DE1212955B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Salicylamid-O-essigsaeure-estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Salicylamid-O-essigsaeure-estern

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DE1212955B
DE1212955B DEC25679A DEC0025679A DE1212955B DE 1212955 B DE1212955 B DE 1212955B DE C25679 A DEC25679 A DE C25679A DE C0025679 A DEC0025679 A DE C0025679A DE 1212955 B DE1212955 B DE 1212955B
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Germany
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acetic acid
basic
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substituted
salicylamide
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DEC25679A
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English (en)
Inventor
Dr Helmut Schaefer
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THIEMANN CHEM PHARM FAB
Original Assignee
THIEMANN CHEM PHARM FAB
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Deutsche KL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C 07 c
C07d
120-16
C25679IVb/12o
6. Dezember 1961
24. März 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Salicylamid-O-essigsäure-estern oder -thioestern der allgemeinen Formel
CO — NH2
O —CH- CO — YA-N2
Ri
R3 R4
und deren Salzen, in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, A einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest, der auch mit N2 und R3 einen Ring bilden kann, R3 und R4 geradkettige oder verzweigte Alkylreste bedeuten, die auch mit N2 einen — gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden — Ring bilden können.
Die Herstellung von Salicylamid-O-essigsäureestern einfacher aliphatischer Alkohole (Methanol bis iso-Butanol) durch übliche Veresterung der Salicylamid-O-essigsäure in Gegenwart von Schwefelsäure ist aus einem Aufsatz von J. K 1 ο s a (vgl. Archiv der Pharmazie, Bd. 268, 1955, S. 389) bekannt. Diese Ester sind als Arzneimittel verwendbar.
Entsprechende gegebenenfalls substituierte Salicylamid-O-essigsäure-ester basisch substituierter Alkohole und Thiole, für die ein besonderes pharmazeutisches Interesse vorliegt, sind noch nicht bekanntgeworden und werden nach dem von K1 0 s a (vgl. a. a. O.) beschriebenen Verfahren nicht erhalten.
Es wurde nun gefunden, daß man diese bisher nicht bekannten basischen Ester herstellen kann, indem man Salicylsäure-O-essigsäureimid der allgemeinen Formel
CO-NH
in der Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat, im alkalischen Mittel bei einer Temperatur zwischen etwa 30 und 2000C in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem basisch substituierten Alkohol oder Mercaptan der allgemeinen Formel
HY —A —N2
/R3
R4
Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Salicylamid-O-essigsäure-estern
Anmelder:
Chem. pharmaz. Fabrik
Dr. Hermann Thiemann G. m. b. H.,
Lünen (Westf.), Kirchstr. 12
Als Erfinder benannt:
Dr. Helmut Schäfer, Hamburg
in der R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen basischen Ester in an sich bekannter Weise mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze überführt.
Bei dem Verfahren der Erfindung muß zwar gegenüber der bekannten direkten Veresterung der Salicylamid-O-essigsäure mit einem Alkohol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure zunächst das Imid gebildet werden, das dann in einer zweiten Stufe mit einem Alkohol oder Mercaptan umgesetzt wird. Bei dem Verfahren der Erfindung können jedoch im Gegensatz zu dem bekannten Verfahren als Veresterungspartner basisch substituierte Alkohole oder Mercaptane verwendet werden.
Als Lösungsmittel für die Umsetzung des Imids mit dem Alkohol oder Thiol läßt sich der als Reaktionsteilnehmer dienende Alkohol bzw. das Thiol oder ein inertes Lösungsmittel verwenden. Die basisch substituierten Alkohole oder Thiole dienen dann also gleichzeitig als Lösungsmittel, Veresterungspartner und als Katalysator für die Aufsprengung des Imidringes. Die als Ausgangsverbindung dienenden Imide können nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 085 879 hergestellt werden.
Beispiel 1
Saücylamid-O-essigsäure-ß-diäthylaminoäthylester
17,7 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-essigsäureimid und 51 g /S-Diäthylaminoäthanol werden unter Rühren 3 Stunden auf 65 0C erhitzt. Danach wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe überschüssiges Diäthylaminoäthanol abdestilliert, das rein ist und für' weitere Ansätze verwendet werden kann. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert; Ausbeute 20,9 g
609 539/422
(71% der Theorie). Das Produkt hat einen F. = 135 bis 136° C.
Beispiel 2
Saücylamid-O-essigsäure-zS-diäthylaminoäthylthiolester
17,7 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-essigsäureimid und 16 g /9-Diäthylaminoäthylthiol (0,12 Mol) werden 6 Stunden im ölbad auf 1600C erhitzt. Der nach dem Abkühlen erstarrte Brei wird mit Benzol zum io Sieden erhitzt, wobei alles in Lösung geht. Nach dem Abkühlen kristallisiert der Thioester aus; Ausbeute 14,3 g (46% der Theorie); F. = 1480C.
Beispiel3
Salicylamid-O-phenylessigsäure-jS-diäthylaminoäthylester
25,3 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-phenylessigsäureimid werden mit 75 g Diäthylaminoäthanol unter Feuchtigkeitsabschluß 3 Stunden auf 55°C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung noch kurz auf 1200C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt und mit Essigester gewaschen; Ausbeute 25,2g (68% der Theorie); F. = 111 bis 112°C.
Durch Lösen des Produktes in Isopropanol und Fällen mit gasförmiger Salzsäure erhält man in üblicher Weise das Hydrochlorid des Esters in nahezu theoretischer Ausbeute; F. = 1730C.
Beispiel 4
Salicylamid-O-essigsäure-[N-methylpiperidyl-4]-ester
17,7 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-essigsäureimid und 35 g N-Methyl-piperidol-4 werden unter Rühren 8 Stunden auf 650C erhitzt. Danach steigert man die Reaktionstemperatur auf 1050C und hält, nachdem die Lösung klar geworden ist, noch 1Iz Stunde bei dieser Temperatur. Im Vakuum wird darauf das überschüssige N - Methyl - piperidol - 4 abdestilliert. Durch Kristallisieren aus Aceton erhält man aus dem öligen Rückstand den reinen Ester mit einer Ausbeute von 14,6 g (63% der Theorie); F. = 133 bis 134° C.
Beispiel 5
Salicylamid-O-phenylessigsäure-[N-methylpiperidyl-4]-ester
25,3 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-phenylessigsäureimid werden in 75 g N-Methyl-piperidol-4 etwa 10 Stunden auf 65° C erhitzt, danach wird die Reaktionstemperatur für 2 Stunden auf 1100C gesteigert und anschließend im Vakuum das überschüssige N-Methyl-piperidol-4 abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit Wasser gut ausgewaschen und dann mit 70 ml 5%iger Salzsäure und noch mit 120 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden über Kohle filtriert und mit einer Lösung von 40 g Pottasche in 160 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird mit Chloroform aufgenommen, aus dem es
30
35
40
45 nach dem Abdampfen des Chloroforms in üblicher Weise gewonnen werden kann; Ausbeute 20,6 g (56% der Theorie); F. = 146°C.
Nach dem Lösen in der 5fachen Menge Isopropanol erhält man durch Neutralisieren mit gasförmiger Salzsäure das Hydrochlorid des Salicylamid - O - phenylessigsäure - [N - methyl - piperidyl -4]-esters; F. = 2010C; die Ausbeute beträgt 81% der Theorie.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Salicylamid-O-essigsäure-estern oder -thioestern der allgemeinen Formel
CO-NH2
O —CH-CO —YA-N2
Ri
und deren Salzen, in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, A einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest, der auch mit N2 und R3 einen Ring bilden kann, R3 und R4 geradkettige oder verzweigte Alkylreste bedeuten, die auch mit N2 einen — gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden — Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man Salicylsäure - O - essigsäureimid der allgemeinen Formel
in der Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat, im alkalischen Mittel bei einer Temperatur zwischen etwa 30 und 200° C in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem basisch substituierten Alkohol oder Mercaptan der allgemeinen Formel
HY —A —N2
R3
R4
in der R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen basischen Ester in an sich bekannter Weise mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von überschüssigem basisch substituiertem Alkohol bzw. Mercaptan als Lösungsmittel durchführt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 085 879.
DEC25679A 1961-12-06 1961-12-06 Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Salicylamid-O-essigsaeure-estern Pending DE1212955B (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011104307A3 (en) * 2010-02-25 2011-11-03 Graffinity Pharmaceuticals Gmbh Ligands for antibody purification by affinity chromatography

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1085879B (de) * 1957-03-04 1960-07-28 Thiemann Chem Pharm Fab Verfahren zur Herstellung von Salicylsaeure-O-essigsaeure-imid

Patent Citations (1)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1085879B (de) * 1957-03-04 1960-07-28 Thiemann Chem Pharm Fab Verfahren zur Herstellung von Salicylsaeure-O-essigsaeure-imid

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WO2011104307A3 (en) * 2010-02-25 2011-11-03 Graffinity Pharmaceuticals Gmbh Ligands for antibody purification by affinity chromatography

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