DE901173C - Verfahren zur Herstellung von Salzen von Diamidinbasen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Salzen von Diamidinbasen Die Erfindung betrifft die Herstellung von schnell löslichen Salzen gewisser therapeutisch wertvoller Amidinderivate.
• Diese Amidinderivate sind symmetrische Diamidine der allgemeinen Formel Am - R - X - R - Am, worin Am eine Amidingruppe R ein Benzolradikal und X eine Bindung darstellt, welche einfach, z. B. eine - 0-Brücke, sein kann oder aber eine Alkankette - (CH,)" (worin n i bis io ist und worin auch eine oder mehrere der C H2- Gruppen durch - 0 -, - S - oder - N H - unterbrochen sein können), oder X stellt eine - C R, = C R,-Gruppe dar, in welcher sowohl R, und R2 entweder Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellen, z. B. eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe.
• Es wurde an anderer Stelle gezeigt, daß diese verschiedenen Amidinderivate erhebliches therapeutisches Interesse besitzen; jedoch wurde gefunden, daß deren Salze, z. B. das Hydrochlorid, im allgemeinen nicht sehr schnell in Wasser löslich sind. Es ist ein offensichtlicher therapeutischer Vorteil, stabile Salze zur Verfügung zu haben, welche einen hohen Grad von Löslichkeit in Wasser aufweisen. Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung solcher Salze. In vielen Fällen zeigte es sich, daß therapeutisch wertvolle basische Verbindungen außerordentlich lösliche Salze ergeben, und zwar mit Methansulfonaten; aber im Falle der verschiedenen therapeutisch wertvollen Amidinverbindungen, wie z. B. 4: 4'-Diamidinstilben oder 4: 4'-Diamidindiphenoxypentan, sind die Dimethansulfonate nur wenig löslicher als die Hydrochloride.
• Es wurde nun festgestellt, daß die schnell wasserlöslichen Salze der symmetrischen, aromatischen Diamidine der oben angegebenen allgemeinen Formel durch Umsetzung der Diamidinbase oder eines Salzes derselben mit ß-Oxyäthan- oder -y-Oxypropansulfonsäure oder einem Salz einer solchen Säure hergestellt werden können.
• Beispiele von Diamidinen der obenstehenden allgemeinen Formel sind 4: 4'-Diamidindipbenoxypropan, 4: 4'-Diamidindiphenoxypentan und 4: 4'-Diamidindiphenyläther, 4:4-Diamidinstilben und 4: 4'-Diamidin-a, a'-dimethylstilben.
• Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung kann die Diamidinbase direkt mit ß-Oxyäthan- oder -y-Oxypropansulfonsäure oder mit einem geeigneten Salz einer dieser Säuren (z. B. Ammoniumsalz) umgesetzt werden, oder die gewünschten Salze können aus der Diamidinbase hergestellt werden, welche in situ gebildet worden ist. So kann man den Iminoäther, welcher der Diamidinbase entspricht, mit dem Ammoniumsalz der Oxyäthan- oder Oxypropansulfonsäure zur Reaktion bringen. Auch hier kann das gewünschte Salz wieder durch Umsetzung von geeigneten Salzpaaren erhalten werden, indem man z. B. das Dihydrochlorid der Diamidinbase und das Silbersalz der Säure benutzt. Beispiele 1. 4: 4'-Diamidinstilben (7,-- g) wurden zu 6,8 ccm von 8n-wäßriger Lösung der ß-Oxyäthansulfonsäure gegeben, die Mischung auf ungefähr 40'C erwärmt und gerade genügend Wasser hinzugefügt, um die Lösung zu vervollständigen. Hierauf wurde langsam Aceton zugeführt, #vorauf das 4: 4'-Diainidinstilben-di-ß-oxyäthansulfonat (-di-isäthionat) in der Form von Prismen auskristallisiert. Löslichkeit in Wasser 1: 3 bei 2o'C.
• Das entsprechende Di-y-oxypropansulfonat wird in ähnlicher Weise erzeugt, wobei man die theoretische Menge von y-Oxypropansulfonsäure verwendet und kristallisiert in Prismen; Löslichkeit in Wasser ungefähr 1: 4 bei 2o'C.
• 2. 4: 4'-Diamidiridiphenoxypentan-di-oxyäthansulfonat, hergestellt nach Beispiel i unter Verwendung der theoretischen Mengen des Diamidins und der Säure, kristallisiert in Form von Prismen bei Zugabe von Aceton zu einer wäßrigen Lösung aus. Es enthält 21/2 Mol H2 0 und löst sich in Wasser ungefähr i : 8 bei :2o'C.
• 3. 3,2 9 4: 4'-Diamidindiphenoxypropan wurden in einem leichten Überschuß von 4n-Isäthionsäure gelöst. Die Lösung war gegenüber Lackmus gerade sauer. Es wurde über Holzkohle filtriert, die festen Bestandteile mit etwas Methylalkohol gewaschen und das Amidinisäthionat aus dem Filtrat und den Wasch--flüssigkeiten durch Zugabe von Aceton niedergeschlagen. Die Ausbeute an dem gewünscbten 4: 4'-Diamidindiplienoxypropan-di-isäthionat betrug 5,2 g. 4. 67,?, g von 4: 4'-Dianüdindiphenyläther wurden in einem leichten Überschuß von 8n-Isäthionsäure mit genügend Wasser aufgelöst, um eine vollkommene Lösung in der Kälte zu ergeben. Die Lösung war gegenüber Lackmus gerade sauer; zu ihr wurde 1/4 ihres Volumens Alkohol gegeben. Darauf wurde langsam und unter Rühren Aceton hinzugegeben, derart, daß sich das Amidinisätbionat in kristalliner Form ausschied. Die Zugabe wurde fortgesetzt, bis der Niederschlag fast vollständig war. Man ließ dann die Mischung einige Zeit stehen; die Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an dem gewünschten 4: 4'-Diamidindiphenyläther-di-isäthionat betrug 130 g.
• 5. 9 9 4: 4'-Diamidin-a, a'-dimethylstilbendihydrochlorid wurden in wenig warmem Wasser aufgelöst und ein geringer Überschuß von Natronlauge zugegeben. Die Diamidinbase wurde als ein Öl niedergeschlagen, welches beim Kühlen auf Eis erstarrte. Die Base wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in noch feuchtem Zustand in einem geringen Überschuß von 8n-Isäthionsäure gelöst. Eine geringe Menge Alkohol wurde zugegeben urid das gewünschte 4: 4'-Diamidin-a, a'-dimethylstilben-di-isäthionat in der Form von ledergelben Mikrokristallen niedergeschlagen. Ausbeute 9,8 g.
• 6. 26 9 4: 4'-Dianüdinstilben wurden in kleinen Teilen zu einer leichtsiedenden Mischung von 28 g (2 Mol) Ammoniumisäthionat und 250 ccm 500/,igen Alkohols zugegeben. Es entwich sofort Ammoniak unter Bildung der Amidinbase, welche sich vollständig in wenigen Minuten auflöste. Die Reaktion wurde durch Abdämpfen des Ammoniaks vervollständigt und die Lösung über Holzkohle filtriert. Das gewünschte 4: 4'-Diamidinstilben-di-isäthionat wurde durch langsame Zugabe von Aceton niedergeschlagen. Ausbeute etwa go 0/,.
• 7. Eine Mischung von Stilben-4: 4'-di-iminoäthyläther (1,6 g) und feingepulvertem Ammonium-ß-oxyäthansulfonat wurden in 5 ccm absolutem Alkohol suspendiert und diesem einige Tropfen konzentrierter alkoholischer Ammoniaklösung zugegeben. Darauf wurde die Mischung zum Sieden gebracht. Der größte Teil des Ammoniaksalzes löst sich auf, und in einigen Minuten trennte sich das Amidinisäthionat ab. Die Temperatur wurde bei 40'C etwa 2o Stunden unter gelegentlichem Schütteln gehalten, dann wurde Aceton zugegeben und das abgeschiedene Feste abfiltriert sowie endlich in wenig Wasser aufgelöst. Die etwas trübe Lösung wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert und nochmals mit Aceton behandelt. Das gewünschte 4: 4'-Diamidinstilben-di-ß-oxyäthansulfonat kristallisierte wie in Beispiel i aus.
• 8. 37,3 g reines 4: 4'-Diamidinstilbendihydrochloriddihydrat (33,7 g des wasserfreien Salzes) wurden in 400 ccm heißem Wasser aufgelöst, eine Lösung von 46,8 g Silberisäthionat in ioo ccm Wasser unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wurde auf dem Dampfbad einige Zeit erhitzt, um das Silberchlorid zu koagulieren, welches zum Niederschlagen gebracht wurde, Der Niederschlag wurde abfiltriert (Holzkohle kann zum Klären benutzt werden, falls dies notwendig ist) und die festen Bestandteile mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden durch Verdampfen konzentriert und das gewünschte Diamidin-di-isäthionat in kristalliner Form durch Zugabe von wenig Alkohol niedergeschlagen, worauf man endlich langsam Aceton unter Schütteln zugab, bis der Niederschlag vollständig war. Die erzielte Ausbeute betrug 49 9 oder 95 04 der Theorie.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHF: i. Verfahren zur Herstellung von Salzen von Diamidinbasen, welche die allgemeine Formel Am - R - X - R - Am besitzen, worin Am eine Amidingruppe R ein Benzolradikal und X eine Bindung darstellt, welche einfacher Art, z. B. eine - 0-Brücke, sein kann oder eine Alkankette - (C H,)" (worin n i bis io ist und worin eine oder mehrere der CH,-Gruppen durch - 0 -, - S - oder - N H - unterbrochen sein können), oder wo X eine - C R, = C R,-Gruppe bedeutet, in welcher sowohl R, wie R, entweder Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellen (z. B. eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe), dadurch gekennzeichnet, daß man die Diamidinbase oder ein Salz derselben mit ß-Oxyäthan- oder V-Oxypropansulfonsäure oder mit dem Salze einer solchen Säure umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man den Di-Iminoäther der Diamidinbase mit dem Ammoniumsalz der ß-Oxyäthan-oder y-Oxypropansulfonsäure zur Reaktion bringt. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die gewünschten Salze durch Umsetzung geeigneter Salzpaare erzeugt werden, vorzugsweise durch Umsetzung des Dihydrocblorids der Diamidinbase und des Silbersalzes einer der besagten Säuren.