% H und 5,25% Nj die Analyse ergab 68,00% C, 7,53% H und 5,27% N.
Beispiel 5t
a) Herstellung von d- -Phenyl-N-butyl-nipecotinyt-acetonltril.
?4H9
N -QH - CO-Γ
/■?
C-N
Dieses Produkt wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit einer Ausbeute von 73,4% aus Benzylcyanld und Äthyl-1-butylnlpecotat erhalten. Nach dem Reinigen durch Umkristallisieren in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Alkohol betrug der Schmelzpunkt 197°.
Für die Bruttoformel c-t0^24^2°r d'e e'nem Molekulargewicht von 284,39 entspricht, errechneten sich: 76,02% C, 8,51% H und 9,85% Nj die Analyse ergab 76,08% C1 8,32% H und 10,15% N.
b) Herstellung von Benzyt-(i-butyl-3-plperidyl)-keton.
C,H ' ι 4 9
N.
wurde
Das Keton/durch Hydrolyse des Nitrils in der Form eines Öls
mit einem Siedepunkt von 152 bis 155 / 0,8 mm erhalten» Das Molekulargewicht wurde zu 262 ermittelt (aus der Bruttoformel C.?H2gNO errechnete sich ein Wert von 259,4). Das Oxafqt dieses Ketons schmilzt bei 177°ο Aus der Bruttoformel des Qxalefts - Cv--J-U-NO * C5OiH0 die einem Molekulargewicht von 349,38 entspricht, errechneten sich: 65,31% C, 7,79% H und 4,01% Nf die Analyse ergab 65,35% C, 7,59% H und 4,01% N. ■',-.■■-;■-
Beispiel 6: -,-.-..
a) . Herstellung vonöL-Phenyl-öC-methyl-N-methyl-rtipecötinyl-
acetonltril. . ä.f ; -
GH · .
CH* I ο 0 9 8 U 7 / 1 fi ζ 1
Γ Ν
C-N ^-^ -11-
H45996
- 11 -
6 g des Nitrlls von Beispiel 3 wurden in 60 ml 2n-Natroniauge getost. Unter kräftigem Rühren wurden der Lösung tropfenweise 9 mi neutrales Methyl sulfat hinzugesetzt, wodf^ych das Reaktionsprodukt ausgefällt wurde. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der gebildete Niederschlag abzentrifugiert, gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 4,2g eines Produkts (was einer Ausbeute von 64% entspricht), das durch Umkristallisieren in Äthanol gereinigt wurde, erhalten· Der Schmelzpunkt betrug dann 277°.
Für die Bruttoformei C. H20ISLO, die einem Molekulargewicht von 256,34 entspricht, errechneten sich! 74,55% C, 7,86% H und 10,93% Nj die Analyse ergab 75,37% C, 8,10% H und 11,18% N. Das Hydrochlorid dieses Produkts schmolz bei 238°.
b) Herstellung von Phenyl-äthyl-(N-methyl-3-piperidyl)-keton.
" 33 g des erhaltenen Nitrils wurden durch dreistündiges Erhitzen mit einem Gemisch aus 82ml Essigsäure, 82 ml Schwefelsäure und 41 ml Wasser hycirotysiert.
Das unbeständige Keton konnte nicht destilliert werden! es wurde In ein Cltrat umgewandelt, das durch Umkristallisieren in einem Gemisch aus Methanol und Äther gereinigt wurde und dann einen Schmelzpunkt van 226°
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Für die Formel C15H21NO . HOCC-GH^-OCHg-COOH, die
CCX)H einem Molekulargewicht von 423,4 entspricht, berechneten sich: 59,56% C, 6,9054 H und 3,31% Nf die Analyse ergab 59,16% C, 7,33% H und 3,40% N.
Beispiel 7:
a) Hersteilung von oC -Phenyl-N-methyl-isonipecotlnyl-acetonitrii.
Dieses Nitrit wurde nach dem Verfahren von Seispiel 1 aus 47,2 g Benzyicyanid und 74,8 g Äthyi-N-methyl-Jsonipecotat mit einer Ausbeute von 69% hergestellt. Nach dem Reinigen durch Umkristallisieren In Dimethyi formamid betrug der Schmelzpunkt 279 bis 280°·
Für die Bruttoforme! C15H13N2O, dl® einem Molekulargewicht von 262,3 entspricht, errechneten sichs 74435% Ct 7,49% H und 11,56% Nj die Analyse ergab 74,26% C, 7,94% H und 11,52% N.
b) Hersteiiung von Benzyl-{N-methyl-4-pJperldyi)-keton.
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Diese Verbindung wurde durch Hydrolyse des Nltrils in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 140 bis 142° / 0,8 mm erhalten.
Für dieses Ol wurde ein Molekulargewicht von 218 ermittelt (für die
Bruttoformel C14H1JnIO wurde ein Wert von 217,3 berechnet.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmolz nach dem Umkristallisieren In Alkohol bei 178° j aus dessen Bruttoformei - C14H1^MO HCI - die einem Molekulargewicht von 253,80 entspricht, errechneten sich: 66,19% C, 7,88% H und 5,51% Nj die Analyse ergab 66,50% C, 7,62% H und 5,33% N.
Die therapeutischen Eigenschaften der oben beschriebenen Verbindungen wurden In entsprechenden Versuchen bestimmt. Hierzu wurden vorzugsweise jt· -Phenyl-N-äthyl-Isonipecotlnyl-acetonttri! und Benzyl-(N-Uthyl-4-plperldyl)-keton herangezogen.
Die Verbindung oL -Phenyl-N-äthyl-Isonipecotlnyl-acetonltril besitzt nur eine verhältnismäßig geringe Giftigkeit. Ihre Dosis letale DLZ50 - beträgt bei Intravenöser Injektion bei der Maus 350 mg pro kg Körpergewicht. Diese Verbindung zeigt bei einer Dosis, die dem 20. Teil
der letalen Dosis DL,--. entspricht, eine ausgesprochen· .atenrtbelebende ■■ ·■ ■ · - *^** ■.,.■-."·. ,, . ,
Wirkung. Bei einer Dosierung von einem 1/10 der letalen Dosis DL,--. tritt diese Wirkung besonders deutlich» hervor und hält langer an. Die genannte Verbindung übt auBerdem eine depressorische Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, die sich in einer Potenzierung des durch Hexobarbltal herbeigeführten Schlafes und In einer anaigetischen Wirkung äußert.
Die Verbindung Benzyl-(N-äthyl-4^plperidyl)-keton besitzt bei der intravenösen Injektion bei der Maus eine fetale Dosis von 30 mg/kg« Auch sie weist «In© deutlich atefnbelebende Wirkung auf und ist afs Analgeticum geeignet. Ferner besitzt sie efne deutliche erweiternde Wirkung auf die peripheren Gefäße.
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Claims (8)

H45996 Patentansprüche
1. Benzyi-plperidyJ-ketone der Formel
-C -CO-PI
Pi einen 2-, 3- oder 4-P3per Idyl rest, der am fsl-Atom durch eine
Alkylgruppe substituiert Ist,
R Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und
R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten sowie
deren Säureadditionssalze und quartemäre Ammoniumsalze.
2. Benzyl-plperidyJ-ketone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, do3
R in Parastellung steht und Wasserstoff, Chlor oder eine niedere
Alkyl- oder niedere Aikoxyaruppe,
R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und der Piperidylrest durch eine niedere Alkylgruppe substituiert ist«
3. Benzyl-N-methyl-3-pIperJdyl-keton sowie dessen Söureaddltlonssalze.
4. BerJzyl-N-methyl-4-pJperidyl-keton sowie dessen Säureaddltlonssai ze.
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5. ^-Chlorbenzyl-N-methyl-^plpericiyi-keton sowie dessen Säureadditionssalze.
6. Benzyl-N-äthyl-4-pIperidyi-keton sowie dessen Säureadditlonssaize.
7. Verfahren zur Herstellung von Benzyl-plperidy I-ketonen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daS man ein Arylacetonitril mit dem Ester einer IM-substitulerten Piperidyl-Carbonsäure und eines niederen Alkohols in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels zu einem ß-Ketonitril der allgemeinen Formel
worin Pi, R und R. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert und das 8-Ketonitrll im sauren wässerigen Medium zur Überführung der intermediär entstehenden ß-Ketocarbonsäure in das Benzyl— piperidyl-keton erhitzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzei chnet, da8 die Kondensation in der Wärme Γη einem niederen aliphatischen Alkohol erfolgt, daß das alkalische Kondensationsmittel aus einem AikaJialkoholat besteht, das in situ in dem betreffenden Alkohol erzeugt wird, daß das Molverhältnis Alkohol at ί Nitrll t Ester Jn einem Verhältnis von ca. nahezu 1 : 1 : 1 steht und daß das saure wässerige Medium, in dem die ß-Ketonithile am Rückfluß erhitzt werden, aus 2 Volumina Schwefelsäure, 2 Volumina Essigsäure und einem Volumen Wasser besteht, wobei das Molverhältnis Wasser ι Nltril nahezu 2i1 beträgt.
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