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Verfahren zur Herstellung von Salzen von Diamidinbasen Die Erfindung
betrifft die Herstellung von schnell löslichen Salzen gewisser therapeutisch wertvoller
Amidinderivate.
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Diese Amidinderivate sind symmetrische Diamidine der allgemeinen Formel
Am - R - X - R - Am, worin Am eine Amidingruppe
R ein Benzolradikal und X eine Bindung darstellt, welche einfach, z. B. eine
- 0-Brücke, sein kann oder aber eine Alkankette - (CH,)" (worin n
i bis io ist und worin auch eine oder mehrere der C H2- Gruppen durch
- 0 -,
- S - oder - N H - unterbrochen sein können),
oder X stellt eine - C R, = C R,-Gruppe dar, in welcher sowohl R,
und R2 entweder Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellen, z. B.
eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe.
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Es wurde an anderer Stelle gezeigt, daß diese verschiedenen Amidinderivate
erhebliches therapeutisches Interesse besitzen; jedoch wurde gefunden, daß deren
Salze, z. B. das Hydrochlorid, im allgemeinen nicht sehr schnell in Wasser löslich
sind. Es ist ein offensichtlicher therapeutischer Vorteil, stabile Salze zur Verfügung
zu haben, welche einen hohen Grad von Löslichkeit in Wasser aufweisen. Die vorliegende
Erfindung betrifft die Herstellung solcher Salze. In vielen Fällen zeigte es sich,
daß therapeutisch wertvolle basische Verbindungen außerordentlich lösliche Salze
ergeben, und zwar mit Methansulfonaten; aber
im Falle der verschiedenen
therapeutisch wertvollen Amidinverbindungen, wie z. B. 4: 4'-Diamidinstilben oder
4: 4'-Diamidindiphenoxypentan, sind die Dimethansulfonate nur wenig löslicher als
die Hydrochloride.
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Es wurde nun festgestellt, daß die schnell wasserlöslichen Salze der
symmetrischen, aromatischen Diamidine der oben angegebenen allgemeinen Formel durch
Umsetzung der Diamidinbase oder eines Salzes derselben mit ß-Oxyäthan- oder -y-Oxypropansulfonsäure
oder einem Salz einer solchen Säure hergestellt werden können.
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Beispiele von Diamidinen der obenstehenden allgemeinen Formel sind
4: 4'-Diamidindipbenoxypropan, 4: 4'-Diamidindiphenoxypentan und 4: 4'-Diamidindiphenyläther,
4:4-Diamidinstilben und 4: 4'-Diamidin-a, a'-dimethylstilben.
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Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung kann die Diamidinbase
direkt mit ß-Oxyäthan- oder -y-Oxypropansulfonsäure oder mit einem geeigneten Salz
einer dieser Säuren (z. B. Ammoniumsalz) umgesetzt werden, oder die gewünschten
Salze können aus der Diamidinbase hergestellt werden, welche in situ gebildet worden
ist. So kann man den Iminoäther, welcher der Diamidinbase entspricht, mit dem Ammoniumsalz
der Oxyäthan- oder Oxypropansulfonsäure zur Reaktion bringen. Auch hier kann das
gewünschte Salz wieder durch Umsetzung von geeigneten Salzpaaren erhalten werden,
indem man z. B. das Dihydrochlorid der Diamidinbase und das Silbersalz der Säure
benutzt. Beispiele 1. 4: 4'-Diamidinstilben (7,-- g) wurden zu
6,8 ccm von 8n-wäßriger Lösung der ß-Oxyäthansulfonsäure gegeben, die Mischung
auf ungefähr 40'C erwärmt und gerade genügend Wasser hinzugefügt, um die Lösung
zu vervollständigen. Hierauf wurde langsam Aceton zugeführt, #vorauf das 4: 4'-Diainidinstilben-di-ß-oxyäthansulfonat
(-di-isäthionat) in der Form von Prismen auskristallisiert. Löslichkeit in Wasser
1: 3
bei 2o'C.
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Das entsprechende Di-y-oxypropansulfonat wird in ähnlicher Weise erzeugt,
wobei man die theoretische Menge von y-Oxypropansulfonsäure verwendet und kristallisiert
in Prismen; Löslichkeit in Wasser ungefähr 1: 4 bei 2o'C.
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2. 4: 4'-Diamidiridiphenoxypentan-di-oxyäthansulfonat, hergestellt
nach Beispiel i unter Verwendung der theoretischen Mengen des Diamidins und der
Säure, kristallisiert in Form von Prismen bei Zugabe von Aceton zu einer wäßrigen
Lösung aus. Es enthält 21/2 Mol H2 0 und löst sich in Wasser ungefähr i
: 8
bei :2o'C.
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3. 3,2 9 4: 4'-Diamidindiphenoxypropan wurden in einem leichten
Überschuß von 4n-Isäthionsäure gelöst. Die Lösung war gegenüber Lackmus gerade sauer.
Es wurde über Holzkohle filtriert, die festen Bestandteile mit etwas Methylalkohol
gewaschen und das Amidinisäthionat aus dem Filtrat und den Wasch--flüssigkeiten
durch Zugabe von Aceton niedergeschlagen. Die Ausbeute an dem gewünscbten 4: 4'-Diamidindiplienoxypropan-di-isäthionat
betrug 5,2 g. 4. 67,?, g von 4: 4'-Dianüdindiphenyläther wurden in
einem leichten Überschuß von 8n-Isäthionsäure mit genügend Wasser aufgelöst, um
eine vollkommene Lösung in der Kälte zu ergeben. Die Lösung war gegenüber Lackmus
gerade sauer; zu ihr wurde 1/4 ihres Volumens Alkohol gegeben. Darauf wurde langsam
und unter Rühren Aceton hinzugegeben, derart, daß sich das Amidinisätbionat in kristalliner
Form ausschied. Die Zugabe wurde fortgesetzt, bis der Niederschlag fast vollständig
war. Man ließ dann die Mischung einige Zeit stehen; die Kristalle wurden abfiltriert,
mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an dem gewünschten 4: 4'-Diamidindiphenyläther-di-isäthionat
betrug 130 g.
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5. 9 9 4: 4'-Diamidin-a, a'-dimethylstilbendihydrochlorid wurden
in wenig warmem Wasser aufgelöst und ein geringer Überschuß von Natronlauge zugegeben.
Die Diamidinbase wurde als ein Öl niedergeschlagen, welches beim Kühlen auf
Eis erstarrte. Die Base wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann in noch
feuchtem Zustand in einem geringen Überschuß von 8n-Isäthionsäure gelöst. Eine geringe
Menge Alkohol wurde zugegeben urid das gewünschte 4: 4'-Diamidin-a, a'-dimethylstilben-di-isäthionat
in der Form von ledergelben Mikrokristallen niedergeschlagen. Ausbeute
9,8 g.
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6. 26 9 4: 4'-Dianüdinstilben wurden in kleinen Teilen zu einer
leichtsiedenden Mischung von 28 g
(2 Mol) Ammoniumisäthionat und
250 ccm 500/,igen Alkohols zugegeben. Es entwich sofort Ammoniak unter Bildung
der Amidinbase, welche sich vollständig in wenigen Minuten auflöste. Die Reaktion
wurde durch Abdämpfen des Ammoniaks vervollständigt und die Lösung über Holzkohle
filtriert. Das gewünschte 4: 4'-Diamidinstilben-di-isäthionat wurde durch langsame
Zugabe von Aceton niedergeschlagen. Ausbeute etwa go 0/,.
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7. Eine Mischung von Stilben-4: 4'-di-iminoäthyläther (1,6
g) und feingepulvertem Ammonium-ß-oxyäthansulfonat wurden in 5 ccm
absolutem Alkohol suspendiert und diesem einige Tropfen konzentrierter alkoholischer
Ammoniaklösung zugegeben. Darauf wurde die Mischung zum Sieden gebracht. Der größte
Teil des Ammoniaksalzes löst sich auf, und in einigen Minuten trennte sich das Amidinisäthionat
ab. Die Temperatur wurde bei 40'C etwa 2o Stunden unter gelegentlichem Schütteln
gehalten, dann wurde Aceton zugegeben und das abgeschiedene Feste abfiltriert sowie
endlich in wenig Wasser aufgelöst. Die etwas trübe Lösung wurde mit Holzkohle behandelt,
filtriert und nochmals mit Aceton behandelt. Das gewünschte 4: 4'-Diamidinstilben-di-ß-oxyäthansulfonat
kristallisierte wie in Beispiel i aus.
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8. 37,3 g reines 4: 4'-Diamidinstilbendihydrochloriddihydrat
(33,7 g des wasserfreien Salzes) wurden in 400 ccm heißem Wasser aufgelöst,
eine Lösung von 46,8 g Silberisäthionat in ioo ccm Wasser unter Rühren hinzugefügt.
Die Mischung wurde auf dem Dampfbad einige Zeit erhitzt, um das Silberchlorid zu
koagulieren, welches zum Niederschlagen gebracht wurde, Der Niederschlag wurde abfiltriert
(Holzkohle kann zum Klären benutzt werden, falls dies notwendig ist) und die festen
Bestandteile mit Wasser
gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen
wurden durch Verdampfen konzentriert und das gewünschte Diamidin-di-isäthionat in
kristalliner Form durch Zugabe von wenig Alkohol niedergeschlagen, worauf man endlich
langsam Aceton unter Schütteln zugab, bis der Niederschlag vollständig war. Die
erzielte Ausbeute betrug 49 9 oder 95 04 der Theorie.