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Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinderivaten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen
Gruppe von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-alkoxybenzyl)-pyrimidinen der allgemeinen Formel
(I), welche wertvolle Eigenschaften für die Behandlung von durch Bakterien und Protozoen
verursachten Krankheiten von Mensch und Tier besitzen.
In dieser und den nachfolgenden Formeln bedeuten R1, R2 und R3 einander gleiche
oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Die Verbindungen können nach dem analogen Verfahren hergestellt werden,
wie es in der britischen Patentschrift 687 032 beschrieben ist, indem ein Hydrozimtsäureester
von der allgemeinen Formel (II)
mit Ameisensäureäthylester und Natriumäthylat umgesetzt und das dabei entstandene
Formylderivat mit Guanidin kondensiert, das dabei resultierende 2-Amino-4-oxy-5-benzylpyrimidin
chloriert und anschließend mit Ammoniak umgesetzt wird.
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Diese neuen Verbindungen sind den aus der deutschen Patentschrift
943 706 und den britischen Patentschriften 687 032 und 734 801 bekannten der vorher
beschriebenen Gruppe 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen insofern überlegen, als sie
eine wesentlich größere Wirksamkeit gegenüber Mikroorganismen aufweisen und dabei
weniger Nebenwirkungen haben, wie aus nachstehender Tabelle ersichtlich ist.
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Hierin sind die Minimalkonzentrationen, welche zur Erzielung antibakterieller
Effekte mindestens notwendig sind, bestimmt.
| Minimalkonzentration |
| Verbindung für |
| - _ antibakterielle 4T |
| rlsarnkeit |
| in #tg/ml |
| 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin ......
0.005 |
| 2,4-Diamino-5-(4'-chlorbenzyl)-pyrimidin ................ 16 |
| 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin ......... 4 |
| 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxy-5'-brombenzyl)-pyrimidin . .
8 |
| 2,4-Diamino-5-(3'-äthoxy-4'-methoxybenzyl)-pyrimidin
.... 16 |
| 2,4-Diamino-5-(3'-methoxy-4'-n-propoxybenzyl)-pyrimidin 4 |
Aus dieser Aufstellung ergibt sich ganz eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen. Die bekannten Verbindungen zeigen die gleiche Wirkung
wie die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erst, wenn sie in. 103- bis 104-fach
größerer Konzentration als die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen benutzt
werden.
Die vorliegende Erfindung soll an Hand nachstehender Beispiele
näher erläutert werden: Beispiel 1 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureäthylester Eine Lösung
von 110 g 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure in 21 absoluten Äthanols und 15 Mol konzentrierter
Schwefelsäure wurde in einem Kolben von 3 1 Inhalt mit rundem Boden bei Rückflußtemperatur
auf einem Dampfbade über Nacht erhitzt. Die Hauptmasse des Äthanols wurde abgedampft
und der Rückstand in etwa
1500 ml Wasser gegossen. Der weiße Niederschlag
wurde gesammelt, sehr gut mit 4500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet,
wobei man 123 g einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 64° C erhielt. Die Umkristallisation
aus .95°/@gem Äthanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 70° C.
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3,4,5-Trimethoxyhydrozimtsäureäthylester 41 g 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureäthylester
wurden in 300 ml Äthanol aufgelöst, worauf man etwa 12 bis 15 g Raney-Nickel in
Äthanol zusetzte. Das Gemisch «-erde in einer Wasserstoffatmosphäre unter einem
Druck von 2,8 kg(cm2 geschüttelt. Nachdem die Aufnahme von Wasserstoff aufgehört
hatte, wurde das Gemisch filtriert und sehr gut mit absolutem Äthanol gewaschen.
Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt und zweimal Benzol zugesetzt und wieder abgedampft,
um etwa noch vorhandenes Wasser zu entfernen. Der Rückstand wurde destilliert, wobei
die bei Kp.o,S 149 bis 153° C siedende Fraktion gesammelt wurde; man erhielt 114,8
g einer Verbindung mit einem Kp.o,S von 148° C.
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2-Amino-4-oxy-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Eine 20°/@ge
Dispersion von Natrium in 36,95 g Naphthalin wurde unter Rühren etwa 500 ml von
über Natrium getrocknetem wasserfreiem Äther hinzugesetzt, und zwar in einem dreihalsigen
Kolben von 2 1 Inhalt mit rundem Boden, der mit einem magnetischen Rührwerk, einem
Rückflußkühler, einem Trockenrohr, einem Tropftrichter und einem Heizmantel ausgestattet
war. Das Gemisch wurde gerührt, bis sich alles Naphthalin aufgelöst hatte. Dieser
Suspension von Natrium in Äther wurden einige wenige -Milliliter eines Gemisches
aus 3,4,5-Trimethoxyhydrozimtsäureäthylester (57,4 g), Ameisensäureäthylester (31,7
g, 34,4 ml) und über Natrium getrocknetem wasserfreiem Äther (etwa 50 ml) zugesetzt.
Der Beginn der Reaktion konnte beobachtet werden durch das Freiwerden von Wärme,
welche den Äther zum Sieden brachte. Der Rest des Estergemisches wurde dann in dem
Maße zugegeben, daß ein gelindes Sieden während 1 Stunde aufrechterhalten wurde.
Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt.
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Das sich dabei ergebende Formylderivat wurde mit Guanidin kondensiert,
ohne es abzutrennen. Zu dem Formylierungsgemisch setzte man eine filtrierte Lösung
von Guanidin, hergestellt aus 30,6 g Guanidin-hydröchlorid in 225 ml Äthanol, sowie
Natriumäthylat, hergestellt aus 7,38 g Natrium und 250 ml absolutem Äthanol, hinzu.
Der Äther wurde abgedampft und die zurückbleibende Lösung bei Rückflußtemperatur
4 Stunden lang erhitzt. Das Äthanol wurde im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende
dicke Paste dann in 2500 ml Wasser gegossen. Das Naphthalin wurde mit Äther extrahiert,
und der wäßrige Anteil wurde dann mit Essigsäure neutralisiert. Der pH-Wert der
Lösung wurde durch Zusatz von Ammoniumhydroxyd auf 8 eingestellt. Nach mehrstündigem
Stehenlassen wurde das Gemisch filtriert, der feste Körper wurde mit Wasser, Alkohol
und Äther gewaschen und bei 105° C getrocknet. Die Ausbeute an dem Pyrimidinderivat
betrug 25 °/o, und 710/, des Ausgangs-Zimtsäureesters wurden in Form der
Säure wiedergewonnen. Das Produkt hatte nach Umkristallisieren auf 50°/oigem Äthanol
einen Schmelzpunkt von 257 bis 258° C.
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2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin 30g 2-Amino-4-oxy-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
wurden 320 ml Phosphorylchlorid suspendiert. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt,
bis sich der feste Körper aufgelöst hatte, und dann noch weitere 3 Stunden (insgesamt
4 Stunden lang). Nach dem Abkühlen der Lösung wurde das überschüssige Phosphorylchlorid
im Vakuum entfernt und die dabei entstandene dickflüssige Masse über 500 g zermahlenes
Eis gegossen. Von Zeit zu Zeit wurden kleine Mengen Ammoniak hinzugesetzt, um eine
neutrale oder leicht alkalische Reaktion aufrechtzuerhalten. Das 2-Amino-4-chlor-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidinwurde
durch Ausschleudern gesammelt und dann in 650 ml einer Lösung von Ammoniumhydroxyd
in Äthanol (bei 0° C gesättigt) suspendiert. Das Gemisch wurde in einem dicht abgeschlossenen
System etwa 3 Stunden bei 175° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es auf dem Dampfbade
bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 700 ml Wasser suspendiert und
mit 20 ml Eisessig angesäuert. Die Lösung wurde bis zum Siedepunkt erhitzt, mit
Aktivkohle behandelt und filtriert. Sobald sich das Filtrat auf etwa Zimmertemperatur
abgekühlt hatte, wurde es mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht.
Der sich dabei ergebende Niederschlag von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
wurde nach 2 Stunden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren
aus Wasser hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 199° C.
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Ultraviolettabsorptionsspektren: px = 1 @@inax = 270 mit., Ein = 5900
pH = 11,Rinaz = 287 mit, En. = 7750 Die Rohausbeute betrug 43 %. Beispiel
2 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxybenzaldehyd 56 g 3,5-Dimethoxy-4-oxybenzaldehyd wurden
in das Kaliumsalz umgewandelt und 16 Stunden lang mit 74 g n-Butyliodid in 150 ml
absolutem Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt schmolz bei 49° C.
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3,5-Dimethoxy-4-n-butoxyzimtsäure 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxybenzaldehyd
wurde unter Rückfluß mit 2 Äquivalenten Malonsäure in Pyridin behandelt. Das Produkt
schmolz bei 76° C.
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3,5-Dimethoxy-4-n-butoxyzimtsäureäthylester Die 3,5 Dimethoxy-4-n-butoxyzimtsäure
wurde in absolutem llthanol und mit konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator
unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 192 bis 194° C bei
1,0 mm Quecksilbersäule.
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3,5-Dimethoxy-4-n-butoxyhydrozimtsäureäthylester Der 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxyzimtsäureäthylester
wurde mit Wasserstoff und Raney-Nickel in Äthanol katalytisch reduziert. Das Produkt
hatte einen Siedepunkt von 153° C bei 0,5 nun Quecksilbersäule.
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2-Amino-4-oxy-5-(3',5'-dimethoxy-4'-n-butoxybenzyl)-pyrimidin Ein
Gemisch aus 40 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxyhydrozimtsäureäthylester, 19 g Ameisensäureäthylester
und
50 ml trockenen Äthers wurde tropfenweise einer Suspension von
Natrium in 500 ml absoluten Äthers, hergestellt aus einer 20 °/oigen Dispersion
von Natrium in 22,3 g Naphthalin, zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt.
Eine Lösung von Guanidin in absolutem Äthanol, hergestellt durch Hinzusetzen von
18,65 g Guanidinhydrochlorid zu einer Lösung von 4,45 g Natrium in 500 ml absoluten
Äthanols und Abfiltrieren des Salzes, wurde zu dem Gemisch gegeben, worauf der Äther
entfernt wurde. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol
wurde entfernt und das Naphthalin mit Äther extrahiert. Eine Lösung des Rückstandes
in verdünnter Essigsäure wurde neutralisiert. Das dabei erhaltene Produkt hatte
einen Schmelzpunkt von 255° C (Ausbeute 240/0).
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2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-n-butoxybenzyl)-pyrimidin 9 g 2-Amino-4-oxy-5-(3',5'-dimethoxy-4'-n-butoxybenzyl)-pyrimidin
wurden mit 50m1 Phosphorylchlorid unter Rückfluß behandelt, bis der feste Körper
sich aufgelöst hatte. Das überschüssige Phosphorylchlorid wurde entfernt. Der Rückstand
wurde über Eis gegossen, neutralisiert und dann mit 500 ml einer gesättigten Lösung
von Ammoniak in Äthanol 21/2 Stunden lang bei 178°C in einem Autoklav behandelt.
Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in wäßriger Säure aufgelöst und
mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das Produkt wurde aus der alkalischen Lösung
ausgefällt, man erhielt es durch Umkristallisieren aus Wasser rein mit einem Schmelzpunkt
von 163 bis 164° C.