CH493461A

CH493461A - Verfahren zur Herstellung sekundärer Amine

Info

Publication number: CH493461A
Application number: CH1283668A
Authority: CH
Inventors: Karl-Heinz Dr Klingler
Original assignee: Degussa
Priority date: 1967-10-13
Filing date: 1968-08-27
Publication date: 1970-07-15
Also published as: FR1588898A; GB1193247A

Description

Verfahren zur Herstellung sekundärer Amine
Ein häufig angewandtes Verfahren zur Herstellung sekundärer Amine besteht in der reduktiven Aminierung von Carbonylverbindungen mit primären Aminen. Dieses Verfahren ist jedoch wegen der Schwierigkeiten, die be sonders bei der Darstellung der hierzu benötigten primären Amine auftreten, in zahlreichen Fällen unwirtschaftlich: So liefert die bekannte Umsetzung von Alkylhalogeniden mit Ammoniak meist schwer trennbare Basengemische und man ist daher vielfach auf technisch und wirtschaftlich ungünstige Umwege zur Einführung der NH2-Gruppe angewiesen.

Demgegenüber wird erfindungsgemäss ein neues einfaches und wirtschaftliches Verfahren vorgeschlagen. Es betrifft die Herstellung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel
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worin R1 eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, R2 eine gegebenenfalls substituierte gerade oder verzweigte Alkylgruppe und R3 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Ketone der allgemeinen Formel
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mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel
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in Gegenwart von Paliadiumkatalysatoren reduktiv aminiert.

Die Alkylgruppen R1 und R2 können gegebenenfalls durch einfache einwertige Substituenten, die unter den Verfahrensbedingungen nicht in Reaktion treten, substituiert sein. Als solche Substituenten kommen z. B. in Frage: Halogenatome, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxygruppen, Arylreste, heterocyclische Ringe bzw. aus zwei oder drei miteinander kondensierten Ringen bestehende heterocyclische Ringsysteme.

Unter Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, dessen Bindung von einem Kernatom ausgeht, z. B. Phenyl, Naphthyl usw. Als heterocyclische Reste kommen insbesondere solche heterocyclischen Ringsysteme in Betracht, die aus einem Ring oder aus 2 oder 3 kondensierten Ringen bestehen, wobei die einzelnen Ringe 5- 6- oder 7gliedrig sein können und 1 oder mehrere Heteroatome enthalten und vorzugsweise zumindest in einer tautomeren Form aromatischen Charakter besitzen, wie z. B. solche Reste, die sich vom Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Furan oder Purin ableiten. Die Aryl- und heterocyclischen Reste können ihrerseits substituiert sein, z. B. durch Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Hydroxygruppen usw. Freie Hydroxylgruppen als Substituenten von R2 und R1 in den Ausgangsstoffen können dabei als Benzyloxygruppen vorliegen.

Diese Benzyloxygruppen werden dann bei der Reaktion gleichzeitig entbenzyliert.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird die in den Ausgangsaminen der allgemeinen Formel III vorhandene Benzylgruppe als Toluol abgespalten.

Der wesentliche Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass als Ausgangssubstanzen, die sehr leicht in bekannter Weise aus Alkylhalogeniden und Benzylaminen zugängigen Benzylaminoderivate eingesetzt werden können und dass die Reaktion selbst in einer Stufe ohne Isolierung von Zwischenprodukten abläuft.

Schwierig darstellbare primäre Amine werden auf diese Weise ganz umgangen. Die Ausbeuten bei dem erfindungsgemässen Verfahren sind häufig höher als bei der entsprechenden reduktiven Aminierung von Ketonen mit primären Aminen.

Der glatte Verlauf des erfindungsgemässen Verfahrens ist überraschend, denn die von Skita und Keil in Berichte 61 (1928), 1690, beschriebene vergleichbare Reaktion zwischen N-Äthyl-benzylamin, Acetaldehyd und Wasserstoff unter Verwendung von Platin als Katalysator liefert lediglich die tertiäre Base, nämlich das N, N-Diäthyl-benzylamin in Ausbeuten, die zwischen 15 und 50% schwanken. Die N-Benzylgruppe bleibt hier erhalten, obwohl auch mit Platin-Katalysatoren Benzylaminoverbindungen grundsÅatzlich hydrierend entbenzyliert werden können (vergleiche Organic Reactions VII, Seite 318).

Soweit bisher aus der Literatur bekannt ist, verläuft die reduktive Aminierung von Ketonen mit sekundären Aminen stets unter Bildung eines tertiären Amins, wobei in der Regel nur geringe Ausbeuten erreicht werden (vergleiche Organic Reactions IV, Seite 195, 207).

Das erfindungsgemässe Verfahren wird zweckmässig bei normalem Druck und Zimmertemperatur oder auch erhöhten Temperaturen, die bevorzugt zwischen 40 und 1000 liegen, durchgeführt. Anwendung von Druck kann die Reaktion beschleunigen. Es kann in Lösungen oder Suspensionen unter Verwendung der üblichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische gearbeitet werden.

Als Katalysatoren kommen die üblichen Palladiumkatalysatoren, die mit und ohne Träger angewendet werden können, in Betracht. Als Träger sind zum Beispiel geeignet: Kohle, Bariumsulfat, Aluminiumoxyd usw.

Die anzuwendende Katalysatormenge hängt in der Regel ab vom Palladiumgehalt des Katalysators und der Menge der eingesetzten Benzylaminoverbindung. Zweckmässig arbeitet man so, dass der Palladiumanteil zwischen 0,1 - 2 %, bezogen auf das Gewicht der Benzylaminoverbindung liegt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Amine sind zum Teil Arzneimittel oder stellen wertwolle Zwischenprodukte für die chemische Industrie, insbesondere für die Arzneimittelherstellung, dar.

Beispiel I
Eine Lösung von 7,0 kg 7-(2-Benzylamino-äthyl)theophyllin in 25 1 Äthylalkohol, 3,61 kg l-Phenylpropanon-(2) und 100 g eines 10% Pd enthaltenden Aktivkohle-Katalysators werden in ein druckfestes 50 1 Edelstahlgefäss gefüllt. Nach Verschliessen des Reaktion, kessels und Verdrängen der Luft mit Stickstoff wird unter Rühren bei einem Wasserstoffdruck von 10 at. und einer Temperatur von 80 bis 850 C hydriert. Nach etwa drei Stunden ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man lässt abkühlen, filtriert und säuert das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure an (pH3).

Am nächsten Tag wird das auskristallisierte 7-[2-(1-Methyl-2 phenyl- äthylamino) - äniyU - theophyllin4iydrochlorid abzentrifugiert, mit 20 1 Äthylalkohol nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 7,94 kg ( = 91,8 % d.Th.) vom Schmp. 232-2350 C.

Beispiel 2
Ein Gemisch aus 15,67 g 7-(2-Benzylamino-äthyl)theophyllin, 9 g 1-Phenyl-l-hydroxy-propanon-(2), 80 cm3 Äthylalkohol und 1,5 g eines 5 sogen Palladium Kohle-Katalysators wird bei 500 C und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man und säuert mit alkoholischer Salzsäure an. Man erhält nach dem Absaugen und Trocknen 17,3 g ( = 88 % d.Th.) 7-[2-(1-Methyl-2-hydroxy-2 phenyl-äthylaniino) -äthyl] -theophyllin-hydrochlorid vom Schmp. 239-2410 C (Zers.).

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 57,2 g 7-(2Benzylamino-äthy1)- theophyllin in 250 cm3 Äthylalkohol gibt man 35,0 g 92%ges A-l-Phenyl-l-hydroxy-propanon-(2) und 2,2 g eines 10%gen Paliadium-Kohle-Katalysators. Man hydriert bei 10 bis 15 at. unter gutem Rühren, wobei eine Temperatur von 65 bis 700 C eingehalten wird. Nach Beendigung der Wasserstoffaufaalune wird filtriert, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Das am nächsten Tag abgesaugte Rohprodukt wird zur Reinigung 15 min mit Äthylalko- hol gekocht, abgekühlt und wieder abgesaugt. Man erhält nach dem Trocknen 56,8 g (= 78,8 % d.

Th.) A-7- C2-(1-ethyl-2-hydroxy-2-phenyl-äthylam äthyl] - theophyllin-hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 240 bis 2420 C.

Beispiel 4
18,0 g 7-(3-Benzylamino-propyl)-theophyllin und 8,8 g 1-Phenyl-propanon-(2) werden zusammen in 90 cm3 Äthylalkohol gelöst und unter Zusatz von 3,6 g 5 SOigem Palladium-Kohle-Katalysator bei 600 und 1,2 at. hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man, säuert mit alkoholischer Salzsäure an und saugt am nächsten Tag das ausgefallene 7-[ 3 - (1 -Methyl-2-phenyl-äthylamino) - propyl] -theophyllin-hydro chlorid ab. Die Ausbeute beträgt 13,0 g = 61 % d. Th. Der Schmelzpunkt liegt bei 210-2120 C.

Beispiel 5
Ein Gemisch aus 12,0 g 7-(2-Oxopropyl)-theophyllin und 9,0 g N-Benzyl-isopropylamin wird in einer Lösung von 150 cm3 Äthylalkohol unter Zusatz von 2,4 g eines 5 %igen Palladium-Kohle-Katalysators bei 630 hydriert.

Nun filtriert man und säuert das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure an. Nach einigen Stunden kann das auskristallisierte 7-(2-Isopropylaminopropyl)- theophyllin-hydrochlorid abgesaugt werden. Die Ausbeute beträgt 11,8 g = 74 % d. Th. Die Substanz schmilzt bei 268-2690 C.

Beispiel 6
17,2 g Methyläthylketon und 29,8 g N-Benzyl-isopropylamin werden in 200 cm3 Äthylalkohol gelöst. Man hydriert bei 500 C unter Zusatz von 5 g Palladium auf Aktivkohle (5 %ig). Wenn die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird filtriert, mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 15,7 g ( = 52 % d. Th.) 2-Isopropylamino-butanhydrochlorid vom Schmelzpunkt 128-1300 C.

Beispiel 7
Analog Beispiel 4 wird aus 7-(4-Benzylamino-butyl)theophyllin und Methyl-äthyl-keton das 7-[4-(1 -Methyl-propylamino)-butyl]- theophyliin-hydrochlorid gewonnen. Die Substanz schmilzt bei 200-2050 C.

Beispiel 8
Nach dem im Beispiel 4 angegebenen Verfahren wird aus 1-(2-Benzylamino-äthyl)-theobromin und l-Phenylpropanon-(2) das
1 -[2-(1 -Methyl-2-phenyl-äthylamino)-äthyl] theobromin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 200-202 C hergestellt.

Beispiel 9
14,4 g 7-(2-Oxopropyl)-theophyllin und 11,4 g N (2-Fluor-äthyl)-benzylamin werden in 165 cm3 Athyl- alkohol gelöst. Man hydriert bei 600 C unter Zusatz von 2,9 g Palladium auf Aktivkohle (5 %ig). Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird filtriert und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Nach zwei Tagen saugt man ab und kristallisiert aus Sithyl- alkohol um. Man erhält 8,7 g 7-[2-(2-Fluor-äthylamino)- propyl] - theophyllin - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 185-187 C.

Beispiel 10
Ein Gemisch aus 21,4 g N-Benzyl-p-benzyloxyphenylisopropylamin und 12,7 g 7-(2-Oxopropyl)-theophyllin wird in einer Lösung von 150 cm8 Äthylalkohol unter Zusatz von 5 g eines 5 %igen Palladium-Kohle-Katalysators bei 620 C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert und mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Beim Abkühlen kristallisieren 14 g
7-[2-(1 -Methyl-2-p-hydroxyphenyl-äthylamino) propyl]-theophyllin-hydrochlorid aus. Der Schmelzpunkt beträgt 293-295 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R1 eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, R2 eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder verzweigte Alkylgruppe und Ra eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton der allgemeinen Formel EMI3.2 mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel EMI3.3 in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren reduktiv ami niert wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1 und/oder R2 durch Halogenatome, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Carboxygruppen, Arylreste und/oder durch einen heterocyclischen Ring bzw. durch ein aus zwei oder drei miteinander kondensierten Ringen bestehendes heterocyclisches Ringsystem substituierte Alkylreste sind.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylreste und/oder die heterocyclischen Ringe als Substituenten von R1 und/oder R2 ihrerseits Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Hydroxygruppen als Substituenten tragen.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und/oder R2 Xanthinylalkylreste sind.