AT290486B - Verfahren zur Herstellung sekundärer Amine - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung sekundärer Amine 
Ein häufig angewendetes Verfahren zur Herstellung sekundärer Amine besteht in der reduktiven Aminierung von Carbonylverbindungen mit primären Aminen. Dieses Verfahren ist jedoch wegen der Schwierigkeiten, die besonders bei der Darstellung der hiezu benötigten primären Amine auftreten, in zahlreichen Fällen unwirtschaftlich. So liefert die bekannte Umsetzung von Alkylhalogeniden mit Ammoniak meist schwer trennbare Basengemische und man ist daher vielfach auf technisch und wirtschaftlich ungünstige Umwege zur Einführung der Aminogruppe angewiesen. 



   Demgegenüber wird erfindungsgemäss ein Verfahren   vorgeschlagen, nach welchem sekundäre Ami-   ne der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 durch reduktive Aminierung von Ketonen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welchen Formeln    Rl   eine gegebenenfalls durch einfache einwertige Substituenten oder eine durch Aryl- oder heterocyclische Reste mit Stickstoff oder Sauerstoff als Heteroatomen substituierte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen,   1\   eine gegebenenfalls wie Rl substituierte gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit mindestens einemKohlenstoffatom und Rs einegerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in einfacher und wirtschaftlicher Weise dadurch hergestellt werden,

   dass man die Ketone mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 worin   R,RundR die   oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren reduktiv aminiert. 



   Die Alkylgruppen   R   und R2 können gegebenenfalls durch einfache einwertige Substituenten, die unter den Verfahrensbedingungen nicht in Reaktion treten, substituiert sein. Als solche Substituenten kommen beispielsweise in Frage : Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxygruppen u. ähnl. 



   Unter Aryl ist ein aromatischerKohlenwasserstoffrest zu verstehen, dessen Bindung von einem Kem- atom ausgeht, z. B. Phenyl, Naphthyl usw. Als heterocyclische Reste kommen insbesondere solche he- terocyclischen Ringsysteme in Betracht, die aus einem Ring oder aus 2 oder 3 kondensierten Ringen be- stehen, wobei die einzelnen Ringe 5-, 6-oder 7-Ringe sein können und ein oder mehrere Heteroatome enthalten und vorzugsweise zumindest in einer tautomeren Form aromatischen Charakter besitzen, wie z. B. solche Reste, die sich vom Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Furan oder Purin ableiten. Die Aryl- und heterocyclischen Reste können ihrerseits substituiert sein, z. B. durch Alkylgruppen, Alkoxygruppen,
Hydroxygruppen usw. Als Beispiele seien der Xanthinrest sowie Alkylxanthinreste genannt.

   Freie Hy- droxylgruppen   als Substituenten vonR und R in den Ausgangsstoffen können   dabei als Benzyloxygruppen vorliegen. Diese Benzyloxygruppen werden dann bei der Reaktion gleichzeitig entbenzyliert. 



   Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird die in den Ausgangsaminen der Formel III vorhandene
Benzylgruppe als Toluol abgespalten. 



   Der wesentliche Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass als Ausgangssubstanzen die sehr leicht in bekannter Weise aus Alkylhalogeniden und Benzylaminen zugängigen Benzylamino- derivate eingesetzt werden können und dass die Reaktion selbst in einer Stufe ohne Isolierung von Zwischenprodukten abläuft. Schwierig darstellbare primäre Amine werden auf diese Weise ganz umgangen. 



   Die Ausbeuten bei dem erfindungsgemässen Verfahren sind häufig höher als bei der entsprechenden reduktiven Aminierung von Ketonen mit primären Aminen. 



   Der glatte Verlauf des   erfindungsgemässen   Verfahrens ist überraschend, denn die von Skita und Keil in Berichte 61 [1928], 1960, beschriebene vergleichbare Reaktion zwischen   N-Äthylbenzylamin,   Acetaldehyd und Wasserstoff unter Verwendung von Platin als Katalysator liefert lediglich die tertiäre Base, nämlich das N, N-Diäthylbenzylamin in Ausbeuten, die zwischen 15 und   500/0   schwanken. Die N-Benzylgruppe bleibt hier erhalten, obwohl auch mit Platinkatalysatoren Benzylaminoverbindungen grundsätzlich hydrierend entbenzyliert werden können (s.   Organic Reactions VII,   S.   318).   



   Soweit bisher aus der Literatur bekannt ist, verläuft die reduktive Aminierung von Ketonen mit sekundären Aminen stets unter Bildung eines tertiären Amins, wobei in der Regel nur geringe Ausbeuten erreicht werden (s. Organic Reactions IV, S. 195,207). 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei normalem Druck und Zimmertemperatur oder auch erhöhten Temperaturen, die bevorzugt zwischen 40 und   1000C   liegen, durchgeführt. Anwendung von Druck kann die Reaktion beschleunigen. Es kann in Lösungen oder Suspensionen unter Verwendung der üblichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische gearbeitet werden. 



   Als Katalysatoren kommen die üblichen Palladiumkatalysatoren, die mit und ohne Träger angewendet werden können, in Betracht. Als Träger sind beispielsweise geeignet Kohle, Bariumsulfat, Aluminiumoxyd usw. 



   DieKatalysatormenge hängt vom Palladiumgehalt des Katalysators und der Menge der eingesetzten Benzylaminoverbindung ab. Zweckmässig arbeitet man so, dass der Palladiumanteil zwischen 0, 1 und 2%, bezogen auf das Gewicht der Benzylaminoverbindung, liegt. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Amine sind zum Teil Arzneimittel oder stellen wertvolle Zwischenprodukte für die chemische Industrie, insbesondere für die Arzneimittelherstellung, dar. 



   Beispiel l : Eine Lösung von 7, 0 kg   7- (2-Benzylamino-äthyl)-theophyllin   in 25   l   Äthylalkohol, 3,61 kg   1-Phenyl-propanon- (2)   und 100 g eines 10% Palladium enthaltenden Aktivkohlekatalysators werden in ein druckfestes   50 I   Edelstahlgefäss   gefüllt. Nach Verschliessen   des Reaktionskessels und Verdrängen der Luft mit Stickstoff wird unter Rühren bei einem Wasserstoffdruck von 10 at und einer Temperatur von 80 bis   850C   hydriert. Nach etwa 3 h ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man lässt abkühlen, filtriert und säuert das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure an (PH = 3).

   Am nächsten Tag wird das auskristallisierte   7- [2- (l-Methyl-2-phenyläthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid   abzentrifugiert, mit 20   l   Äthylalkohol nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 7, 94 kg   (= 91, 8%   d. Th.) vom Schmelzpunkt 232 bis 2350C. 



   Beispiel   2 : Ein Gemisch aus 15, 67g 7- (2-Benzylaminoäthyl)-theophyllin, 9gl-Phenyl-l-hy-     droxypropanon- (2),   80   cms   Äthylalkohol und 1, 5 g eines   50/oigen Palladium-Kohle-Katalysators wird bei   

 <Desc/Clms Page number 3> 

   500C   und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Man erhält nach dem Absaugen und Trocknen 17, 3 g (= 88% d.Th.) 7-[2-(1-Methyl-2-hydroxy-2-phenyläthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 239 bis 2410C (Zers.). 



   Beispiel 3: Zu einer Lösung von 57,2g 7-(2-Benzyl-aminoäthyl)-theophyllin in 250cm3 Äthylalkohol gibt man 35,0 g 92%iges l-1-Phenyl-1-hydroxypropanon-(2) und 2, 2 g eines   10% eigen   Palladium-Kohle-Katalysators. Man hydriert bei 10 bis 15 at unter gutem Rühren, wobei eine Temperatur von 65 bis   700C   eingehalten wird. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Das am nächsten Tag abgesaugte Rohprodukt wird zur Reinigung 15 min mit Äthylalkohol gekocht, abgekühlt und wieder abgesaugt. Man erhält nach dem Trocknen 56, 8 g (=   78, 8,,/0   d. Th.) 1-7-[2-1-Methyl-2-Hydroxy-2-phenyläthylamino)- -äthyl]-theophyllin-hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 240 bis 2420C. 



   Beispiel 4 : 18, 0 g 7-(3-Benzylaminopropyl)-theophyllin und 8, 8 g 1-Phenylpropanco-(2) werden zusammen in 90   cms   Äthylalkohol gelöst und unter Zusatz von 3,   6g 5% Lgem   Palladium-KohleKatalysator bei   600C   und   1,   2 at hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man, säuert mit alkoholischer Salzsäure an und saugt am nächsten Tag das ausgefallene   7-[3- (1-Methyl-2-phenyl-   -äthylamino)-propyl]-theophyllin-hydrochlorid ab. Die Ausbeute beträgt 13, 0 g   =61% d. Th.   Der Schmelzpunkt liegt bei 210 bis   2120C.   



   Beispiel 5 : Ein Gemisch aus 12.0 g 7-(2-Oxopropyl)-theophyllin und   9, 0gN-Benzylisopro-   pylamin wird in einer Lösung von 150   cms   Äthylalkohol unter Zusatz von 2, 4 g   eines 5"/oigen palladium-   Kohle-Katalysators bei   630C   hydriert. Nun filtriert man und säuert das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure an. Nach einigen Stunden kann das auskristallisierte 7- (2-Isopropylaminopropyl)-theophyllin- - hydrochlorid abgesaugt werden. Die Ausbeute beträgt 11, 8 g = 74% d. Th. Die Substanz schmilzt bei 268 bis 2690C. 



   Beispiel 6 : 17, 2 g Methyläthylketon und 29,   8 g   N-Benzylisopropylamin werden in 200 cms Äthylalkohol gelöst. Man hydriert bei   SO C   unter Zusatz von 5 g Palladium auf Aktivkohle   (50/clg). Wenn   die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird filtriert, mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 15, 7 g (= 52% d.   111.)     2-Isopropylaminobutan-hydrochlorid   vom Schmelzpunkt 128 bis 130 C. 



   Beispiel 7 : Analog Beispiel 4 wird aus 7-(4-Benzylaminobutyl)-theophyllin und Methyläthyl- 
 EMI3.1 
 schmilzt bei 200 bis 2050C. 



   Beispiel 8 : Nachdem in Beispiel 4 angegbenen Verfahren wird aus 1-(2-Benzylaminoäthyl)- - theobromin und 1-Phenylpropanon-(2) das 1-[2-(1-Methyl-2-phenyläthylamino)-äthyl]-theobromin- - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200 bis 2020C hergestellt. 



   Beispiel 8:14,4g7-(2-Oxopropyl)-theophyllin und 11,4g N-(2-Fluoräthyl)-benzylamin werden in 165 ems Äthylalkohol gelöst. Man hydriert bei   600C   unter Zusatz von 2, 9 g Palladium auf Ak- 
 EMI3.2 
 alkoholischer Salzsäure angesäuert. Nach zwei Tagen saugt man ab und kristallisiert aus Äthylalkohol um. Man erhält   8,   7g 7-[2-(2-Fluoräthylamino)-propyl]-theophyllin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 185 bis 1870C. 



   Beispiel 10 : Ein Gemisch aus 21,4g N-Benzyl-p-benzyloxyphenylisopropylamin und 12,7g   7- (2-0xopropyl)-theophyllin   wird in einer Lösung von 150   cms   Äthylalkohol unter Zusatz von 5 g eines 5%igen Palladium-Kphle-Katalysators bei   620C   hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Beim Abkühlen kristallisieren 14 g 7-[2-(1-Methyl- -2-p-hydroxyphenyläthylamino)-propyl]-theophyllin-hydrochlorid aus. Der Schmelzpunkt beträgt 293 bis   295 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung sekundärer Amine der allgemeinen Formel EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> durch reduktive Aminierung von Ketonen der allgemeinen Formel EMI4.1 in welchen Formeln R 1 eine gegebenenfalls durch einfache einwertige Substituenten oder eine durch Aryl- oder heterocyclische Reste mit Stickstoff oder Sauerstoff als Heteroatomen substituierte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, R2 eine gegebenenfalls wie Rl sub- EMI4.2 EMI4.3 worin R,R und Ra die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren reduktiv aminiert wird.