DE1103931B - Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinderivatenInfo
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- DE1103931B DE1103931B DEW22799A DEW0022799A DE1103931B DE 1103931 B DE1103931 B DE 1103931B DE W22799 A DEW22799 A DE W22799A DE W0022799 A DEW0022799 A DE W0022799A DE 1103931 B DE1103931 B DE 1103931B
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinderivaten Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-alkoxybenzyl)-pyrimidinen der allgemeinen Formel (I), welche wertvolle Eigenschaften für die Behandlung von durch Bakterien und Protozoen verursachten Krankheiten von Mensch und Tier besitzen. In dieser und den nachfolgenden Formeln bedeuten R1, R2 und R3 einander gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
- Die Verbindungen können nach dem analogen Verfahren hergestellt werden, wie es in der britischen Patentschrift 687 032 beschrieben ist, indem ein Hydrozimtsäureester von der allgemeinen Formel (II) mit Ameisensäureäthylester und Natriumäthylat umgesetzt und das dabei entstandene Formylderivat mit Guanidin kondensiert, das dabei resultierende 2-Amino-4-oxy-5-benzylpyrimidin chloriert und anschließend mit Ammoniak umgesetzt wird.
- Diese neuen Verbindungen sind den aus der deutschen Patentschrift 943 706 und den britischen Patentschriften 687 032 und 734 801 bekannten der vorher beschriebenen Gruppe 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen insofern überlegen, als sie eine wesentlich größere Wirksamkeit gegenüber Mikroorganismen aufweisen und dabei weniger Nebenwirkungen haben, wie aus nachstehender Tabelle ersichtlich ist.
- Hierin sind die Minimalkonzentrationen, welche zur Erzielung antibakterieller Effekte mindestens notwendig sind, bestimmt.
Minimalkonzentration Verbindung für - _ antibakterielle 4T rlsarnkeit in #tg/ml 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin ...... 0.005 2,4-Diamino-5-(4'-chlorbenzyl)-pyrimidin ................ 16 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin ......... 4 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxy-5'-brombenzyl)-pyrimidin . . 8 2,4-Diamino-5-(3'-äthoxy-4'-methoxybenzyl)-pyrimidin .... 16 2,4-Diamino-5-(3'-methoxy-4'-n-propoxybenzyl)-pyrimidin 4 - 3,4,5-Trimethoxyhydrozimtsäureäthylester 41 g 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureäthylester wurden in 300 ml Äthanol aufgelöst, worauf man etwa 12 bis 15 g Raney-Nickel in Äthanol zusetzte. Das Gemisch «-erde in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem Druck von 2,8 kg(cm2 geschüttelt. Nachdem die Aufnahme von Wasserstoff aufgehört hatte, wurde das Gemisch filtriert und sehr gut mit absolutem Äthanol gewaschen. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und zweimal Benzol zugesetzt und wieder abgedampft, um etwa noch vorhandenes Wasser zu entfernen. Der Rückstand wurde destilliert, wobei die bei Kp.o,S 149 bis 153° C siedende Fraktion gesammelt wurde; man erhielt 114,8 g einer Verbindung mit einem Kp.o,S von 148° C.
- 2-Amino-4-oxy-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Eine 20°/@ge Dispersion von Natrium in 36,95 g Naphthalin wurde unter Rühren etwa 500 ml von über Natrium getrocknetem wasserfreiem Äther hinzugesetzt, und zwar in einem dreihalsigen Kolben von 2 1 Inhalt mit rundem Boden, der mit einem magnetischen Rührwerk, einem Rückflußkühler, einem Trockenrohr, einem Tropftrichter und einem Heizmantel ausgestattet war. Das Gemisch wurde gerührt, bis sich alles Naphthalin aufgelöst hatte. Dieser Suspension von Natrium in Äther wurden einige wenige -Milliliter eines Gemisches aus 3,4,5-Trimethoxyhydrozimtsäureäthylester (57,4 g), Ameisensäureäthylester (31,7 g, 34,4 ml) und über Natrium getrocknetem wasserfreiem Äther (etwa 50 ml) zugesetzt. Der Beginn der Reaktion konnte beobachtet werden durch das Freiwerden von Wärme, welche den Äther zum Sieden brachte. Der Rest des Estergemisches wurde dann in dem Maße zugegeben, daß ein gelindes Sieden während 1 Stunde aufrechterhalten wurde. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt.
- Das sich dabei ergebende Formylderivat wurde mit Guanidin kondensiert, ohne es abzutrennen. Zu dem Formylierungsgemisch setzte man eine filtrierte Lösung von Guanidin, hergestellt aus 30,6 g Guanidin-hydröchlorid in 225 ml Äthanol, sowie Natriumäthylat, hergestellt aus 7,38 g Natrium und 250 ml absolutem Äthanol, hinzu. Der Äther wurde abgedampft und die zurückbleibende Lösung bei Rückflußtemperatur 4 Stunden lang erhitzt. Das Äthanol wurde im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende dicke Paste dann in 2500 ml Wasser gegossen. Das Naphthalin wurde mit Äther extrahiert, und der wäßrige Anteil wurde dann mit Essigsäure neutralisiert. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz von Ammoniumhydroxyd auf 8 eingestellt. Nach mehrstündigem Stehenlassen wurde das Gemisch filtriert, der feste Körper wurde mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und bei 105° C getrocknet. Die Ausbeute an dem Pyrimidinderivat betrug 25 °/o, und 710/, des Ausgangs-Zimtsäureesters wurden in Form der Säure wiedergewonnen. Das Produkt hatte nach Umkristallisieren auf 50°/oigem Äthanol einen Schmelzpunkt von 257 bis 258° C.
- 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin 30g 2-Amino-4-oxy-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden 320 ml Phosphorylchlorid suspendiert. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, bis sich der feste Körper aufgelöst hatte, und dann noch weitere 3 Stunden (insgesamt 4 Stunden lang). Nach dem Abkühlen der Lösung wurde das überschüssige Phosphorylchlorid im Vakuum entfernt und die dabei entstandene dickflüssige Masse über 500 g zermahlenes Eis gegossen. Von Zeit zu Zeit wurden kleine Mengen Ammoniak hinzugesetzt, um eine neutrale oder leicht alkalische Reaktion aufrechtzuerhalten. Das 2-Amino-4-chlor-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidinwurde durch Ausschleudern gesammelt und dann in 650 ml einer Lösung von Ammoniumhydroxyd in Äthanol (bei 0° C gesättigt) suspendiert. Das Gemisch wurde in einem dicht abgeschlossenen System etwa 3 Stunden bei 175° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es auf dem Dampfbade bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 700 ml Wasser suspendiert und mit 20 ml Eisessig angesäuert. Die Lösung wurde bis zum Siedepunkt erhitzt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Sobald sich das Filtrat auf etwa Zimmertemperatur abgekühlt hatte, wurde es mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht. Der sich dabei ergebende Niederschlag von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurde nach 2 Stunden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 199° C.
- Ultraviolettabsorptionsspektren: px = 1 @@inax = 270 mit., Ein = 5900 pH = 11,Rinaz = 287 mit, En. = 7750 Die Rohausbeute betrug 43 %. Beispiel 2 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxybenzaldehyd 56 g 3,5-Dimethoxy-4-oxybenzaldehyd wurden in das Kaliumsalz umgewandelt und 16 Stunden lang mit 74 g n-Butyliodid in 150 ml absolutem Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt schmolz bei 49° C.
- 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxyzimtsäure 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxybenzaldehyd wurde unter Rückfluß mit 2 Äquivalenten Malonsäure in Pyridin behandelt. Das Produkt schmolz bei 76° C.
- 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxyzimtsäureäthylester Die 3,5 Dimethoxy-4-n-butoxyzimtsäure wurde in absolutem llthanol und mit konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 192 bis 194° C bei 1,0 mm Quecksilbersäule.
- 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxyhydrozimtsäureäthylester Der 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxyzimtsäureäthylester wurde mit Wasserstoff und Raney-Nickel in Äthanol katalytisch reduziert. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 153° C bei 0,5 nun Quecksilbersäule.
- 2-Amino-4-oxy-5-(3',5'-dimethoxy-4'-n-butoxybenzyl)-pyrimidin Ein Gemisch aus 40 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxyhydrozimtsäureäthylester, 19 g Ameisensäureäthylester und 50 ml trockenen Äthers wurde tropfenweise einer Suspension von Natrium in 500 ml absoluten Äthers, hergestellt aus einer 20 °/oigen Dispersion von Natrium in 22,3 g Naphthalin, zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Eine Lösung von Guanidin in absolutem Äthanol, hergestellt durch Hinzusetzen von 18,65 g Guanidinhydrochlorid zu einer Lösung von 4,45 g Natrium in 500 ml absoluten Äthanols und Abfiltrieren des Salzes, wurde zu dem Gemisch gegeben, worauf der Äther entfernt wurde. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde entfernt und das Naphthalin mit Äther extrahiert. Eine Lösung des Rückstandes in verdünnter Essigsäure wurde neutralisiert. Das dabei erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 255° C (Ausbeute 240/0).
- 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-n-butoxybenzyl)-pyrimidin 9 g 2-Amino-4-oxy-5-(3',5'-dimethoxy-4'-n-butoxybenzyl)-pyrimidin wurden mit 50m1 Phosphorylchlorid unter Rückfluß behandelt, bis der feste Körper sich aufgelöst hatte. Das überschüssige Phosphorylchlorid wurde entfernt. Der Rückstand wurde über Eis gegossen, neutralisiert und dann mit 500 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Äthanol 21/2 Stunden lang bei 178°C in einem Autoklav behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in wäßriger Säure aufgelöst und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das Produkt wurde aus der alkalischen Lösung ausgefällt, man erhielt es durch Umkristallisieren aus Wasser rein mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164° C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel in welcher R'-, R2 und R3 einander gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydrozimtsäureester der allgemeinen Formel mit Ameisensäureäthylester und Natriumäthylat umgesetzt und das dabei entstandene Formylderivat mit Guanidin kondensiert, das Reaktionsprodukt chloriert und anschließend mit Ammoniak umgesetzt wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 687 032.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1103931X | 1957-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1103931B true DE1103931B (de) | 1961-04-06 |
Family
ID=10874280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEW22799A Pending DE1103931B (de) | 1957-02-21 | 1958-02-19 | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1103931B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2051871A1 (en) * | 1969-05-16 | 1971-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd., London | Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents |
| DE2443682A1 (de) * | 1973-09-12 | 1975-03-20 | Hoffmann La Roche | Neue benzylpyrimidine |
| DE2452889A1 (de) * | 1973-11-08 | 1975-05-15 | Hoffmann La Roche | Neue benzylpyrimidine |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB687032A (en) * | 1949-12-23 | 1953-02-04 | Wellcome Found | Improvements in derivatives of pyrimidine |
-
1958
- 1958-02-19 DE DEW22799A patent/DE1103931B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB687032A (en) * | 1949-12-23 | 1953-02-04 | Wellcome Found | Improvements in derivatives of pyrimidine |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2051871A1 (en) * | 1969-05-16 | 1971-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd., London | Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents |
| DE2443682A1 (de) * | 1973-09-12 | 1975-03-20 | Hoffmann La Roche | Neue benzylpyrimidine |
| DE2452889A1 (de) * | 1973-11-08 | 1975-05-15 | Hoffmann La Roche | Neue benzylpyrimidine |
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