DE1254631B - Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten Xanthinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten Xanthinderivaten

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DE1254631B
DE1254631B DEV26850A DEV0026850A DE1254631B DE 1254631 B DE1254631 B DE 1254631B DE V26850 A DEV26850 A DE V26850A DE V0026850 A DEV0026850 A DE V0026850A DE 1254631 B DE1254631 B DE 1254631B
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Germany
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tertiary amino
amino group
substituted
alkyl
xanthine derivatives
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DEV26850A
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Dr Herbert Goldner
Dr Guenther Dietz
Dr Ernst Carstens
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AWD Pharma GmbH and Co KG
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Arzneimittelwerk Dresden GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von in X-Stellung substituierten Xanthinderivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten Xanthinderivaten der allgemeinen Formel worin R1 und/oder R2 Wasserstoffatome oder gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppen darstellen, während R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder tertiäre Aminogruppe substituierte Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können, und R4 für eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder tertiäre Aminogruppe substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können, oder wenn R3 ein Wasserstoffatom darstellt, für ein Wasserstoffatom steht.
  • (Das Verfahren ist technisch nicht durchführbar für Verbindungen, worin R4 ein Wasserstoffatom und R3 einen anderen Rest bedeutet oder worin R2 eine Methylgruppe ist.) Es sind einige in 8-Stellung substituierte Coffeinderivate in der Literatur beschrieben (E. F i s c h e r »Berichte«, Bd. 17, 1884, S. 1785; R. C. Huston, W. F. A II e n, »J. Am. Chem. Soc.«, Bd. 56, 1934, S. 1356; J. K l o s a, »J. pr. Chem., Bd. 18, 1962, S. 117). Sie sind jedoch ausnahmslos nach der Traube-Synthese über 4,5-Diaminouracilderivate erhalten worden. Diese Synthesen sind langwierig, da beide Substituenten R3 und R4 gesondert in das entsprechende Xanthinderivat eingeführt werden müssen.
  • Der Substituent in der 8-Stellung ist zumeist durch Umsetzungen der 8-Chlorxanthinderivate z. B. mit Natriumalkoholaten eingefuhrt worden.
  • Es wurde nun gefunden, daß man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I auf einem sehr einfachen Wege gelangt, wenn man die bislang unbekannten, aber wesentlich leichter herstellbaren, entsprechend substituierten Xanthinderivate der allgemeinen Formel wobei Rl, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, durch Erhitzen umlagert. Dies geschieht z. B. durch Erhitzen der Ausgangsstoffe über ihren Schmelzpunkt unter Austausch der Substituenten in der 7-und 8-Stellung. Man kann die Umlagerung aber auch durch genügend hohes Erhitzen der Ausgangsstoffe in indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie Xylol, Dimethylformamid, Cyclohexanol oder Glykol, gegebenenfalls unter Druck, erreichen. Die Struktur der durch Umlagerung entstandenen neuen Verbindungen wurde durch die Aufnahme von UV-und IR-Spektren bewiesen.
  • Die Herstellung der Ausgangsprodukte erfolgt durch Einwirkung von Oxydationsmitteln, z. B. i-Amylnitrit, auf entsprechend substituierte 4-Amino-Snitrosouracile und anschließende Umsetzung der erhaltenen 7-Hydroxyxanthine mit einer entsprechenden Halogenverbindung nach an sich bekannten Methoden. Diese Herstellung folgt der allgemeinen Reaktionsgleichung wobei R1, R2, R3 und R1 obige Bedeutung besitzen.
  • Dabei kann man vorteilhaft auch so verfahren, daß man das entsprechend substituierte 4-Aminouracilderivat nitrosiert, z. B. in Alkohol mit überschüssigem i-Amylnitrit, und ohne Isolierung der zuerst entstehenden 5-Nitrosoverbindung in der Reaktionsmischung bis zum Verschwinden der Nitrosofarbe unter Rückfluß erhitzt. Die Erhitzungsdauer beträgt im allgemeinen 15 bis 60 Minuten.
  • Die zum Teil bei dem Erhitzen durch Wasserabspaltung aus den 5-Nitrosoverbindungen mit entstandenen entsprechenden Xanthinderivate der allgemeinen
    ;Formel
    R N AN\
    0üN
    R2
    wobei die Reste R1 bis R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, können im allgemeinen durch Umkristallisation abgetrennt werden. Auch können die 7-Hydroxyxanthin-Xanthin-Gemische z. B. durch Lösen in 1 n-Natronlauge, fraktionierte Ausfällung mit Kohlendioxyd (Xanthin) und anschließende Fällung mit Salzsäure (7-Hydroxyderivat) gereinigt werden.
  • Die nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. als Herz- und Kreislaufmittel, verwendet werden.
  • Beispiel 1 2,5 g 7-Methoxy8-isopropyltheophyllin (0,01 Mol), Fp. 124 bis 126"C, werden in 20 ml Dimethylformamid 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der Lösung gewinnt man 2,3 g 7-Isopropyl-8-methoxytheophyllin, Fp. 180 bis 182 C, die aus Alkohol umkristallisiert werden können.
  • Molekulargewicht (CllHl6N4O: 252 Berechnet ... C 52,4°/o, H 6,40/0; gefunden .. C 52,60/0, H 6,6°/o.
  • Das als Ausgangsstoff benötigte 7-Methoxy-8-isopropyltheophyllin ist z. B. auf folgendem nicht beanspruchtem Wege zugänglich: 10,5 g (0,05 Mol) 1 ,3-Dimethyl-4-isobutylaminouracil werden in 70 ml Alkohol durch Zugabe von 20 ml i-Amylnitrit und 5 Tropfen äthanolischer Salzsäure nitrosiert. Die tiefrote Lösung wird danach auf dem Dampfbad zur Trockne gebracht, wobei nach wenigen Minuten eine Entfärbung der Lösung eintritt. Die weißbraune Kristallmasse wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 7g Substanz, Fp. 175 bis 178"C (1,3-Dimethyl-7-hydroxy-8-isopropylxanthin und 1,3-Dimethyl-8-isopropylxanthin). Durch fraktionierte Fällung der Lösung der Rohsubstanz in 1 n-Natronlauge mit Kohlendioxyd erhält man 1 g 1,3 - Dimethyl - 8 - isopropylxanthin, Fp. 281 bis 282,5°C, und aus der Mutterlauge durch Fällung mit Salzsäure 6 g 6g 1,3-Dimethyl-7-hydroxy-8-isopropylxanthin, Fp. 220 bis 222"C. Nach weiterer Umkristallisation aus Wasser wird ein Schmelzpunkt von 221 bis 223°C erhalten.
  • Molekulargewicht (CloHl4N40:3): 238 Berechnet ... C 50,5%, H 5,92%, N23,6°/o; gefunden . C 50,710/0, H 6,06°/o, N 23,730/0.
  • 2,4 g (0,01 Mol) 7-Hydroxy-8-isopropyltheophyllin werden mit 5 ml Methyljodid und 2,5 g geglühten Kaliumcarbonat in 150 ml Aceton 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird von den Salzen abgesaugt und das Aceton abdestilliert. Der verbliebene Kristallrückstand wird aus Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 81(}/o 7-Methoxy-8-isopropyltheophyllin, Fp. 124 bis 126"C.
  • Molekulargewicht (C1iH16N403): 252 Berechnet ... C 52,40/0, H 6,4°/o; gefunden ... C 52,30/0, H 6,40/0.
  • Beispiel 2 1,25 g (0,005 Mol) 7-Methoxy-8-isopropyltheophyllin werden in einem offenen Kolben 10 Minuten auf 170°C erhitzt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Alkohol-Wasser werden 0,9 g 7 - Isopropyl - 8 - methoxytheophyllin, Fp. 179 bis 181°C, erhalten.
  • Beispiel 3 1,25 g (0,005 Mol) 7-Methoxy-8-n-propyltheopliyllin, Fp. 120 bis 121"C, werden in 10 ml Cyclohexanol 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man erhält nach dem Einengen der Lösung 1 g 7-n-Propyl-8-methoxytheophyllin, Fp. 72 bis 74"C.
  • Molekulargewicht (CllH16N403): 252 Berechnet ... C 52,40/0, H 6,40/0; gefunden . . . C 52,30/0, H 6,7Wo.
  • Beispiel 4 1,2 g (0,005 Mol) 7-Methoxy-8-äthyltheophyllin, Fp. 164 bis 166"C, werden in einem offenen Kolben geschmolzen und 15 Minuten bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Erkalten schmilzt das entstandene 7 - Athyl - 8 - methoxytheophyllin bei einem Schmelzpunkt von 122 bis 124"C.
  • Molekulargewicht (CloHl4NaO3): 238 Berechnet . . C 50,40/0, H 5,9')/0; gefunden ... C 50,1°lo, H 6,00/0.
  • Beispiel 5 1 g 7-Athoxy-8-isopropyltheophyllin, Fp. 107 bis 109"C, wird im offenen Kolben geschmolzen und innerhalb einer halben Stunde bis auf 240°C erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen schmilzt das entstandene 7-Isopropyl-8-äthoxytheophyllin bei einem Schmelzpunkt von 270 bis 272"C.
  • Molekulargewicht (C12H18N4O2): 266 Berechnet .. . C 54,10/0, H 6,8%; gefunden ... C 53,9"/0, H 7,0')/0.
  • Das als Ausgangsstoff benötigte 7-Äthoxy-8-isopropyltheophyllin ist z. B. auf folgende, nicht beanspruchte Weise zugänglich: 2,4 g (0,01 Mol) 7-Hydroxy-8-isopropyltheophyllin, Fp. 221 bis 223tC, werden in 300 ml Aceton mit 5 ml Athyljodid und in Gegenwart von 5 g Kaliumcarbonat 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Absaugen der anorganischen Salze wird die Acetonlösung zur Trockne gebracht und das zurückbleibende Rohprodukt aus Wasser umkristallisiert.
  • Man erhält 2 g 7-Athoxy-8-isopropyltheophyllin, Fp. 107 bis 109"C.
  • Beispiel 6 1 g(0,005 Mol) 7-Hydroxytheophyllin, Fp. > 360 C, wird in einem offenen Kolben l/2 Stunde auf 250"C erhitzt. Nach dem Erkalten zeigt die Substanz keine FeCl3-Reaktion mehr, die für 7-Hydroxyxanthine typisch ist. Die entstandene 1,3-Dimethylharnsäure hat einen Schmelzpunkt oberhalb 360°C (UV-Spektrum).
  • Molekulargewicht (C7H8N403): 196 Berechnet ... C 42,80/0, H 4,10/0; gefunden ... C 43,00/0, H 4,30/0.

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von in 8-Stellung substituierten Xanthinderivaten der allgemeinen Formel worin R1 und/oder R2 Wasserstoffatome oder gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppen darstellen, während R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder tertiäre Aminogruppe substituierte Alkylgruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können, und R4 für eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder tertiäre Aminogruppe substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können. oder wenn R3 ein Wasserstoffatom darstellt, für ein Wasserstoffatom steht, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß man entsprechend substituierte Xanthinderivate der allgemeinen Formel wobei R1, R2, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, erhitzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart indifferenter organischer Lösungsmittel erfolgt.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung unter Druck erfolgt.
    In Betracht gezogene Druckschriften: »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 56, 1934, S. 1356 bis 1359; »Journal für praktische Chemie«, Bd. 278, 1958, S. 8 bis 13.
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