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dies unter Umständen gewisse Nachteile bezüglich Reinheit mit sich bringen. Bei dieser Kondensation tritt als Nebenprodukt eine geringe Menge eines Kondensationsproduktes auf, das durch Reaktion von 2 Mol
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erhöhter Temperatur, unter Druck und mit Palladiumkohle als Katalysator. Auch andere
Edelmetallkatalysatoren, wie z. B. Platinoxyd, sind geeignet. Die Gesamtausbeute der gewünschten Verbindung lässt sich dadurch auf rund 80% steigern. Da die Bildung dieses Nebenproduktes durch Anwendung höherer
Temperatur während der Kondensation begünstigt werden kann, stellt die Umsetzung bei Zimmertemperatur die besonders bevorzugte Ausführungsform dar.
Ferner ist es empfehlenswert, während der Kondensationsreaktion mit einem Überschuss von
Diaminohydroxypyrimidin zu arbeiten. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von 3 bis 5 Mol
Diaminohydroxypyrimidin pro Mol Trimethoxybenzylchlorid.
In dem bei der Kondensation als Reaktionsprodukt erhaltenen 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-tri- methoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin wird anschliessend die Hydroxygruppe in Stellung 6 gegen Chlor ausgetauscht, das dann reduktiv gegen Wasserstoff ausgetauscht wird. Der Austausch der Hydroxygruppe gegen
Chlor mittels Phosphoroxychlorid wird erfindungsgemäss in entsprechenden Mengen von flüssigen tertiären
Aminen als Reaktionsmedium durchgeführt, wobei gegenüber den literaturbekannten Methoden verbesserte
Ergebnisse erzielt werden.
Das Ausgangsmaterial des erfindungsgemässen Verfahrens 2, 4-Diamino-6-hydroxypyrimidin ist bekannt und leicht zugänglich. Es lässt sich nach der seit 75 Jahren bekannten"Traube-Synthese"durch Kondensation von
Cyanessigester mit Guanidincarbonat in Gegenwart von Natriummethylat herstellen. s. Traube, Ber. 33, 1371 (1900).
Die Herstellung des Trimethoxybenzylchlorids ist ebenfalls bekannt und kann beispielsweise durch
Umsetzung von Trimethoxybenzylalkohol mit Thionylchlorid erfolgen. Trimethoxybenzylalkohol kann wieder aus Trimethoxybenzaldehyd durch Reaktion mit Formalin in methanolischer Lösung erhalten werden.
Beispiel : 78, 8 g (0, 625 Mol) 2, 4-Diamino-6-hydroxy-pyrimidin, 54, 0 g (0, 25 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxy- benzylchlorid und 500 cm3 Dimethylsulfoxyd werden 68 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach einiger Zeit entsteht eine klare Lösung. Aus dem Reaktionsgemisch wird im Vakuum das Lösungsmittel abgedampft und mit
4 n Natronlauge das vorhandene 2, 4-Diamino-5-bis- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-6-oxo-pyrimidin durch Ausfällen und Filtration entfernt (8, 65g). Fp : 295 C (Zersetzung).
Nach Ansäuern des alkalischen Filtrates mit konzentrierter Salzsäure lässt man das Chlorhydrat bei einer Tempertur von 50 C auskristallisieren. Man erhält so 65, 3 g eines wasserhältigen Monohydrochlorids des 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxyprimidins, das durch Lösen in Natronlauge in die freie Base übergeführt werden kann. Durch Einstellen eines pH-Wertes von 7 kristallisiert diese aus. Man erhält so 56, 9 g 2, 4-Diamino5- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin, das sind 70, 5% bezogen auf eingesetztes Trimethoxybenzylchlorid. Fp : 280 bis 2810C.
Durch Hydrierung des aus saurer Lösung abgetrennten Bis-Produktes in Äthanol bei 800C und 20 atü mit Palladiumkohle als Katalysator lassen sich noch weitere Mengen an 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-trimethoxy- benzyl)-6-hydroxypyrimidin erhalten, wodurch sich die Gesamtausbeute an 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-trimethoxy- benzyl)-6-hydroxyprimidin auf 79, 9% der Theorie steigern lässt.
Das im Überschuss eingesetzte 2, 4-Diamino-6-hydroxypyrimidin lässt sich aus der salzsauren Mutterlauge der Kristallisation des Monohydrochlorides bei 500C durch Abkühlen derselben mit Eiswasser in Form des Hydrochlorides zur Kristallisation bringen und dadurch zurückgewinnen.
30, 6g (0, 1 Mol) 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-6-hydroxypyrimidin werden mit 519 g (3, 385 Mol) Phosphoroxychlorid auf 700C erwärmt und 36, 35 g (0, 3 Mol) Dimethylanilin werden rasch zugetropft. Das Gemisch wird 5 h unter Rückfluss erwärmt, anschliessend wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der Destillationsrückstand mit Eis zersetzt. Im Gemisch wird unter Kühlen durch Zugabe von konz. Ammoniak ein PH-Wert von 9 eingestellt, die Dimethylanilinschicht wird mit Wasserdampf ausgetrieben und die verbleibende Lösung gekühlt. Das dabei ausfallende Kristallisat wird isoliert und getrocknet.
Man erhält so 24, 7 g 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, das sind 76, 0% der Theorie.
Fp : 222 bis 225 C.
Die gleichen Ergebnisse werden erhalten, wenn das Dimethylanilin nicht mittels Wasserdampf sondern durch Extraktion mittels Chloroform entfernt wird. Ebenso können an Stelle der 0, 3 Mol Dimethylanilin 0, 3 Mol Triäthylamin zur Reaktion eingesetzt werden. Die Ausbeute an 6-Chlorverbindung beträgt hiebei 75, 8% der Theorie.
Das erfindungsgemäss hergestellte 2, 4-Diamino-5- ( 3', 4', 5' -trimethoxybenzyl) -6-chlorpyrimidin kann ausserhalb des Rahmens der Erfindung in bekannter Weise, wie folgt weiter zum 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-tri-
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: 32, 48g (0, 1 Mol) 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-trimethoxy-Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 4 n NaOH auf einen PH von 9 gebracht. Nach etwa 30 min langem Rühren wird das entstandene Kristallisat abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Man erhält so 26, 9 g 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Fp : 200 bis 2020C. Das Produkt liegt in einer für pharmazeutische Zwecke brauchbaren Reinheit vor. Die Ausbeute entspricht 92, 7% der Theorie.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-6-chlorpyrimidin, wobei
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Temperaturen von-10 bis +800C kondensiert und anschliessend im Kondensationsprodukt die Hydroxygruppe in Stellung 6 des Pyrimidinkernes durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von mindestens 3 Mol pro Mol des Kondensationsproduktes an einem flüssigen tertiären Amin gegen Chlor ausgetauscht wird.
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