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Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthin-7-N-Oxyden (7-Hydroxy-xanthinen)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthin-7-N-Oxyden (7-Hydroxy- - xanthinen) der allgemeinen Formel
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worin Rl und/oder R Wasserstoff oder Alkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, ferner eine Aryl-, Aralkyl- oder Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, bedeuten und worin Rs für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy- oder primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryloder Aralkylgruppe,
wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können, ferner für eine Carbalkoxy-, Alkylcarbalkoxy-, Carbamyl- oder Alkylcarbamylgruppe steht.
In der Literatur wird über verschiedene Purin-N-Oxyde berichtet, jedoch sind Xanthin-7-N-Oxyde obiger Struktur noch nicht aufgeführt worden. So beschreiben G. M. Timmis u. a. in"CibaFoundation Symposium ontheChemistryandBiologyofPurines" (J. u. A. Churchill Ltd., London [1957], S. 139) die Darstellung einiger Purin-7-N-Oxyde durch Umsetzung von 2,4, 6-Triamino-5-nitrosopyrimidin mit aromatischen Aldehydanilen. 1-N-Oxyde von Adenin, Adenosin oder 2,6-Diaminopurin werden durch tagelange Oxydation der Purinderivate bei Zimmertemperatur mit Essigsäure/H0 erhalten, wobei 1, 3,7oder 9-N-Oxyde entstehen können (M. A. Stevens u. a., J. Am. Chem. Soc. 80, 2755 [1958]), so dass unabhängig davon die Stellung des N-Oxyd-Sauerstoffes aufgeklärt werden muss.
Darüber hinaus lässt sich nur eine kleine Zahl von Purinderivaten so oxydieren ; viele werden nicht angegriffen, wie z. B. Hypoxanthin, Guanin, 7-Methyladenin usw. (E. C. Taylor u. a., J. Org. Chem. 24,2019 [1959]). Unabhängige längere Synthesen werden z. B. von Hypoxanthin-1-N-Oxyd und 7-Methyl-adenin-3-N-OxydvonE. C.
Taylor u. a., J. Org. Chem. 24, 2019,2035 [1959] beschrieben.
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Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man zu den Verbindungen der eingangs beschriebenen Formel auf einem einfachen Weg gelangen kann, wenn man 4-Amino-5-nitrosouracile der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, und einem Oxydationsmittel, wie HNO oder einem Ester der salpetrigen Säure, wie z.B. i-Amylnitrit, erwärmt. Es ergibt sich folgende Reaktionsgleichung :
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Nitrosierungslösung erhitzt. Die Erhitzungsdauer beträgt im allgemeinen 15-60 min.
Diese Verfahrensweise zeigt besonders deutlich die einfache Herstellung der oben beschriebenen 7-Hydroxy-xanthine in nur einer Reaktion aus den entsprechenden 4-Aminouracilderivaten nach der folgenden Reaktionsgleichung :
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worin R.-R die obige Bedeutung zukommt. Es ist aber auch möglich, die Nitrosoderivate erst zu iso-
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lieren und anschliessend in Gegenwart von i-Amylnitrit zu erhitzen, z. B. in Äthanol oder Butanol.
Die zum Teil beim Erhitzen durch Wasserabspaltung aus den 5-Nitrosoverbindungen mit entstandenen entsprechenden Xanthin-Derivate können im allgemeinen durch Umkristallisation abgetrennt werden. Auch können die 7-Hydroxy-xanthin-Xanthin-Gemische z. B. durch Lösen in 1n-NaOH und fraktionierte Ausfällung mit CO (Xanthin) und anschliessende Fällung mit HCl (7-Hydroxyderivat) gereinigt werden.
Die entsprechend der Erfindung erhältlichen neuen Verbindungen finden als Arzneimittel Verwendung.
Die Ausgangsprodukte lassen sich nach bekannten Methoden in einfacher Weise herstellen :
1. Durch Umsetzung von gegebenenfalls in 1- und/oder 3-Stellung entsprechend substituierten 4-Chloruracilen mit den entsprechenden Aminen der Formel
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4-Aminouracilen mit den entsprechenden Amin-Hydrochloriden
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worin R. die oben genannte Bedeutung besitzt. (C. W. Whitehead und I. I. Traverso, J. Am. Chem. Soc. 82, 3971 [1960]) und anschliessende Nitrosierung.
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fiehlt sich die Nitrosierung in Alkohol mit einem Ester der salpetrigen Säure, wie i-Amylnitrit. Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch Elementaranalyse, UV- und UR-Spektren festgelegt, da der Reaktionsverlauf nicht vorauszusehen war und auch andere Umsetzungen möglich erschienen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :10,5g(0,05Mol)1,3-Dimethyl-4-n-butylaminouracilwerdenin70mlAlkoholdurch Zugabe von 20 ml i-Amylnitritund 5 Tropfen äthanolischer HCI nitrosiert. Die tiefrote Lösung des 5-Nitrosoderivates wird danach auf dem Dampfbad zur Trockne eingeengt. Die zurückbleibende weissbraune Kristallmasse wird zur Reinigung aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 6 g 1, 3-Dimethyl-7-hydroxy-8-n-propyl- xanthin, Fp : 153-1550C. Aus der Mutterlauge gewinnt man weitere 2 g, Fp : 220-255 C, die vorwiegend aus dem 1, 3-Dimethyl-8-n-propylxanthin bestehen. Zur Reinigung wird nochmals aus Wasser auskristallisiert, Fp : 154-154, 5 C.
MG : CloH14N40B : 23S
C : ber. 50, 5 % gef. 50, 75% H : ber. 5, 920/0 gef. 5, 957o
N : ber. 23,6 % gef. 23, 8%.
Zur weiteren Reinheitsprüfung wurde ferner der Hauptteil in 80 m11n-NaOH gelöst, filtriert und in das blanke Filtrat CO bis zur Sättigung eingeleitet. Es trat jedoch keine Ausfällung von eventuell als Verunreinigung anwesendem l, 3-Dimethyl-8-n-propylxanthin auf. Aus der Lösung fällt nach Ansäuern mit HC1 (kongosauer) das reine 7-Hydroxyderivat aus, Fp : 154 - 154, 50C.
Beispiel 2 : Verfahren wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die rote Nitrosierungslösung wird jedoch 1 h unter Rückfluss erhitzt, wobei Entfärbung der tiefroten Lösung eintritt. Nach dem Einengen erhält man 8 g Rohprodukt, die nach der Umkristallisation aus Wasser 7 g l, 3-Dimethyl-7-hydroxy-8-n-propylxanthin, Fp : 153 - 1540 C, ergeben.
Beispiel 3: 10,5 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-i-butylaminouracil werden in 70 ml Alkohol durch Zugabe von 20 ml i-Amylnitrit und 5 Tropfen äthanolischer HCI nitrosiert. Die tiefrote Lösung wird danach auf dem Dampfbad zur Trockne gebracht, wobei nach wenigen Minuten eine Entfärbung der Lösung eintritt. Die weiss-braune Kristallmasse wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 7 g Substanz, Fp : 175 - 178 C (1,3-Dimethyl-7-hydroxy-8-i-propylxanthin und 1, 3-Dimethyl-S-i-propylxanthin).
Durch fraktionierte Fällung der Lösung der Rohsubstanz in in-NaOH mit CO erhält man 1 g 1, 3-Dimethyl-8-i-propylxanthin, Fp : 281-282, 5 C und aus der Mutterlauge durch Fällung mit HCI 6 g 1, 3-Di-
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methyl-8-i-propylxanthin, Fp : 220-2220 C. Nach weiterer Umkristallisation aus Wasser wird ein Fp : 221 bis 223 C erhalten.
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:H : her. 5. 92% gef. 6,06% N : her. 23. 6 % gef. 23, 730/0.
Beispiel 4: 13 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-ss-phenyläthylaminouracil werden in 100 ml Alkohol unter Rühren durch Zugabe von 20 ml i-Amylnitrit und 5 Tropfen äthanolischer HCl nitrosiert. Die tief violette Lösung wird anschliessend 1 h unter Rückfluss erhitzt, wobei eine deutliche Entfärbung der Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen fast weissen Kristalle abgesaugt ; Ausbeute : 10 g, Fp: 220 - 225 C (7-Hydroxy-8-benzyltheophyllin + 8-Benzyltheophyllin). Das Gemisch wird in 1n-NaOH gelöst und durch Einleiten von C02 das Xanthin ausgefällt. Aus der Mutterlauge werden nach dem Ansäuern mit HCl 8 g 7-Hydroxy-8-benzyl-theophyllin, Fp : 213 - 2160 C erhalten.
Nach der Umkristallisation aus Alkohol wird ein Fp. 216-2180 C erhalten.
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:H : ber. 4, 931o gef. 5,26lu
N : ber. 19,6 % gef. 19, 6'/0.
PATENTANSPRÜCHE ;
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthin-7-N-Oxyden (7-Hydroxy-Xanthinen) der allgemeinen Formel
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worin R1 und/oder R2 Wasserstoff- oder Alkylgruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können, ferner eine Aryl-, Aralkyl- oder Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppen der Dialkylaminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, bedeuten und worin Rs für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy- oder tertiäre Aminogruppen substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryloder Aralkylgruppe,
wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können, ferner für eine Carbalkoxy-, Alkylcarbalkoxy-, Carbamyl- oder Alkylcarbamylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Amino-5-nitrosouracile der allgemeinen Formel
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