DD201680A5

DD201680A5 - Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureestern

Info

Publication number: DD201680A5
Application number: DD81233097A
Authority: DD
Inventors: Csaba Szantay; Lajos Szabo; Gyoergy Kalaus; Janos Kreidl; Gyoergy Visky; Laszlo Czibula; Maria Farkas; Andras Nemes
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1980-09-10
Filing date: 1981-09-07
Publication date: 1983-08-03
Also published as: JPS5780384A; IL63720A0; GB2086886A; FR2489824A1; DE3135728C2; ES505325A0; YU41987B; DK396881A; AT382616B; BE890274A; JPS6259106B2; CA1162543A; SU1114336A3; GR75030B; ZA816100B; FI69628C; PT73644B; PT73644A; IT8168172A0; AU7509281A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsaeureestern der allgemeinen Formel I, worin R hoch 1 und R hoch 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende 14-Hydroxyamino-14-alkoxycarbonyl-eburnane in aprotischen organischen Loesungsmittel mit organischen Sulfonsaeureestern umsetzt.

Description

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14 689 55

-sj -

Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel I, worin

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R und R Alkylgruppen mit 1. bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 14-Hydroxyamino-14-alkoxycarbonyl-eburnane der allgemeinen

1 2 Formel II, worin R und R die obige Bedeutung haben, oder Säureadditionssalze davon in äprotischen Lösungsmitteln mit organischen Sulfonsäuren behandelt..

In den allgemeinen Formelol und II können die Substituen-

12 · ten R und R gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, m-Butyl-, sek.-Butyl- usw. Gruppen bedeuten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es ist wohl bekannt, daß die Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, besonders der (+)-Apovincaminsäure-äthylester ist auf Grund seiner bedeutsamen vasodilatatorischen Wirkung hervorzuheben.

I j j υ 3 / σ

Die Apovincaminsaureester der allgemeinen Formel I wurden nach der ungarischen Patentschrift Nr* 163 143 (entspricht der DE-PS 2 222 186) aus dem pharmazeutisch ebenfalls wertvollen Vincamin hergestellt, und zwar derart, daß man die durch Hydrolyse des Vincamine erhaltene Vincarainsaure zuerst in den gewünschten Ester überführt und dann aus diesem durch Wasserabspaltung den entsprechenden Apovincaminsaureester erhält, oder zuerst das Vincamin einer Wasserabspaltung unterwirft, das erhaltene Apovincamin hydrolysiert: und dann die so erhaltene Apovincarainsäure in den gewünschten Ester überführt«

Solche Verfahren haben den Nachteil, daß man zuerst das Vincamin durch eine mehrstufige Synthese herstellen muß, um dieses dann in höchstens 60 %iger Ausbeute in den gewünschten Apovincaminsaureester überführen zu können.

Nach aer japanischen Offenlegungsschrift Nr* 53-147 100 werden Apovincaminsaureester der allgemeinen Formel Γ derart hergestellt, daß man die entsprechenden 14-0XO-15- -hydroxyimino-3dj ,lycO-E-homoeburnane in Gegenwart von Säuren mit einem, dem gewünschten Ester entsprehcenden Alkohol, umsetzt.

Dieses Verfahren zeigt dan Nachteil, daß bei der erforderlichen Reaktionsteraperatur von mindestens 100 bis 104⁰C, unter Einwirkung der eingesetzten dehydratierenden Säure der als Reaktionspartner anwesende Alkohol zu einem erheblichen Teil in den entsprechenden Äther überführt wird, so daß z.B.* bei der Anwendung von Äthanol im Reaktionsgeraisch erhebliche Mengen von Diäthylätker entstehen. Diese Ätherbildung ist besonders bei der großbetrieblichen Ausführung des Verfahrens nachteilig, da die dadurch entstehende erhöhte Feuer- und Explosionsgefahr komplizierte und nur sehr schwierig ausführbare Sicherheitsmaßnahmen in der Konstruktion der Betriebsvorrichtung erfordert.

Ein weiterer Nachteil, des obigen Verfahrens besteht darin, daß durch die zersetzende Wirkung der als Dehytratierungsmittel eingesetzten konzentrierten Schwefelsäure verschiedene Nebenreaktionen auftreten, wodurch sowohl die Ausbeute, als auch die Reinheit: des Endpordukts nachteilig beeinflußt werden*

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist die Beseitigung der o.g. Nachteile.

Darlegung des Wesens der Erfindung: .

Es wurde nun gefunden,, daß wenn man zur Herstellung der Apovincarainsäureester der allgemeinen Formel I solche Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die im Endprodukt gewünschte Estergruppe schon anwesend ist, wie dies^bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II der Fall ist, so kann die zur Ausbildung der Doppelbindung führende Reaktion in Abwesenheit von Alkoholen durchgeführt werden, wodurch die aus der Ätherbildung stammenden Gefahren eliminiert werden·

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können aus entsprechenden Hexahydroindolo-chinoliziniumverbindungen durch Umsetzen mit Methylenmalonsäure-diestern hergestellt werden; die näheren Einzelheiten dieses zuerst in der ungarischen Patentanmeldung RI-713 beschriebenen Verfahrens sind aus dem nachstehenden Beispiel 1 ersichtlich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können an sich, oder in der Form von mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzen, besonders in der Form von Hydrochloriden als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden.

Es wurde ferner gefunden, daß man anstatt: der stark korrosiven konzentrierten Schwefeisäurβ vorteilhaft die weniger korrosiv wirkenden und leichter behandelbaren organischen Sulfonsäuren, z.B., aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren zu. dieser Reaktion verwenden kann ; dadurch wird auch die Korrosionsbeanspruchung der betrieblichen Apparatur erheblich verringert. .

Die Verwendung, von aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren antstatt der zersetzend wirkenden konzentrierten Schwefelsäure; bringt, auch den weiteren Vorteil mit sich, daß dadurch die durch unerwünschte Zersetzungen verursachten Nebenreaktionen weitgehend beseitigt werden können, so daß das Endprodukt in höherer Ausbeute und in wesetnlich besserer Qualität erhalten wird«. Dieser Vorteil ist im vorliegenden Fall, besonders wichtig, da es sich hier um die Herstellung von als Arzneimittel zu verwendenden Produkten handelt., '

Als aliphatische Sulfonsäuren können im erfindungsgemäßen Verfahren beliebige, in der aliphatischen Kohlenstoffkette 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltende Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfansäure, Oodecylsulfonsäure usw* verwendet werden; als aromatische Sulfonsäuren kommen beliebige, einen oder mehrere aromatische Ringe und an den aromatischen Ringen einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten tragende Sulfonsäuren, z.B. Benzolsulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure, <=£ - oder ß-Naphthaiinsulfonsäure usw.. in Betracht.- Auf 1 Mol derAusgangsverbindung der allgemeinen Formel II werden zweckmäßig 2 bis 3 Mol Sulfonsäure eingesetzt.

Als Reaktionsraedien können aprotische organische Lösungsmittel. z.B., gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol usw. oder cyclische Äther, wie Dioxan u.a. verwendet werden.

Ii ό U 3 / D

Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 80⁰C und 150⁰C, vorteilhaft bei 100 bis 120°C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist: von der angewendeten Reaktionstemperatur weitgehend abhängig.

Die Reaktion wird zweckmäßig unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt*

Nach dem erfindungsgeraäßen Verfahren können sowohl racemische> als auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel. I hergestellt werden, ja nachdem man racemische oder optisch aktive Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX einsetzt.

Das erfindungsgernäße Verfahren zeigt den wichtigen Vorteil gegenüber den bekannten Verfahren, daß hier von leicht zugänglichen und einfach behandelbaren Verbindungen ausgegangen wird und weniger korrosive Reagentien verwendet werden; die gewünschten Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I werden durch eine von Nebenreaktionen freie: Umsetzung, unter schonenden Bedingungen, in guter Reinheit und in hoher Ausbeute erhalten.

Bei. einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz;,, besonders das Hydrochlorid davon in wasserfreiem Toluol, mit ebenfalls; wasserfreierp-Toluolsulfonsaure 1 bis 2 Stunden lang, gekocht»

In den nachstehenden Ausführungsbeispielen werden sowohl die Herstellung derAusgangsstoffe der allgemeinen Formel II, als auch die praktische Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.

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Ausführungsbeispiele: Beispiel 1

70 g (0,1 Mol) (~)-lc6 -(Methoxycarfaonyl-äthyl)-IcO-äthyl- -l,2,3_#4,6,7,12,.l2b-octahydroindol.o^~2,3-a7chinolizin-0- -dibenzoylta'rtrat wurden in 300 ml Toluol suspendiert* Die Suspension wurde mit 70 ml konzentrierter wäßriger Amoniumhydroxydlösung versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten' gerührt.. Die Toluolphase wurde dann abgetrennt, durch azeotrope Destillation entwässert und anschließend wurde das Volumen des Gemisches mit Tduol auf 300 ml aufgefüllt* Die Toluollösung wurde mit 36 ml (31 g) tert.-Butylnitrit und 25 g Natriura-tert.-butylat versetzt und das Gemisch wurde in Stickstoffatmosphäre bei 30°C_25 Minuten gerührt... Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 300 ml Äthanol versetzt, und bei 60⁰C eine Stunde gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 36 %iger wäßriger Salzsäure auf pH - 2 angesäuert,., auf 0°C abgekühlt und das gefällte Produkt wurde bei dieser Temperatur abfiltrisrt und und mit je 100 ml Wasser zweimal gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde an der Luft getrocknet und das getrocknete Produkt wurde dann mit 100 ml 10 %iger wäßriger Ammoniumhydroxydlösung behandelt, abfiltriert, mit je 50 ml Wasser dreimal gewaschen und getrocknet.

Es wurden auf diese Weise 20 g (-)-l4-Äthoxy-carbonyl-l4- -hydroxyamino-3 pC ,16^-eburnan (521.% d. Th.) erhalten, F. 172-173⁰C, l"ki7²Q = -114,1° (c = 1,. in Chloroform).

Beispiel 2 '.

19 g (0,05 Mol) (-)-l4-Äthoxycarbonyl-l4-hydroxyamino-3 sO , 16o6-eburan (hergestellt nach Beispiel 1) und 19,8 g (0,125 Mol) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure wurden in

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350 ml wasserfreiem Toluol 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 20⁰C abgekühlt , mit 200 ml -Wasser versetzt und der pH-Wert des Gemisches wurde mit etwa 20 ml. konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 50 ml Toluol extrahiert». Die vereinigten Extrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat mit 1 g Aktivkohle geklärt und wieder filtriert, das Filtrat mit 1 g Aktivkohle geklärt und wieder filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur, Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Äthanol gelöst, diese Lösung wurde 1 Minute gekocht und auf O⁰C abgekühlt, schließlich wurde das aus der abgekühlten Lösung auskristallisierte Produkt abgetrennt und getrocknet.

Es wurden auf diese Weise 16,6 g (+)-Apovincaminsäureäthylester (95 % d. Th.) erhalten, F.: 144-145°C, U&JJη ^a-.⁺l44,l.· - +145,2° (c = 1, in Chloroform). Reinheit des Produkts: 99,8 - 100,1 % (in Eisessig, in Gegenwart von; Kristallviolett-Indikator titriert)

i

Beispiel 3

47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat wurden in 400 ml Toluol gelöst, die Lösung wurde durch azeotrope Destillation entwässert, dann mit 42 g (0,1 Mol) (-)-l4- -hydroxyamino-ScO , le^O-eburnan-hydrochlorid versetzt und zwei Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgeraisch wurde auf +10⁰C abgekühlt, mit 100 ml Wasser, 30 ml 25 %iger wäßriger Ammoniumhydroxydlösung und 2 g Celite Filtermittel versetzt, 5 Minuten bei +1O⁰C gerührt und filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden von einander getrennt, die wäßrige Phase mit 50 ml Toluol extrahiert und die Toluolphasen wurden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und mit 20 g wasserfreiem Natriumsulfat

- ö —

getrocknet. Nach-dem Abfiltrieren wurde das FiItrat· im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 40 ml Äthanol versetzt, die erhaltene Lösung wurde 1 Minute gekocht, dann auf 0?C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit je 20 r nol gewaschen und getrocknet.

wurde abfiltriert, mit je 20 ml auf O⁰C abgekühltem Ätha-

Bs wurden auf diese Weise 30 g (+)-Apovincaminsäure-äthylester (86 % ά.. Th.) erhalten, F.: 144-146°C, ^cO/q⁰ = -41 - +146° (c = 1, in Chloroform).

Analyse für ^C22^H25^N2°2 (^Mo1· Gew.:350,44): berechnet: _{Q 7S>z3 %} _{H 7/45} _% _{N 7>gg} _%> gefunden: C 75,31 % H 7,42% H 7,90 %.

Beispiel 4

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß als Ausgangsstoff 38 g (0,1 Mol) (-)-l4-Äthoxycarbonyl-l4~hydroxyamino-3MJ , 14 oC -eburnan eingesetzt wurden.- Es wurden 31,5 g ( + )- -Apovincaminsäure-äthylester (90 % d-. Th.) erhalten, F.: 14 form).

Beispiel 5

F.: 144-146°C, IcLj²^ = +141 - +146° (c = 1, in Ghloro-

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von Toluol 400 ml Benzol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktionszeit betrug 12 Stunden.

Es wurden auf diese Weise 32,4 g ( + )-Apov.incarainsäure- -äthylester (67,0 % ά. Th.) erhalten, F.: 141-145°C, ~ ⁺¹⁴¹ - +144° (c = 1, in Chloroform).

Beispiel 6

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet,, mit dem Unterschied, daß anstatt von Toluol 400 ml Xylol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktion wurde bei 140⁰C durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 30 Minuten.

Es wurden auf diese Weise 30,5 g (+)-Apovincarainsäureäthylester (87,3 % d. Th.) erhalten, F.: 144-146°C, /J(i?^= +141 - +146° (c =1, in Chloroform).

' Beispiel 7 ,

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von Toluol 400 ral Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktion wurde bei 130 C durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 40 Minuten.

Es wurden auf diese Weise 30,8 g (+)-Apovincaminsäureäthylester (88 % d. Th.) erhalten.

Beispiel 8

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 43 g (0,25 Mol) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure und als Lösungsmittel anstatt von Toluol 400 ml Dioxan verwendet wurden. Die Reaktion wurde bei 100⁰C durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 16 Stunden.

Es wurden auf diese Weise 18,0 g (+)-Aüovincaminsäureäthylester (51,5 % d.. Th.) erhalten. F.: 141-143°C, /JiJ Ϊ⁰= +140 - +143° (c = 1, in Chloroform).

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Beispiel 9

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß anstatt von 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 27,5 g (0,25 Mol) Äthansulfonsäure eingesetzt wurden. Es wurden 30,0 g (86 % d. Th.) (+)-Apovimcarainsäure-äthylester erhalten. F.: 144-146⁰C, % = ^+l41 - ⁺146° (c = 1, in Chloroform).

; Beispiel 10

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit.dem unterschied/ daß anstatt von 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 39,5 g (0,25 Mol) Benzolszlfonsäure eingesetzt wurden. Es wurden auf diese Weise 30,5 g (+)-Apovincaminsäure-äthylester (87,5 % d. Th.) erhalten,

²^

F.: 144-146⁰C IkJ²^y = +141 - +146° (c = 1, in. Chloroform).

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Claims

23309 7 6 Erfindungsanspruch

1 2 allgemeinen Formel I, worin R und R Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man 14-Hydroxyaraino-14-alkoxycarbonyl-eburnane

" 12

der allgemeinen Formel II, worin R und R die obigen Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalze davon in aprotischen organischen Lösungsmitteln mit organischen Sulfonsäuren umsetzte

1„, Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsaureestern der

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man p-Toluolsulfonsäure als organische SuIfansäure einsetzt.

3... Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Äthansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure als organische Sulfonsäure einsetzt.

4* Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff oder einen cyclischen Äther als aprotisches organisches Lösungsmittel verwendet.

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Toluol als aprotisches organisches Lösungsmittel verwendet.

6. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Benzol, Xylol, Chlorbenzol oder Dioxan als aprotisches organisches Lösungsmittel verwendet.

7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, aa& man die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchführt*

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8. Verfahren nach den Punkten 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 80°C und 15O°C, besonders bei 100 bis 12Q°C durchführt.

- Hierzu ein Forraelblatt -