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Verfahren zur Herstellung von 2, 4=Diamino-5-benzylpyrimidinabkömmlingen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2,
4.-Diamino-5-benzylpyrimidinabkömmlingen.
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Es ist gefunden worden, daß 2,. 4.-Dianüno-5-benzylpyrimidine von
der 'allgemeinen Formel (I)
in welcher R1 eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, R2 eine Äthoxygruppe oder ein Chlor-
oder Bromatom und R3 sowie R4 Wasserstoff oder eine Methöxy- oder Äthoxygruppe,
ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, außergewöhnlich hohe antibakterielle Eigenschaften
besitzen, welche sie zur Oberflächenbehandlung von Wunden ganz besonders geeignet
machen. Sie behalten ihre Wirkung auch in Gegenwart von Körperflüssigkeiten bei
und sind daher äuch für die Behandlung von Allgemeininfektionen von Wert.
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Diese Stoffe können aus einem geeigneten Hydrozimtsäureester (II)
hergestellt werden (in welchem R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe ist), welcher
formyliert (III) und mit Guanidin zu dem entsprechenden
2-Amino-4-oxypyrimidinderivat
(IVY kondensiett wird. Die. darauffolgende Umwandlung in die Diaminoverbindung kann
durch Chlorieren und Aminieren bewirkt werden oder. durch Austausch der OH-Gruppe
gegen eine Mercaptogruppe und anschließende Aminierung nach den in den britischen
Patentschriften 671926 und 671927 und in der USA.-Patentschrift 2
415 793 beschriebenen Verfahren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, daß entsprechend
substituierte Hydrozimtsäurenitrilabkömmlinge formyliert werden und die sich dabei
ergebenden Oxymethylenhydrozimtsäurenitrilverbindungen ' in die Alkoxymethylenderivate
(Enol-Äther) umgewandelt werden, welche sodann, mit Guanidin umgesetzt, die 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinabkömmlinge
direkt ergeben. Diese Synthese nimmt den folgenden Verlauf
worin CH.R5 die substituierte 5-Benzyl-Gruppe der Formel (I) ist.
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Das den verfahrensmäßig erhältlichen Pyrimidinabkömmlingen hinsichtlich
seiner Konstitution nahekommende 2, 4-Diamino-5-(3', 4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
ist in der Literatur bereits erwähnt und wurde nach der für 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinabkömmlinge,
die im Phenylrest der Benzylgruppe Substituenten enthalten können, bekannten Arbeitsweise
hergestellt, welche darin besteht, daß man Guanidin mit einem entsprechendefi a-Formylhydrozimtsäureester
kondensiert und in den erhaltenen 2-Amino-4-oxy-5-benzylpyrimidinabkömmlingen die
4ständige Oxygruppe in die Aminogruppe überführt.
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Der Wert und die Bedeutung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
liegt nun insbesondere in der Tatsache, daß sie im Rahmen ihrer vorerwähnten antibakteriellen
Eigenschaften gegenüber dem Organismus Proteus vulgaris aktiv sind, gegenüber welchem
keines der bisher üblichen antibakteriellen Mittel, z. B. die Sulfonamide, aktiv
sind. Dieser Organismus tritt häufig bei Harninfektionen auf und ist zur Zeit nur
sehr schwierig zu bekämpfen. Es wurde festgestellt, daß die vorerwähnte bekannte
Verbindung 2, 4-Diamino-5-(3', 4'-dimethoxybenzyl) -pyrimidin wohl auch eine solche
Aktivität besitzt, daß sie aber, wenn sie den Patienten-auf oralem Wege in Dosen
zugeführt wird, welche eine angemessene Konzentration des Stoffes im Urin ergeben,
zu untragbaren Nebenwirkungen von allgemeiner Unpäßlichkeit, Erbrechen und Muskelincoordinationen
führt, welche sie für solche therapeutischen Anwendungszwecke unverwendbar machen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, insbesondere die Verbindung 2, 4-Diamino-5-(3'-äthoxy-4'-methoxybenzyl)-pyrimidin
und die Verbindung 2, 4-Diamino-(3', 4'-dimethoxy-5'-brombenzyl)-pyrimidin weisen
bei einer solchen therapeutischen Anwendung derartige Nebenwirkungen nur in einem
sehr viel geringeren, durchaus tragbaren Umfange auf und. sind so im Gegensatz zu
der
genannten bekannten Verbindung klinisch verwendbar und dieser
damit ganz wesentlich überlegen.
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Die vorliegende Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele im
einzelnen noch näher erläutert werden.
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Beispiel i 2, 4-Diamino-5-(3', 4'-dimethOxy-5'-brombenzyl)-pyrimidin
A. Herstellungvon 3, 4-Dimethoxy-5-bromzimtsäureäthylester. Aus3,4-Dimethoxy-5-bromzimtsäure(i62g)
(F. B. Wittmer und L. C. Racford, Journal « of Organic Chemistry, Bd. io, S.527
[1g45]) wurde durch i5 stündiges Erhitzen mit 1,5 1 Äthanol und 3 cm3 Schwefelsäure
unter Rückfluß der Äthylester hergestellt. . Der Ester wurde in der normalen Weise
durch Extrahieren aus einer alkalischen Lösung in Äther aufgearbeitet. Die Ausbeute
betrug 150 g Rohester.
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B. Herstellungvon y-(3,4-Dimethoxy-5-bromphenyl)-propionsäureäthylester.
Der obige Ester wurde unter Verwendung von Raney-Nickel-Katalysator in Äthanol alsLösungsmittelmitWasserstoffbeiZimmertemperatur
reduziert, wobei ein Verhältnis von etwa 40 g der Verbindung auf 150 cm3 Äthanol
und io g Katalysator zur Anwendung kam. Nach Abtrennung des Katalysators und Verdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum wurde der reduzierte Ester im Vakuum destilliert: Kplo
= 205 bis 21o°.
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C. Herstellung von 2-Amino-4-oxy-5-(3', 4'-dimethoxy-5'-brombenzyl)-pyrimidin.
Zu 30 g Natriumdraht in 11 über Natrium getrocknetem Äther (in einem Kolben
mit rundem Boden, mit Rückflußkühler ausgestattet) wurde ein Gemisch aus 150 g des
oben in Abschnitt B beschriebenen Esters und 150 cm3 Äthylformiat zugesetzt. Dieses
Gemisch ließ man etwa 48 Stunden stehen (die Natriumklumpen wurden gelegentlich
aufgebrochen), wonach das meiste Natriummetall verschwunden war. In dieses Gemisch
filtrierte man eine Guanidinlösung (hergestellt aus 62,5 g Guanidinhydrochlorid
in etwa 300 cm3 Äthanol und 15 g Natrium, aufgelöst in etwa 300 cm3
Äthanol). Den Äther ließ man auf dem Dampfbad abdampfen, und das verbleibendeÄthanolgemischwurde
16 Stunden lang unter gelegentlichem Rühren (um den klebrigen Niederschlag vom Boden
des Kolbens zu entfernen) unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 31 Wasser
gegossen und mit Eisessig neutralisiert. In dieser Verfahrensstufe war es von Vorteil,
den pH-Wert mit Ammoniumhydroxydlösung auf etwa pH 8 einzustellen. Das Gemisch ließ
man unter gelegentlichem Reiben mit einem Glasstab etwa 12 Stunden lang stehen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, zunächst mit Wasser und dann mehrmals mit Äther
gewaschen. Die gereinigte Verbindung schmolz bei 238 bis 24o° nach dem Umkristallisieren
aus einem großen Volumen Äthanol.
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D. Chlorieren von2-Amino-4 oxy-5-(3',4'-dimethoxy-5'-brombenzyl)-pyrimidin.
Zu einem Gemisch aus 3oo cm3 Phosphorylchlorid und io g Phosphorpentachlorid wurden
55 g des unter C beschriebenen trockenen, rohen Pyrimidinabkömmlings zugesetzt.
Dieses Gemisch würde 1/2 Stunde lang am Rückflußkühler erhitzt, worauf es klar wurde
(insgesamt etwa i Stunde). Das überschüssige Phosphorylchiorid wurde im Vakuum entfernt,
und der sirupartige Rückstand wurde unter dauerndem Rühren (um örtliches Erhitzen
zu vermeiden) auf i kg gestoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde anschließend sofort
mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht (p$ 9), wobei die Reaktion
durch Zusatz von weiterem Eis kühl gehalten wurde. Man ließ das Gemisch mehrere
Stunden lang stehen, unter gelegentlichem Hinzufügen von Ammoniumhydroxyd, um den
pH-Wert auf etwa 9 zu halten. Das Gemisch wurde dann filtriert, trockengesaugt und
die noch feuchte Substanz im Exsikkator getrocknet.
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E. Herstellung von 2, 4-Diamino-5-(3', 4'-Dimethoxy-5-brombenzyl)-pyrimidin.
Die rohe Chlorverbindung wurde in eine Bombe mit etwa 50o cm3 Ammoniak in Äthanol
(bei o° gesättigt) eingebracht und 16 Stunden lang bei 155° erhitzt. Der Inhalt
der Bombe wurde auf dem Dampfbad zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde
in einer heißen Lösung aus 3o cm3 Eisessig und 5oo cm" Wasser aufgenommen, filtriert,
gekühlt und mit 40 °/oigem Natnumhydroxyd auf einen pH-Wert von 9 bis io eingestellt.
Dieses Verfahren wurde mit dem in Azetat unlöslichen Inhalt wiederholt; die beiden
alkalischen Niederschläge wurden miteinander vereinigt und unter Zusatz von Kohle
aus 95 °/oigem Äthanol (22 g pro 6oo cm3). umkristallisiert. Die Verbindung war
ein weißer, kristalliner fester Körper; welcher bei toi bis 2o2° schmolz: Beispiel
2 2, 4-Diamino-5-(2'-methoxy-5'-chlorbenzyl)-pyrimidin A. 2-Amino-4-oxy-5-(2'-methoxy-5'-chlorbenzyl)-pyrimidin.
Die aus 26 g 2-Methoxy-5-chlorhydrozimtsäureäthylester, 9 g Äthylformiat und 2,45
g Natrium in trockenem Äther gemäß dem im Beispiel i C -beschriebenen Verfahren
hergestellte rohe Natriumformylverbindung des Esters wurde mit einer Guanidinlösung
(erhalten aus io g Guanidinhydrochlorid und 2,4 g Natrium in Äthanol) zu dem 2-Amino-4-oxy-pyrinüdinderivat
kondensiert, welches bei 278 bis 284° schmolz.
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B. Aus6gdessoerhaltenen2-Arriino-4-oxypyrimidinderivats erhielt man
nach Behandlung mit Phosphorylchlorid und Phosphorpentachlorid und anschließend
mit Ammoniak in Alkohol bei 155° (wie in den Beispielen iD und iE beschrieben) das
weiße kristalline 2, 4-Diamino-5-(2'-methoxy-5'-chlorbenzyl)-pyrimidin, welches
nach der Umkristallisation aus Äthanol bei .169 bis 171° schmolz. Beispiel 3 2,
4-Diamino-5-(3'-äthoxy-4'-methoxybenzyl)-pyrimidin A. 2-Amino-4-oxy-5-(3'-äthoxy-4'-methoxybenzyl)-pyrimidin.
Eine Lösung von 3-Äthoxy-4-methoxyhydrozimtsäureäthylester in Äther (go g) wurde
durch Hinzufügen von go g Äthylfornüat in Gegenwart von 8,59 Natriumdraht
gemäß dem im Beispiel i C beschriebenen Verfahren formyliert. Die rohe Natriumformylverbindung
wurde
mit einer Guanidinlösung (erhalten aüs 35 g Guanidinhydrochlörid und 8,5 g Natrium
in Äthanol) kondensiert, um das entsprechende 2-Amino-4-oxypyrimidinderivat zu ergeben.
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B. Aus io g des oben beschriebenen höhen 2-Amino-4-oxypyrimidinderivats
(gemäß dem im den Beispielen iD und iE angegebenen Verfahren) erhielt man das 2,4-Diamino-5-(3'-äthoxy-4'-methoxybenzyl)
.@yrimidin, welches nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 197 bis r98° schmolz.
Beispiel 4 2, 4-Diamino-5-(3'-äthOxy-4'-methoxy-5'-brombenzyl)-pyrimidin A. 2-Amino-4-oxy-5-(3'-äthoxy-4'-methoxy-5'-brombenzyl)-pyrimidin.
Diese Verbindung würde hergestellt aus r05 g 3-Äthoxy-4-methoxy-5-bromhydrozimtsäureäthylester,
30 g Äthylformiat und 7,2 g Natriumdraht in Äther, mit anschließender Behandlung
mit einer Guanidinlösung (aus 30 g Guanidinhydrochlorid und 7,2 g Natrium
in Äthanol) gemäß den im Beispiel i C angegebenen Richtlinien.
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B. Die 2, 4-Diaminoverbindung erhielt man gemäß dem in den Beispielen
i D und i E angegebenen Verfahren unter Verwendung von 2o g des rohen 2-Amino-4-oxypyrimidinderivats.
Nach Chlorieren und Aminieren wurde das Produkt aus Äthanol umkristallisiert, um
farblose Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 2o3° zu ergeben. Beispiel
s 2, 4-Diamino-5-(3'-äthoxy-4'-methoxy-5'-bromx-chlorbenzyl)-pyrimidin A. 2-Amino-4-oxy-5-(3'-äthoxy-4'
methoxy-5' bromx-chlorbenzyl)-pyrimidin. Diese Verbindung wurde hergestellt nach
dem im Beispiel i C beschriebenen Verfahren, und zwar durch Formylierung von 5o
g 3-Äthöxy-4-methOxy-5-brom-x-chlorhydrozimtsäureäthylester mit i59 Äthylformiat
in Gegenwart von 4,I g Natriumdraht in Äther, mit anschließender Kondensation mit
Guanidinlösung (aus 13,2g Guanidinhydrochlorid und 4"i g Natrium in Äthanol).
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B. Das rohe 2-Aminb-4-oxypyrimidinderivat (io g) wurde mit 6o cm3
Phosphorylchlorid und ä g Phosphorpentachlorid i Stunde lang erhitzt, und das auf
diese Weise erhaltene rohe chlorierte Produkt wurde bei I55° mit Ammoniak in Alkohol
aminiert (gemäß dem im Beispiel i E angegebenen Verfahren). Es wurde einmal aus
Äthanol umkristallisiert und dann mit alkoholischer Salzsäure behandelt, um das
2, 4-Diamino-5=(3'-äthoxy-4'-methoxy-5'-brom-x-chlorbenzyl) -pyrimidinhydrochlorid
zu ergeben, welches sich bei 24o° zersetzte.
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Beispiel 6 2, 4-Di2.mino-5-(3', 4'-dimethoxy-5'-clüorbenzyl)-pYrimidin
A. 2 -Amino -4- oxy-5 - (3', 4'-dimethoxy-5'-chlorbenzyl)-pyrimidin. Diese Verbindung
erhielt man durch Formylierung von 3, 4-Dimethoxy-5-chlorbenzylhydrozimtsäureäthylester
(8i g) mit 81 g Äthylformiat in Gegenwart von 6,9 g Natrium in 5oo cms trockenem
Äther. Der Natriumformylhydrozimtsäureester wurde mit Guanidinlösung (aus
30 g Guanidinhydrochlorid und 6,9 g Natrium in 500 cm3 Äthanol) wie
im Beispiel i C behandelt, um die rohe 2-Amino-4-oxy-Verbindung.zu ergeben.
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B. Aus 2o g der obigen Verbindung erhielt man durchChlorierungmitPhosphorylchloridund
Phosphorpentachlorid und anschließende Behandlung mit Ammoniak in Alkohol bei i55°
(wie in den Beispielen i D und i E beschrieben) das 2, 4-Diamino-5-(3', 4'-dimethOxy-5'-chlorbenzyl)-pyrimidin,
welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 188 bis z89° schmolz. .