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Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-3H-pyrimido[5,4-cj[1,2,5j-oxadiazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-3 H-pyrimido[5,4-c]-[1,2,5]-oxadiazinen
der allgemeinen Formel
worin Ri und R2 Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen
darstellen, deren Kette durch Heteroatome unterbrochen sein kann, und Rs und R4
gegebenenfalls durch Halogenatome oder Hydroxygruppen substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-,
Aryl- oder Aralkylgruppen bedeuten, wobei die Alkylreste auch zu einem gegebenenfalls
durch ein Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können.
Diese 5,6,7,8-Tetrahydro-3 H-pyrimido[5,4-c][1,2,5]-oxadiazinderivate wurden bislang
noch nicht beschrieben.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt,
daß man entweder a) ein 4-Amino-5-nitrosopyrimidinderivat der allgemeinen Formel
gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, mit salpetriger Säure oder einem Salpetrigsäureester,
z. B. iso-Amylnitrit, behandelt oder b) auf ein 4-Aminopyrimidinderivat der allgemeinen
Formel
gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, einen Uberschuß an salpetriger Säure oder
einem Salpetrigsäureester einwirken läßt und die Verbindung der allgemeinen Formel
I nach ihrer Bildung, die gegebenenfalls durch Erwärmen des bei den Verfahrensweisen
a) und b) als Zwischenprodukt entstehenden Purinderivates der allgemeinen Formel
beschleunigt wird, isoliert.
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Voraussetzung für den Ringschluß zu 5,6,7,8-Tetrahydro-3 H-pyrimido[5,4-c][1,2,5]-oxadiazinen
ist das Vorhandensein einer CH-Gruppe in a-Stellung zur 4-Aminogruppe der Ausgangsstoffe.
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Die Verfahrensweisen a) und b) können nach den üblichen Methoden,
z. B. in Wasser mit Natriumnitrit und Salzsäure oder in Alkohol mit iso-Amylnitrit,
ausgeführt werden. Für die Verfahrensweise b) empfiehlt sich die Nitrosierung in
Alkohol mit iso-Amylnitrit.
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Bei der Verfahrenweise b) wird das 4-Aminopyrimidinderivat der allgemeinen
Formel III z. B. in Alkohol mit überschüssigem iso-Amylnitrit nitrosiert und die
Reaktionsmischung dann ohne Isolierung der zunächst entstehenden 5-Nitrosoverbindung
bis zum Verschwinden der Farbe der Nitrosoverbindung unter Rückfluß erhitzt. Die
Erhitzungsdauer beträgt
im allgemeinen 30 bis 60 Minuten. Die Bildung
der 5,6,7,8-Tetrahydro-3 H-pyrimido[5,4-c][1,2,5]-oxadiazine tritt in manchen Fällen
schon bei Zimmertemperatur ein.
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Die Unterschiede in der Bildungsgeschwindigkeit hängen von den Substituenten
R1 bis R4 ab. Im allgemeinen erfolgt die Bildung langsamer, wenn R2 oder R1 und
R2 Wasserstoffatome sind. Zum Beispiel wird bei der Nitrosierung von 1,3-Dimethyl-4-amylaminouracil
der Formel
die zuerst entstehende rote 5-Nitrosoverbindung nach wenigen' Minuten unter Bildung
des entsprechenden 1,3,8-Trimethyl-8-isopropyl-8 H-xanthin-7-Oxyds entfärbt, das
sich in das 3-Isopropyl-3,5,7-trimethyl-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-3 H-pyrimido[5,4-c]-[1,2,5]-oxadiazin
umlagert.
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Die Verfahrensweise b) zeigt besonders deutlich die einfache Herstellung
der 5,6,7,8-Tetrahydro-3 H-pyrimido[5,4-c][1,2,5]-oxadiazinderivate der allgemeinen
Formel I durch einen Reaktionsschritt aus den 4-Aminopyrimidinderivaten der allgemeinen'
Formel III.
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In einzelnen Fällen ist es möglich, die als Zwischenprodukte auftretenden
Purinderivate der allgemeinen Formel IV zu isolieren.
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So wird z. B. durch kurzes Erhitzen (etwa 10 bis 15 Minuten)
von 1,3-Dimethyl-4-cyclohexylamino-5-nitrosouracil in Alkohol mit iso-Amylnitrit
das entsprechende 1,3 - Dimethyl - 8,8 - pentamethylenpseudoxanthin-7-oxyd erhalten,
das sich bei weiterem Erwärmen bzw. von selbst bei Zimmertemperatur in die entsprechende
Verbindung der allgemeinen Formel 1 umlagert.
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Die Struktur der Verfahrensprodukte wurde durch Elementaranalyse,
UV-, IR- und Kernresonanzspektren sichergestellt, da der Reaktionsverlauf nicht
vorauszusehen war und auch andere Umsetzungen möglich erschienen.
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Die neuen 5,6,7,8-Tetrahydro-3 H-pyrimido[5,4-c]-[1,2,5]-oxadiazine
finden als Arzneimittel Verwendung.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln 111
und
11 lassen sich nach bekannten Methoden in einfacher Weise herstellen: 1.
durch Umsetzung von entsprechend 1,3-substituierten 4-Chloruracilen mit den entsprechenden
Aminen der allgemeinen Formel
(vgl. Lieb. Ann. d. Chemie, 612 [1958], S. 158) und gegebenenfalls anschließende
Nitrosierung. Die benötigten 4-Chloruracile sind leicht zugänglich und teilweise
in einer Reaktionsstufe zu erhalten (vgl. Lieb. Ann. d. Chemie, 638 [1960], S.205).
2. durch Umaminierung von entsprechend 1,3-substituierten 4-Aminouracilen mit den
entsprechenden Aminhydrochloriden der allgemeinen Formel
(vgl. Journ. Amer. Chem. Soc., 82 [1960], S.3971) und gegebenenfalls anschließende
Nitrosierung. Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formeln II und. III wird hierzu kein Schutz beansprucht. Beispiel 1 5 g 1,3-Dimethyl-4-cyclohexylaminouracil
werden in 50 ml Alkohol gelöst und durch Zugabe von 10 ml iso-Amylnitrit nitrosiert.
Zur Vervollständigung der Reaktion werden 7 Tropfen äthanolischer Salzsäure zugegeben.
Anschließend wird das Nitrosierungsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei
nach wenigen Minuten eine Entfärbung der tiefroten Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen
werden 4 g 5,7-Dimethyl-3,3-pentamethylen-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-3 H-pyrimido[5,4-c][1,2,5]-oxadiazin
in Form schwach grünlicher Kristalle erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus
Alkohol bei 152 bis 154°C schmilzt. Molgewicht: 264; C12H16N443; Berechnet... C54,5,
H6,1, N21,2%-, gefunden ... C54,51, H6,13, N21,4()/0. Beispiel 2 8 g 1,3-Dimethyl-4-cyclohexylamino-5-nitrosouracil
werden mit 6m1 iso-Amylnitrit in 70m1 Alkohol 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Nach wenigen Minuten tritt eine Aufhellung und Entfärbung der roten Lösung
ein. Nach dem Abkühlen werden 7 g 5,7-Dimethyl-3,3-pentamethylen-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-3
H-pyrimido[5,4-c]-[1,2,5]-oxadiazin in Form schwach grünlicher Kristalle erhalten.
Zur Reinigung wird aus Alkohol umkristallisiert; F. 152 bis 154°C. Beispiel 3 Die
Umsetzung wird durchgeführt, wie im Beispiel 1 oder 2 angegeben, nur daß gerade
bis zur Entfärbung der violetten Lösung der 5-Nitrosoverbindung erwärmt wird (10
bis 15 Minuten). Nach sofortigem Abkühlen wird in einer Ausbeute von etwa 500% 1,3-Dimethyl-8,8-pentamethylen-8
H-xaiithin-7-oxyd in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 100 bis 102°C erhalten,
das zur Reinigung vorsichtig aus Alkohol umkristallisiert wird; F. 101 bis
102°C.
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Molgewicht: 264; C12H16N403; Berechnet ... C54,5, 1 16,11,
N 21,2%; gefunden ... C54,65, 1 16,16, N 21,58%.
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1,3 - Dimethyi -8,8 - pentamethylen - 8 H - xanthin-7-oxyd wird durch
1/2stündiges Erhitzen in Alkohol oder durch einfaches Stehenlassen bei Zimmertemperatur
in 5,7-Dimethyl-3,3-pentamethylen-6,8-dioxo
-5,6,7,8-tetrahydro-3
H-pyrimido[5,4-c][1,2,5]-oxadiazin übergeführt; F. 152 bis 154°C; Ausbeute: quantitativ.
' Beispiel 4 6,5 g 1,3-Dimethyl-4-isopropylamino-5-nitrosouracil (F. 128
bis 130°C, hergestellt durch Nitrosierung in Wasser mit Natriumnitrit und Eisessig)
werden in 50m1 Alkohol mit 6m1 iso-Amylnitrit und 3 Tropfen äthanolischer Salzsäure
I Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei nach wenigen Minuten eine Aufhellung und
Entfärbung der zuerst tiefrotvibletten Lösung eintritt. Nach dem Abkühlen werden
5 g 3,3,5,7 Tetramethyl-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-3 H-pyrimido[5,4-c][1,2,5]-oxadiazin
in Form schwach grünlicher Kristalle isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol
schmilzt die Verbindung bei 181 bis 183°C. Molgewicht: 224; C9H12N40s: Berechnet
... C 48,2, H 5,4, N 25,0%; gefunden ... C 48,32, H 5,5 1, N 25,19%. Beispiel s
8,7 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-chloruracil werden mit 6 g Isopropylamin in 50 ml
Alkohol 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung durch
Zutropfen von 20 ml iso-Amylnitrit und 5 Tropfen äthanolischer Salzsäure nitrosiert.
Anschließendes 1stündiges Erhitzen unter RückfluB führt zur Entfärbung der Nitrosierungslösung
und nach dem Abkühlen zur Abscheidung von 9 g 3,3,5,7-Tetramethyl-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-3
H-pyrimido[5,4-c][1,2,5]-oxadiazin. Zur Reinigung wird aus Alkohol umkristallisiert;
F. 181
bis 182'C. Beispiel 6 8,7 g (0,05 Mol) 1,3-Dimethyl-4-chloruracil werden
mit 8 g 2-Aminobutan in 50 ml Alkohol 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Danach
wird unter Rühren durch tropfenweise Zugabe von 20 ml iso-Amylnitrit und 5 Tropfen
äthanolischer Salzsäure nitrosiert (Rotfärbung). Man erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß
(Entfärbung) und saugt nach dem Abkühlen das schwach grünliche 3-Äthyl-3,5,7-trimethyl-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-3
H-pyrimido-[5,4-c][1,2,5]-oxadiazin (10,5 g) ab. Nach Umkristallisieren aus Alkohol
schmilzt die Verbindung bei 161,5 bis 162,5°C. Molgewicht: 238; C1oH14N40@: Berechnet
... C 50,4, H 5,92010; gefunden . . . C 50,5, H 5,92%. Beispiel ? 8,7 g (0,05
Mol) 1,3-Dimethyl-4-chloruracil werden mit 10 g 2-Amino-3-methylbutan in 20-m1 Butanol
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. - Nach Erkalten wird vom ausgeschiedenen Hydrochlorid
abgesaugt und die Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht. Das zurückgebliebene iil
wird in 30 ml Alkohol gelöst und durch Zugabe von 15 ml iso-Amylnitrit und 5 Tropfen
äthanolischer Salzsäure nitrosiert (rotviolette Färbung). Nach 1/2stündigem Rühren
bei Zimmertemperatur wird abgekühlt und die fast farblosen Kristalle abgesaugt;
man erhält 3,5 g 3-Isopropyl-3,5,7-trimethyl-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-3 H-pyrimido[5,4-c][1,2,5]-oxadiazin.
Durch Einengen der Mutterlauge im Vakuum werden weitere 7 g gewonnen. Nach Umkristallisieren
aus Wasser schmelzen die schwach grünlichen Kristalle bei 149 bis 150°C.
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Molgewicht: 252; C11H1sN40a; BeFechnet ... C 52,3, N 6,38%; gefunden
... C 52,35, N 6,48%.
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Beispiel 8 Man arbeitet, wie im Beispie17 beschrieben, jedoch wird
nach der Salzsäurezugabe I Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden
aus der entfärbten Lösung 11g 3-Isopropyl-3,5,7-trimethyf-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-3
H-pyrimido-[5,4-c][1,2,5]-oxadiazin ausgeschieden. Nach dem Umkristallisieren aus
Wasser schmelzen die schwach grünlichen Kristalle bei 149 bis 150°C.
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Beispiel 9 13g 1,3-Di-n-butyl-4-chloruracil (0,05 Mol) werden mit
6 g Isopropylamin in 50 ml Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe
von 20 ml iso-Amylnitrit und 5 Tropfen äthanolischer Salzsäure tritt Violettfärbung
ein. Durch anschließendes 1stündiges Erhitzen unter Rückfluß tritt Entfärbung der
Lösung ein. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum eingeengt und zur Kristallisation
in den Kühlschrank gestellt. Man erhält 9,5 g 5,7-Din-butyl-3,3-dimethyl-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-3
H-pyrimido[5,4-c][1,2,5]-oxadiazin. Das Rohprodukt wird zur Reinigung aus Alkohol-Wasser
(1 : 1) umkristallisiert; F. 102 bis 104°C. Molgewicht: 308; C15H24N40g Berechnet
... C 58,3, H 7,85, N 18,18%; gefunden ... C 58,38, H 8, 1, N 17,86%. Beispiel
10
1,7 g 1-Methyl-4-cyclohexylaminouracil (hergestellt durch Umsetzung von
1-Methyl-4-chloruracil und Cyclohexylamin, F. 310 bis 312°C) werden in 50 ml Butanol
gelöst und tropfenweise mit 6 ml iso-Amylnitrit und 5 Tropfen butanolischer Salzsäure
versetzt (orangerote Farbe). Nach Zugabe weiterer 4 ml iso-Amylnitrit wird 3 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, wobei das zuerst entstandene Nitrosoderivat in Lösung geht
und sich die Lösung aufhellt (gelbliche Farbe). Nach dem Erkalten wird die fast
farblose Substanz abgesaugt. Zur Reinigung wird aus Butanol umkristallisiert; Ausbeute:
1 g 7-Methyl-3,3-pentamethylen-6,8-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-3 H-pyrimido-[5,4-c][1,2,5]-oxadiazin;
F. 271 bis 273°C.
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Molgewicht: 250; C11H14N40s: Berechnet . . . C 52,8, H 5,64, N 22,4%;
gefunden ... C 53,0, H 6,02, N 22,30%.