AT299904B - Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-1,2 - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-l, 2      N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) -äthylendiamin   dient als Ausgangsmaterial für die Herstellung von   N, N'-Dimethyl-N, N'- (3-hydroxypropyl) -äthylendiamin-1, 2   und dessen Salzen, aus dem das als Coronargefässdilatator bekannte N,N'-Dimethyl-N,N'-bis[3-(3',4',5'-trimethoxy-benzyloxy)-propyl]-äthylendiamin bzw. dessen Salze (Hexobendine) hergestellt wird. Bisher wurde für die Herstellung von N,N'-Dimethyl-N,N'-bis(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin vom   N, N'Dimethyläthylendiamin   ausgegangen, das entweder mit 3-Chlorpropanol-1 oder mit Acrylsäuremethylester umgesetzt wurde, worauf im letzteren Falle das Reaktionsprodukt anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird   (österr.

   Patentschrift Nr. 231432).    



   Bei der übertragung dieser Reaktionen in den technischen Massstab treten jedoch unerwartete Schwierigkeiten auf, so dass dieses Herstellungsverfahren keinesfalls befriedigen konnte. 



   Es ist ferner aus den Monatsheften für Chemie, Bd. 95, 1964,   S. 935   ff bekannt, dass das   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl)-äthylendiamin   auch durch Umsetzung eines 1, 2-Dihalogenäthans mit 3-Aminopropanol-1 erhalten werden kann. Als unerwünschtes Nebenprodukt bildet sich aber dabei   N, N'-Bis- (hydroxypropyl)-piperazin   in so erheblichen Mengen, dass es nicht einmal auf destillativem Weg abgetrennt werden konnte.

   Dieser Umstand machte das Verfahren unbrauchbar, weil ja das N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin als Ausgangssubstanz für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten dient, an die sehr hohe Reinheitsforderungen gestellt werden. überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass es möglich ist, das   N, N'-Bis- (3-hydroxy-     propyl)-äthylendiamin   in reiner Form und ohne Verunreinigung durch das entsprechende Piperazinderivat zu erhalten, wenn man als Dihalogenäthan Dichloräthan als Ausgangsmaterial verwendet, das Aminopropanol im   überschuss   von mindestens 10 Mol/Mol Dichloräthan einsetzt und die Reaktionstemperatur nicht zu hoch wählt.

   Bei dieser Reaktionsführung kann der Gehalt an Piperazinderivat so niedrig gehalten werden, dass es   erfmdungsgemäss   möglich ist, diesen durch Behandlung mit Ammoniak zu entfernen. 



   Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von   N, N'-Bis- (3-hydroxy-     propyl) -äthylendiamin-1, 2   aus   1, 2-Dichloräthan   und 3-Aminopropanol-1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 1 Mol   1, 2-Dichloräthan   mit mindestens 10 Mol 3-Aminopropanol-1 bei Temperaturen zwischen 70 und 100 C umgesetzt, das überschüssige 3-Amino-propanol-1 durch Destillation entfernt, das gebildete rohe   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-1, 2   durch Ansäuern in das Dihydrochlorid übergeführt, in einem niederen aliphatischen Alkohol als Reaktionsmedium in der Hitze mit mindestens   2 Mol,   Ammoniak je Mol des als Nebenprodukt in geringen Mengen vorhandenen   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl)

  -piperazins   behandelt und das reine   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) -äthylen-   diamin-1, 2-dihydrochlorid in kristallisierter Form vom Reaktionsmedium abgetrennt wird. Besonders vorteilhaft hat sich ein Molverhältnis von 1 : 12 für Dichloräthan und Aminopropanol sowie eine Reaktionstemperatur von 70 bis 80 C, insbesondere 750C erwiesen. 

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   Die Unterdrückung der Piperazinbildung wird durch den grossen Überschuss an Aminopropanol gegenüber dem Dichloräthan bewirkt, doch hat sich gezeigt, dass mehr als 12 Mol Amin je MolDichloräthan keinen Vorteil mehr bringen, sondern nur mehr einen höheren Energieverbrauch für die Destillation des überschüssigen Amins erfordern. Das Destillat, überschüssiges Aminopropanol, kann, so wie es anfällt, für weitere Ansätze verwendet werden. 



   Der Destillationsrückstand, bestehend aus dem   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) -äthylendiamin   und dem Hydrochlorid des Aminopropanols, das in äquivalenter Menge gebildet wird, wird mit methanolischer Salzsäure behandelt, wodurch das Hydrochlorid des   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) -äthylen-   diamins in kristalliner Form anfällt. Auf chromatographischem Wege wird der geringe, aber immer vorhandene Teil des Piperazinderivates festgestellt, der sich trotz aller Vorkehrungen bildet. Das rohe Hydrochlorid wird nun in dem niederen aliphatischen Alkohol z. B. Methanol, Äthanol oder n-Propanol bzw. Isopropanol suspendiert, dem vorher die auf den gefundenen Piperazingehalt berechnete Menge gasförmiges Ammoniak zugesetzt wurde und 1   h unter Rückfluss   gekocht. Man lässt über Nacht erkalten 
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 übergeführt wurde.

   Die Abtrennung des rohen Dihydrochlorids vom Reaktionsgemisch vor der
Ammoniakbehandlung ist zwar zweckmässig, jedoch nicht unbedingt erforderlich. Es ist ebensogut auch möglich, dem angesäuerten Reaktionsgemisch den niederen aliphatischen Alkohol zuzusetzen, wobei das
Dihydrochlorid in Suspension vorliegt. Nach Zusatz der entsprechenden Menge Ammoniak tritt die selektive überführung des Piperazinderivates in die Base ebenso ein, wie wenn das vorher isolierte
Dihydrochlorid dieser Reinigung unterzogen worden wäre. 



   Dabei genügt es, die Berechnung der Ammoniakmenge überschlagsmässig vorzunehmen, denn auch ein geringer   Überschuss   an Ammoniak führt zu keinen Verlusten an dem gewünschten   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) -äthylendiamin-l, 2-dihydrochlorid.   Es empfiehlt sich daher, einen geringen Überschuss an Ammoniak einzukalkulieren, um sicher zu sein, dass das ganze Piperazinderivat in die
Base übergeführt wird. 



   Der als Suspensionsmittel dienende Alkohol kann einen geringen Wassergehalt aufweisen, ohne dass dies wesentliche Auswirkungen auf die Ausbeute hätte. In manchen Fällen ist ein geringer Wassergehalt günstig, da dann, wie   z. B.   in   96% gem   Äthanol, das als Nebenprodukt gebildete Ammonchlorid besser löslich ist und besser abgetrennt werden kann. 



   Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern, ohne dass dieses damit beschränkt wird. 



     Beispiel l :   902 g (12 Mol)   3-Aminopropanol-l   wurden in einem Reaktionskolben mit Rührer, Thermometer,   Rückflusskühler   und Tropftrichter   versehen - auf 700C   erwärmt. Unter kräftigem Rühren wurde allmählich 99 g   (1   Mol) 1, 2-Dichloräthan zufliessen gelassen und die Temperatur durch zeitweiliges Kühlen zwischen 70 und   80 C   gehalten. Die Reaktion ist exotherm. Etwa eine 1/2 h lang wurde die Temperatur, nachdem alles Dichloräthan eingeflossen war, beibehalten, danach 1 h lang auf Dampfbadtemperatur erhitzt. Das überschüssige 3-Aminopropanol-1 wurde abdestilliert, wobei praktisch der gesamte Überschuss (8 Mol) zurückerhalten wurde. Der Rückstand blieb ölig.

   Es wurde etwas abgekühlt und mit methanolischer Salzsäure (berechnete Menge + 10% Überschuss) so versetzt, dass das Reaktionsprodukt von selbst in leichtes Sieden gerät. Während des Rührens, bei Zugabe etwa der Hälfte der methanolischen Salzsäure, begann die Kristallisation des Hydrochlorids. Nach dem Erkalten und einigen Stunden Kristallisierenlassen, wurde der Kristallbrei abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Rohausbeute 211, 3 g, das sind 84% der Theorie. 



   Das Dünnschichtchromatogramm wies einen Gehalt von etwa 1, 2 bis   1, 5% N, N'-Bis- (3-hydroxy-     propyl)-piperazin auf.   Zur Reinigung wurde das Rohprodukt in 200 cm3 Methanol, das 0, 8 g wasserfreies Ammoniak enthält, suspendiert und die Suspension unter stetem Rühren 1 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Erkalten und einer Kristallisationszeit von rund 12 h wurde erneut abgesaugt, das Kristallisat mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 203, 3 g chromatographisch reines   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) -äthylendiamin-hydrochlorid   erhalten, entsprechend einer theoretischen Ausbeute von insgesamt 81, 8% bezogen auf eingesetztes 1, 2-Dichloräthan. 



   Beispiel 2 : Nach Beispiel 1 hergestelltes rohes   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) -äthylen-   diamin-dihydrochlorid wurde in 200 cm3 abs. Äthanol und 0, 8 g NH3 suspendiert und wie in Beispiel 1 beschrieben weiterbehandelt. Man erhält reines   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-dihydro-   chlorid in einer Ausbeute von 82% der Theorie. 



     Beispiel 3 :   Nach Beispiel 1 hergestelltes rohes   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) äthylen-   diamin-dihydrochlorid wurde in   200 cm3 96%igem Äthanol   und 0, 8 g NH3 suspendiert und wie in 

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 Beispiel 1 beschrieben weiterbehandelt. Man erhält reines   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) -äthylendiamin-di-   hydrochlorid in einer Ausbeute von 79, 4% der Theorie. 
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 in einer Ausbeute von 82, 6% der Theorie. 



     Beispiel 5 :   12 Mol Aminopropanol wurden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 1 Mol Dichlor- äthan umgesetzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Aminopropanols wurde in der Wärme mit methanolischer Salzsäure auf PH 2, 5 angesäuert (Merck Universalindikatorpapier mit Wasser befeuchtet) und anschliessend mit methanolischem Ammoniak auf PH 6 bis 6, 5 gebracht. 



   Unter stetem Rühren und Kühlen wurde kristallisieren gelassen, das Kristallisat abgetrennt und mit Methanol gewaschen. Es wurden 184, 5   g N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-hydrochlorid   entsprechend 74% der Theorie erhalten. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung des   N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) -äthylendiamins   aus 1, 2-Dichloräthan 
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 mindestens 10 Mol 3-Aminopropanol-1 bei Temperaturen zwischen 70 und 1000C umgesetzt, das überschüssige   3-Aminopropanol-l   durch Destillation entfernt, das gebildete rohe   N, N'-Bis- (3-hydroxy-   propyl) äthylendiamin-l, 2 durch Ansäuern in das Dihydrochlorid übergeführt, in einem niederen aliphatischen Alkohol als Reaktionsmedium in der Hitze mit mindestens 1 Mol Ammoniak je Mol des 
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Claims (1)

1. Dihydrochlorid des N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl) -äthylendiamins-1, 2 vom Reaktionsgemisch in fester Form abgetrennt und nach Suspendieren in dem niederen, aliphatischen Alkohol mit Ammoniak behandelt wird.