DE1085882B - Verfahren zur Herstellung von in 9-Stellung substituierten 1-Oxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-ª†-carbolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 9-Stellung substituierten 1-Oxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-ª†-carbolinen

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DE1085882B
DE1085882B DEC17118A DEC0017118A DE1085882B DE 1085882 B DE1085882 B DE 1085882B DE C17118 A DEC17118 A DE C17118A DE C0017118 A DEC0017118 A DE C0017118A DE 1085882 B DE1085882 B DE 1085882B
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oxy
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tetrahydro
ether
indolyl
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DEC17118A
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Inventor
Dr Alberto Rossi
Dr Jindrich Kebrle
Dr Karl Hoffmann
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Novartis AG
BASF Schweiz AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Ciba AG
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    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
KL. 12 ρ IU
INTERNAT. KL. C 07 d
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT 1085 882
C17118IVb/12p
ANMELDETAG: 4.JULI1958
B EKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. JULI 1960
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 9-Stellung substituierten 1-Oxy-l,2,3,4-tetrahydro-y-carbolinen mit dem Kern der Formel
die im Pyridinring weitersubstituiert sind. ίο
Carboline werden im allgemeinen, ausgehend von Indolen, und zwar aus in /S-Stellung substituierten Indolen, durch Angliederung des Pyridinringes hergestellt, beispielsweise nach dem Verfahren von Späth und Lederer (Ber. dtsch. ehem. Ges., 63, S. 120 [1930]).
Auf diesem Wege können jedoch y-Carbolinderivate nicht gewonnen werden. Ein Verfahren zur Herstellung von y-Carbohnen, ausgehend von Indolen, ist von Kiang und Mitarbeitern (Journ. ehem. soc, 1956, S. 1319) beschrieben. Dabei wird ein a-(2-Aminophenyl)-indol mit Acetanhydrid zu einem Benz-[a]-4-methyl-y-carboIin kondensiert. Dieses Verfahren ist nur in beschränktem Umfange anwendbar, insbesondere gestattet es nur, Carboline mit ankondensiertem Benzolring herzustellen.
Es wurde nun ein allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von in 9-Stellung substituierten 1-Oxy-1,2,3,4-tetrahydro-y-carbolinen gefunden. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine N-substituierte a-Indolylmetallverbindung mit einem tertiären a-Aminoketon, dessen tertiäre Aminogruppe sich durch kätalytische Hydrierung in eine sekundäre Aminogruppe überführen läßt, umsetzt und die erhaltene Verbindung katalytisch hydriert und anschließend das erhaltene l-(a-Indolyl)-
Verfahren zur Herstellung
von in 9-Stellung substituierten
1 -Oxy-1 ^,S^-tetrahydro-y-carbolinen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Scärweiz vom 11. Juli 1957
Dr. Alberto Rossi, Dr. Jindrich Kebrle, Basel,
und Dr. Karl Hoffmann, Binningen (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
1-oxyäthanderivat, das in 2-Stellung eine sekundäre Aminogruppe aufweist, mit einem Aldehyd kondensiert. Zum Ringschluß wird vorzugsweise Formaldehyd verwendet.
Die Reaktion läßt sich beispielsweise durch folgendes Schema, ausgehend von l-Methyl-indolyl-(2)-lithium und Benzyläthylamino-aceton veranschaulichen:
\x,/\ + CH3CO-CH2-N
CH2-/
C9H*
CH,
II
CH2O
III
N-C2H6
Als Ausgangsmaterial verwendet man vorzugsweise stituierte oder unsubstituierte Alkylreste, wie den Methylj5-unsubstituierte a-Indolyl-lithiumverbindungen, die in oder Diäthyl-aminoäthylrest. Diea-Indolyl-metallverbin-1-Stellung substituiert sind, in erster Linie durch sub- dung, beispielsweise α-Lithium-l-methylindol, wird ver-
009 E68/331
fahrensgemäß mit dem tertiären a-Aminoketon in bekannter Weise umgesetzt. Man arbeitet mit gegenüber metallorganischen Verbindungen inerten Lösungsmitteln, wie Äther, Dioxan oder Benzol.
Das tertiäre a-Aminoketon, dessen tertiäre Aminogruppe sich durch katalytische Hydrierung in eine sekundäre Aminogruppe überführen läßt, kann der aliphatischen, alicyclischen oder fettaromatischen Reihe angehören; das tertiäre Stickstoffatom kann aber auch zum Kern eines Ringsystems gehören, wie beispielsweise im 2-Acetylpyridin. Das Keton kann beliebig substituiert sein. Als Substituenten am Stickstoff kommen z. B. Alkyl- und/oder Aralkyl- und/oder Cycloalkylgruppen in Betracht; einer der Substituenten des tertiären Stickstoffatoms ist vorzugsweise ein durch katalytische Hydrierung leicht abspaltbarer Rest, wie z. B. der Benzylrest.
Die Verfahrensprodukte können auf den verschiedensten Gebieten Verwendung finden, insbesondere zur Herstellung von Heilmitteln.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
a) l-(N-Methyl-a-indolyl)-l-oxy-l-methyl-2-(benzyläthylamino)-äthan (II)
Zu 180 ml einer l,12normalen, ätherischen n-Butyllithiumlösung werden 26,2 g N-Methylindol, gelöst in 50 ml wasserfreiem Äther, unter Rühren zugetropft, wonach 2 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Nun werden 38,2 g Benzyl-äthylaminoaceton, gelöst in SO ml Äther, unter Rühren zugetropft und nach beendetem Zutropfen 2 Stunden unter Rückfluß weitergekocht. Die ätherische Lösung wird darauf vorsichtig mit 50 ml Wasser versetzt, von der wäßrigen Schicht abgetrennt und die in Äther gelösten Basen durch Schütteln mit 50 ml 2normaler, wäßriger Salzsäure ausgezogen. Die in der abgetrennten, salzsauren, wäßrigen Schicht durch Natronlauge freigesetzten Basen werden in 100 ml Äther aufgenommen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels im Hochvakuum destilliert. Die aus Petroläther umkristallisierte Indolbase der Formel II
45 winnen. Sie ist ein Öl, welches bei 0,1 Torr bei 130° destilliert.
c) !,Q-Dimethyl-l-oxy-S-äthyl-l^S^-tetrahydroy-carbolin (IV)
3,25 g der sekundären Base III, gelöst in 3 ml Eisessig, werden mit 1,01 ml 40D/0iger Formaldehydlösung versetzt und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen, die Lösung mit verdünnter Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt, mit 100 ml Äther extrahiert und die ätherische Lösung nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum bei 0,14 Torr und 170° destilliert, wobei das Tetrahydro-y-carbolin der Formel IV
N-C2H5
II
schmilzt bei 71°.
b) l-(N-Methyl-a-indolyl)-l-oxy-l-methyl-2-äthylamino-äthan (III)
Die sekundäre Base der Formel III
f\ NH
OH
1 CH2
C/
-C2H5
III
CH3
CH,
CH3
als zähes Öl gewonnen wird.
Beispiel 2
a) l-[N-(jS-Diäthylamino-äthyl)-a-indolyl]-l-oxyl-methyl-2-(benzyl-methylamino)-äthan (V)
Eine Lösung von 21,6 g N-(/?-Diäthylamino-äthyl)-indol in 60 cm3 absolutem Äther wird tropfenweise mit 100 cm3 einer l,2normalen, ätherischen n-Butyl-lithiumlösung versetzt. Nachdem man 4 Stunden unter Rückfluß gekocht hat, kühlt man auf 0° ab und versetzt tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 17,7 g N-Benzyl-N-methylamino-aceton in 50 cm3 absolutem Äther. Man kocht dann 3 Stunden unter Rückfluß, gießt die abgekühlte Reaktionslösung unter Rühren in eine Mischung von Eis und konzentrierter Salzsäure. Die wäßrige Schicht wird von der ätherischen Schicht abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen der über MgSO4 getrockneten ätherischen Lösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das l-[N-(/S-Diäthylamino-äthyl)-a-indolyl]-l-methyl-l-oxy-2-(benzyl-methyl-amino)-äthan der Formel V
CH9-/
CH3
CH3
CH2-CH2-N:
.C2H5
C2H5
läßt sich durch Debenzylierung der Base II mittels Wasserstoff und Palladiummetall in Alkohollösung geals dickflüssiges Öl erhalten wird; Kp. 190 bis 200° (0,01 Torr).
b) l-[N-(^-Diäthylamino-äthyl)-a-indolyl]-l-methyll-oxy-2-methylamino-äthan (VI)
Eine Lösung von 15 g der Base V in einem Gemisch von 20 cm3 Eisessig und 100 cm3 Äthanol wird in Gegenwart von 2 g 10%iger Pd-Kohle bei gewöhnlichem Druck bis zum Verbrauch von 850 cm3 Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, destilliert im Vakuum die Hauptmenge Alkohol ab, versetzt mit Wasser und stellt mit Natronlauge alkalisch. Das ausgeschiedene
1 (Job 5
Öl wird in Äther aufgenommen; die Ätherschicht über MgSO4 getrocknet und eingedampft.
Die Destillation des Ätherrückstandes im Hochvakuum liefert das l-[N-(/5-Diäthylamino-äthyl)-a-indo-IyI]-I-methyl-l-oxy-2-methylamino-äthan der Formel VI
H. , CHo
ester—Petroläther erhält man das (N-Methyl-jS-indolyl)-(2-pyridyl)-oxy-methyl-methan der Formel VIII
VIII
CH2
OHCH2
CH3
VI
• Ca EI5
VII
CH2-N
als dickflüssiges, farbloses Öl erhält; Kp. 135 bis 140° (0,01 Torr).
Säuert man eine alkoholische Lösung dieser Base mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff an, so entsteht das Dihydrochlorid, F. 205°, welches aus Methanol— Äther umkristallisiert werden kann und in Wasser gut löslich ist.
Beispiel 3
a) (N-Methyl-a-indolyl) - (2-pyridyl) -oxy-methylmethan (VIII)
Eine Lösung von 26,2 g N-Methyl-indol in 100 cm3 absolutem Äther wird tropfenweise mit 220 cm3 einer l,02normalen, ätherischen n-Butyl-lithium-lösung versetzt. Nachdem man 4 Stunden unter Rückfluß gekocht hat, kühlt man auf 0° ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 24,2 g 2-Acetyl-pyridin in 100 cm3 absolutem Äther.
Die Reaktionsmischung wird, nachdem sie noch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht hat, in ein Gemisch von 200 g Eis und 240 cm3 2 η-Salzsäure unter Schütteln gegossen; man trennt die wäßrige Schicht, macht sie mit Natronlauge alkalisch und nimmt das ausgeschiedene öl in Äther auf. Der Rückstand der eingedampften, ätherischen Lösung erstarrt beim Abkühlen auf Zimmertemperatur; nach dem Umkristallisieren aus Essig-
CH2-N
als dickflüssiges, farbloses öl; Kp. 130 bis 135° (0,01 Torr).
c) 9-(/S-Diäthylamino-äthyl)-l-oxy-l,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-carboHn (VII)
Eine Lösung von 8,16 g der Base VI in Eisessig wird mit 2,7 cm3 40°/0iger Formaldehydlösung unter Rühren as versetzt. Man läßt 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, macht mit verdünnter Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Die über MgSO4 getrocknete Ätherschicht wird eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man das 9-(ß-Diäthylamino-äthyl)-l-oxy-l,3-dimethyl-(l,2,3,4-tetrahydro)-y-carbolin der Formel VII
als farblose Kristalle; F. 123 bis 125°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 177°.
b) (N-Methyl-a-indolyl)-(2-piperidyl)-oxy-methylmethan (IX)
Eine Lösung von 20 g der Base VIII in 200 cm3 Eisessig wird bei gewöhnlichem Druck in Gegenwart von Ig PtO2 bis zum Verbrauch von 6200 cm3 Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, destilliert die Hauptmenge Eisessig im Vakuum ab, versetzt mit 100 cm3 Wasser, behandelt die wäßrige Lösung mit 5 g Aktivkohle und nitriert ab. Nachdem das Filtrat mit 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt wurde, nimmt man das ausgeschiedene Öl in Äther auf, trocknet die ätherische Schicht über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel.
Der zähflüssige farblose Rückstand besteht aus (N-Methyl-a-indolyl)-(2-piperidyl)-oxy-methyl-methan der Formel IX
A.
VN
CH2
' \
HN CH2
CH3
I
CH2
OH
CH2
CHH
welches für die nächste Stufe genügend rein ist. Die neue Base kann aber über das Pikrat, F. 198 bis 199°, vollständig gereinigt werden; die Spaltung des Pikrates und das Regenerieren der reinen Base geschieht beispielsweise durch Behandeln seiner Lösung in 50°/0igem, wäßrigem Aceton mit einem Ionenaustauscher, und zwar mit einem Kondensationsprodukt aus aromatischen Mono- und Divinyl-kohlenwasserstoffen (vgl. USA.-Patent 2 591 573).
c) ll,12-Dimethyl-12-oxy-(l,2,3,4,6,ll,12,12aoctahydro)-pyrido-[2,l-b]-y-carbolin (X)
3 g der Base IX werden in 50°/0igem, wäßrigem Eisessig gelöst, dann mit 0,9 cm3 einer 40°/0igen, wäßrigen Formaldehydlösung unter Rühren versetzt. Die Reaktionslösung läßt man 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wobei sich eine feste Substanz ausscheidet. Man macht nun mit 2 η-Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Essigester und wäscht die Essigesterschicht mit Wasser. Man erhält nach dem Eindampfen der über MgSO4 getrockneten Essigesterschicht 11,12-Dimethyl-12-oxy-(l,2,3,4,6,ll,12,12a-octahydro)-pyrido-[2,l-b]-y-carbolin der Formel X
CH.
als festen, farblosen Rückstand, welcher aus Isopropanol—Petroläther umkristallisiert wird.
i 085
Versetzt man eine warme Lösung dieser Base in einem Essigester-Alkohol-Gemisch mit alkoholischer Salzsäure, so entsteht das in Wasser gut lösliche Hydrochlorid, das sich bei etwa 320° zersetzt.
Beispiel 4
temperatur wird der Alkohol durch Erwärmen auf dem Wasserbad abdestüliert und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert.
Das so gewonnene Tetrahydro-y-carbolinderivat der Formel
NO,
y-carbolin
2,37 g der sekundären Base III, die gemäß Beispiel 1 erhalten wird, werden in 7 cm3 Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,5 g frisch destilliertem Acetaldehyd in 1 cm3 Äthanol versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird der Alkohol durch Erhitzen auf dem Wasserbad abdestilliert und der Rückstand im Kugelrohr unter vermindertem Druck destilliert. Bei ig 185° (0,15 Torr) destilliert das Tetrahydro-y-carbonn der Formel
CH,
N-C2H5
oh|
CH3
als farbloses, zähes Öl.
Beispiel 5
l.Q-Dimethyl-^p-nitrophenyl-l-oxy-S-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-y-carbolin
2,37 g der sekundären Base III, die gemäß Beispiel 1 erhalten wird, werden in 10 cm3 Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 1,6 g p-Nitrobenzaldehyd in 10 cm3 Äthanol versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmerist eine gelbe, kristallisierte Verbindung, die bei 150° schmilzt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von in 9-Stellung substituierten 1-Oxy-l ,2,3,4-tetrahydro-y-carbolinen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine N-substituierte a-Indolyhnetallverbindung mit einem tertiären a-Aminoketon, dessen tertiäre Aminogruppe sich durch katalytische Hydrierung in eine sekundäre Aminogruppe überführen läßt, umsetzt und die erhaltene Verbindung katalytisch hydriert und anschließend das erhaltene l-(a-Indolyl)-l-oxyäthanderivat, das in 2-Stellung eine sekundäre Aminogruppe aufweist, mit einem Aldehyd kondensiert.
    ©009 568/331 7.60
DEC17118A 1957-07-11 1958-07-04 Verfahren zur Herstellung von in 9-Stellung substituierten 1-Oxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-ª†-carbolinen Pending DE1085882B (de)

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