DE2042320C3 - Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-athylendiaimn-(U) - Google Patents

Description

N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthyIendiamin dient als Ausgangsprodukt für die Herstellung von N,N'-Di-

methyl-N,N'-(3 hydroxypropyl)-äthylendiamin-( 12)
und dessen Salzen, aus dem das als Coronargefäßdilatator bekannte N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(3',4',5'-trimethoxy-benzyloxy)-propyl]-äthylendiamin bzw. dessen Salze (Hexobendin) hergestellt wird. Bisher wurde für die Herstellung von N.N'-Dimethyl-N,N'-bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin vom N.N'-Dimethyläthylendiamin ausgegangen, das entweder mit 3-Chlor-I-propanol oder mit Acrylsäuremethylester umgesetzt wurde, worauf im letzteren Falle das Reaktionsprodukt anscb'ießend mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert Wird (AT-PS 2 31 432).

Bei der Übertragung dieser Reaktion in den technischen Maßstab treten jedoch unerwartete Schwierigkeiten auf, so daß dieses Herstellungsverfahren keinesfalls befriedigen konnte.

Es ist ferner aus den Monatsheften für Chemie 95 (1964), S: 935 fr bekannt, daß das N,N'-bis-(3-hvdroxypropylj-'äthylendianiin auch durch Umsetzung eines 1,2-Dihäleg6riäthähs mit 3^ΑπΊίήο-^ρΓθραήοΙ erhalten werden kann. Hierbei werden in 2 Mo! auf die
tionstefnperatur von 110"G vorgewärmtes
propatiol langsam O_-S Mol Dichlöfathari eingetragen, worauf nach beendeter ^Reaktion das überschüssige 3-Aminöpföpäniöl nach Überführung in die Base auf destillativem Weg abgetrennt wird. Als unerwünschtes Nebenprodukt bildet sich aber dabei N,N'-Bis-(hydroxypropyl)-piperazin in so erheblichen Mengen, daß es nicht einmal auf destillativem Weg abgetrennt werden konnte. Dieser Umstand machte das Verfahren unbrauchbar, weil ja das N,N'-Bis-(3-hydroxypropyI)-äthylendiamin als Ausgangssubstanz für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten dient, an die sehr hohe Reinheitsforderungen gestellt werden.

ίο Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß es möglich ist, das N,N'-Bis-(3-hydroxypropyI)-äthylendiamin in reiner Form und ohne Verunreinigung durch das entsprechende Piperazinderivat zu erhalten, wenn man das 3-AminopropanoI im Überschuß von mindestens 10 Mol pro MoI Dichloräthan einsetzt und die Reaktionstemperatur nicht zu hoch wählt Bei dieser Reaktionsführung kann der Gehalt an Piperazinderivat so niedrig gehalten werden, daß es erfinj-iigsgemäß möglich ist, diesen durch Behandlung mit Ammoniak zu entfernen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung des N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin durch Eintragen von 1,2-Dichloräthan in auf Reaktionstemperatur vorgewärmtes überschüssiges 3-Amino-l-propanol und Abtrennung des überschüssigen 3-Amino-l-propanols durch Destillation, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf 1 Mol 1,2-Dichloräthan mindestens 10 MoI 3-Amino-l-propanol einsetzt und bei einer Reaktionstemperatur von 70

jo bis 100°C arbeitet, worauf man nach destillativer Abtrennung des überschüssigen 3-Amino-1 -propanols das entstandene rohe N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-(l,2) durch Ansäuern in das kristalline Dihydrochlorid überführt, auf dieses in einem niederen aliphati-

j5 sehen Alkohol als ReuMionsmedium in der Hitze mindestens 1 Mol Ammoniak je Mol des als Nebenprodukt vorhandenen N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-piperazins einwirken läßt und das reine N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-(l,2)-dihydrochlorid in kristallisieren ter Form vom Reaktionsmedium abtrennt.

Besonders vorteilhaft hat sich ein Molverhältnis von 1:12 zwischen Aminopropanol und Dichloräthan sowie eine Reaktionstemperatur von 70—80°C". insbesondere 75" C erwiesen.

Die Unterdrückung der Piperazinbildung wird durch den großen Überschuß an Aminopropanol gegenüber dem Dichloräthan bewirkt, doch hat sich gezeigt, daß mehr als 12 Mol Amin je Mol Dichloräthan keinen Vorteil mehr bringen, sondern nur mehr einen höheren

so Energieverbrauch für die Destillatior des überschüssigen Amins erfordern. Das Destillat, überschüssiges A.'iinopropanol, kann so wie es anfällt für weitere An-' Sätze verwendet werden.

Der Destillationsrückstand, bestehend aus dem N₁N' Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin und dem Hydrochlorid des Aminopropanols, das in äquivalenter Menge gebildet wird, wird mit methanolischer Salzsäure behandelt wodurch das Hydrochlorid des N,N'-Bis-(3-hydroxypropylj-äthylendiamins in kristalliner Form anfällt. Auf chromatographisrhem Wege wird der geringe, aber immer vorhandene Teil des Piperazjnderivates ermittelt, der sich trotz aller Vorkehrungen bildet Das ■föhe Hydrochlorid wird nun iit dem niederen aliphatischen Alkohol, z. B\ Methanol, Äthanol oder ivPröpanöl bzw. Isopropanol, suspendiert, dem vorher die auf den gefundenen PipefäzingehäM berechnete Menge gas* förmiges Ammoniak zugesetzt würde, und eine Stunde Unter Rückfluß gekocht Man läßt über Nacht erkalten

und erhält so chromatographisch einheitliches, reinstes N,N'-Bis-(3-hydroxypropyI)-äthylendiamin-(1,2)-dihydrochlorid, da das Piperazinderivat bei dieser Behandlung selektiv in die Base übergeführt wird.

Die Abtrennung des rohen Dihydrochlorids vom Reaktionsgemisch vor der Ammoniakbehandlung ist zwar zweckmäßig, jedoch nicht unbedingt erforderlich. Es ist ebensogut auch möglich, dem angesäuerten Reaktionsgemisch den niederen aliphatischen Alkohol zuzusetzen, wobei das Dihydrochlorid in Suspension ι ο vorliegt Nach Zusatz der entsprechenden Menge Ammoniak tritt die selektive Oberführung des Piperazinderivates in die Base ebenso ein, wie wenn das vorher isolierte Dihydrochlorid dieser Reinigung unterzogen worden wäre.

Dabei genügt es, die Berechnung der Ammoniakmenge überschlagsmäßig vorzunehmen, denn auch ein geringer Oberschuß an Ammoniak führt zu keinen Verlusten an dem gewünschten N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-il^-dihydrochlorid. Es empfiehlt sich daher, einen geringen Überschuß an Ammoniak einzukalkulieren, um sicher zu sein, daß das ganze Piperazinderivat in die Base überführt wird.

Der als Suspensionsmittel dienende Alkohol kann einen geringen Wassergehalt aufweisen, ohne daß dies wesentliche Auswirkungen auf die Ausbeute hätte. In manchen Fällen ist ein geringer Wassergehalt günstig, da dann, wie z. B. in 96%igem Äthanol, das als Nebenprodukt gebildete Ammoniumchlorid besser löslich ist und besser abgetrennt wercien kann. m

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näi.er.

Beispiel 1

902 g (12 Mol) 3-Amino 1-propanol "-'irden in einem js Reaktionskolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter, auf 70⁰C erwärmt. Unter kräftigem Rühren wurde allmählich 99 g (1 Mol) 1,2-DichIoräthan zufließen gelassen und die Temperatur durch zeitweiliges Kühlen zwischen 70 und 8O⁰C gehalten. Die Reaktion ist exotherm. Etwa eine halbe Stunde lang wurde die Temperatur, nachdem alles Dichloräthan eingeflossen war, beibehalten, danach eine Stunde auf üampfbadtemperatur erhitzt. Das überschüssige Aminopropanol wurde abdestilliert, wobei praktisch 4Ί der gesamte Überschuß (8 Mol) zurückerhalten wurde. Der Rückstand blieb ölig. Es wurde etwas abgekühlt und mit methanolischer Salzsäure (berechnete Menge + 10% Überschuß) so versetzt, daß das Reaktionsprodukt von selbst in leichtes Sieden geriet. Während des Rührens, nach Zugabe etwa der Hälfte der methanolischen Salzsäure, begann die Kristallisation des Hydrochlorids. Nach dem Erkalten und einigen Stunden Kristallisierenlassen wurde der Kristallbrei abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Rohausbeute 2!Ug (84,8% d. Th.).

Das Dünnschichtchromatogramm wies einen Gehalt von etwa 1,2 bis 1,5% N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-piperazin auf. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt in 200 ecm Methanol, das 0,8 g wasserfreies Ammoniak enthielt, suspendiert und die Suspension unter stetem Rühren eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach dem Erkalten und einer Kristallisationszeif von rund 12 Stunden wurde erneut abgesaugt, das Kristallisat mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 203,3 g chromatographisch reines N,N'-Bis-(3-hydmxypropyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid erhalten, entsprechend einer theoretischen Ausbeute von insgesamt 81,8%, bezogen auf eingesetztes 1,2-Dichloräthan.

Die Beispiele 2 bis 4 beschreiben die Anwendung verschiedener Medien bei der Ammoniakeinwirkung.

Beispiel 2

Nach Beispiel 1 hergestelltes rohes N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid wurde in 200 ecm abs. Äthanol und 0.8 g NH3 suspendiert und wie in Beispiel 1 beschrieben weiterbehandelt. Man erhält reines N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-dihydrochlond in einer Ausbeute von 82% d. Th.

Beispiel 3

Nach Beispiel 1 hergestelltes rohes N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid wurde in 200 ecm 96%igem Äthanol und 0,8 g NH3 suspendiert und wie in Beispiel 1 beschrieben weiterbehandelt Man erhält reines N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-ätryIendiamin-dihydrochlorrd in einer Ausbeute von 79,4% d.Th.

Beispiel 4

Nach Beispiel 1 hergestelltes rohes N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid wurde in 200 ecm Isopropanol und 0,8 g NH j suspendiert und wie in Beispiel 1 beschrieben weiterbehandelt. Man erhält reines N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthyIendiamin-dihydrochlorid in einer Ausbeule von 62,6% d. Th.

Beispiel 5
(ohne Isolierung des Hydrochloride)

12 MoI Aminopropanol wurden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 1 Mol Dichloräthan umgesetzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Aminopropanols wurde in der Wärme mit methanolischer Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert (Merck Universalindikatorpapier mit Wasser befeuchtet), wobei das Dihydrochlorid des N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamins entsteht, das auch sogleich auszukristallisieren beginnt. Das noch warme Gemisch wird anschließend mit methanolischem Ammoniak auf pH 6—6.5 gebracht. Unter stetem Rühren und Kühlen wurde dann fertig kristallisieren gelassen, das Kristallisat abgetrennt und mit Methanol gewaschen. Es wurden 184,5 g N,N' Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiaminhydrochlorid entsprechend 74% der Theorie erhalten.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bjs-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin durch Eintragen von 1,2-Dichloräthan in auf Reaktionstemperatur vorgewärmtes überschüssiges 3-Amino-l-propanoI und Abtrennung des überschüssigen 3-Ammo-l -propanols durch Destillation, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 1 Mol 1,2-Dichloräthan mindestens 10 MoI 3-Amino-l-propanoI einsetzt und bei einer Reaktionstemperatur von 70 bis 100⁰C arbeitet, worauf man nach destillativer Abtrennung des überschüssigen 3-Amino-l-propanols das entstandene rohe N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthylendiamin-(l,2) durch Ansäuern in das kristalline Dihydrochlorid überführt, auf dieses in einem niederen aliphatischen Alkohol als Reaktionsmedium in der Hitze mindestens 1 MoI Ammoniak je Mol des als Nebenprodukt vorhandenen N,N'-Bis-(3-hydroxypropylj-piperazins einwirken läßt und das reine N,N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-äthyIendiamin-(1,2)-dihydrochlorid in kristallisierter Form vom Reaktionsmedium abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Molverhältnis von Dichloräthan zu Aminopropanol von 1 zu 12 einhält.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionstemperatur bei 70—80° C hält.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das rohe Dihydrochlorid des

N,N'- Bis-(3-hydroxypropyl)-äth ylendiamins-( 12) vom Reaktionsgemisch in fester Form abtrennt und nach Suspendieren in dem niederen aliphatischen Alkohol Ammoniak einwirken läßt.