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Verfahren zur Herstellung von Alloxazinderivaten und ihrem neuen 5-N-Oxyd
Die Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zur Herstellung von Alloxazinen (1) und ihren bislang unbekannten 5-N-Oxyden (II) der allgemeinen Formeln :
EMI1.1
worin Ri und/oder R2 ein Wasserstoffatom oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen darstellen, deren Kette durch Heteroatome unterbrochen sein kann. Auch können die Symbole R und/oder R2 den Carbalkoxy- oder den Cyanrest bedeuten. Rg bezeichnet ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Hydroxygruppe.
Alloxazinderivate obiger Struktur sind bislang zumeist durch Kondensation von Alloxanderivaten mit solchen des o-Phenylendiamins hergestellt worden [W. Pfleiderer, Chem. Ber. 89,1148 (1956), H. Bredereck, W. Pfleiderer, Chem. Ber. 87,1119 (1954)].
Da jedoch Alloxanderivate ausser dem einfachen Alloxan äusserst schwer zugänglich sind, müssen Sub- stituenten in l-und/oder 3-Stellung erst nachträglich durch weitere Reaktionen eingeführt werden.
Eine weitere Darstellungsmethode von Alloxazinderivaten beschrieben O. Piloty u. K. Finckh, A 333, 43 (1904), die Violursäurederivate mit m-Phenylendiamin zur Reaktion brachten.
Darüber hinaus finden Alloxazinderivate erst in neuerer Zeit wieder als Pharmaka erhöhte Bedeutung (s. USA-Patentschrift Nr. 2, 993, 898, ref. C. A. 56,3490-1 [1962)]. Alloxazin-N-Oxyde sind dagegen noch nicht beschrieben worden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man zu den Verbindungen der eingangs beschriebenen Formeln auf einem einfachen Weg gelangen kann, wenn man die entsprechend substituierten 4-Anilinouracile der allgemeinen Formel :
EMI1.2
worin R, R und Rg die obige Bedeutung besitzen, nitrosiert. Dabei erfolgt im allgemeinen bei 3- und 1, 3-substituierten 4-Anilinouracilderivaten gleichzeitig eine spontane Cyclisierung unter Wasseraustritt aus den intermediär gebildeten 5-Nitrosoderivaten und eine ebenso rasche Dehydrierung der intermediär gebildeten 5-Nitrosoderivate (durch die vorhandene HAN02) und Cyclisierung zu dem entsprechenden Alloxazin-5-N-Oxyd.
Es ergibt sich folgende Reaktionsgleichung :
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EMI2.1
Wasserabspaltung und Dehydrierung sind hier Konkurrenzreaktionen, die gleichzeitig ablaufen, wenn keine 5-Nitrosoderivate isoliert werden können und diese praktisch in statu nascendi weiterreagieren.
Bei Verwendung von 1-substituierten 4-Anilinouracilderivaten als Ausgangsstoffe werden die gebildeten 5-Nitrosouracilderivate beim Erhitzen in der Nitrosierungslösung, also in Gegenwart von HN02 oder seinen Estern, dann cyclisiert, wobei wieder die Gemische des Alloxazins und seines N-Oxyds entstehen.
Die erhaltenen Alloxazin-N-Oxyd-Gemische können durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Man kann das Gemisch aber auch einer Reduktion, z. B. mit Raney-Nickel unterwerfen, wobei die N-Oxyde zu den entsprechenden Alloxazinen umgewandelt werden und somit einheitliche Produkte entstehen. Die Nitrosierung selbst kann nach den üblichen Methoden erfolgen, z. B. in Wasser mit NaN02 ! HCI oder in Alkohol mit Estern der salpetrigen Säure wie i-Amylnitrit. In Wasser, in dem die 4-Anilinouracilderivate schwer löslich sind, erfolgt die Umsetzung in Suspension.
Diese Reaktion weicht von allen andern Synthesewegen zur Darstellung der Alloxazine ab und benötigt nur einen Reaktionsschritt von dem entsprechend substituierten 4-Anilinouracilderivat bis zum Alloxazin/ Alloxazin-N-Oxyd-Gemisch.
Die Ausgangsprodukte lassen sich nach bekannten Methoden in einfacher Weise bequem herstellen :
EMI2.2
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch die Elementaranalyse, UV- und UR-Spektren fest- gelegt. Ausserdem sind solche Verbindungen auf anderem Wege zugänglich und in der Literatur beschrieben, so dass auch die Schmelzpunkte und UV-Spektren zur Identifizierung herangezogen werden konnten.
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Der Strukturbeweis ist wichtig, da der Reaktionsverlauf nicht vorauszusehen war und auch andere Umsetzungen möglich erschienen. Die beschriebenen Alloxazinderivate und ihre 5-N-Oxyde finden als Arzneimittel Verwendung. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1: 2,3g (0,01 Mol) 1,3-Dimethyl-4-anilinouracil werden in 30 ml Alkohol gelöst und 5 ml i-Amylnitrit langsam zugetropft. Nach Zugabe von 5 Tropfen äthanolischer HCl fallen gelbe Kristalle aus, die nach halbstündigem Rühren abgesaugt werden. Ausbeute : 2g 1,3-Dimethylalloxazin+1,3-Dimethylalloxazin-5-N-Oxyd, Fp : 233-235 C.
Das Gemisch wird in 150 ml Aceton und in Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysator reduziert.
Nach beendeter H2-Aufnahme wird heiss vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel eingeengt.
1, 8 g 1, 3-Dimethylalloxazin werden erhalten, die nach Umkristallisation aus Aceton einen Fp. von
EMI3.1
EMI3.2
<tb>
<tb> 50 <SEP> C <SEP> aufweisen.'MG <SEP> : <SEP> 242: <SEP> C12H10N4O2
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 5% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 16% <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 15% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 65% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 3% <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 0 <SEP> % <SEP>
<tb>
Beispiel 2: 2,3g (0,01 Mol) 1,3-Dimethyl-4-anilinouracil werden mit 1 g NaN02 in 70 ml Wasser
EMI3.3
Durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton wird eine gelb-grüne Substanz von Fp. 235 bis 237 C erhalten. Ausbeute: 1g 1,3-Dimethylalloxazin-5-N-Oxyd.
EMI3.4
<tb>
<tb>
MG <SEP> : <SEP> 258 <SEP> : <SEP> C12H1oN4Oa <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55,80% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 90% <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 70% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 84% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 04% <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 96% <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : Durchführung des Verfahrens wie in Beispiel 2 beschrieben. Das erhaltene Gemisch von 2, 3 g 1,3-Dimethylalloxazin und seinem 5-N-Oxyd wird in Aceton in Gegenwart von Raney-Nickel
EMI3.5
tore Färbung).
Nach halbstündigem Rühren werden die orangefarbenen Kristalle abgesaugt : 4, 4g 1, 3-Dimethyl- 7-äthoxyalloxazin+1,3-Dimethyl-7-äthoxyalloxazin-5-N-Oxyd, Fp. 216-219 C. Das Gemisch wird in 250 ml Aceton unter Zugabe von Raney-Nickel reduziert. Nach beendeter H2-Aufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel eingeengt. Man erhält 4 g 1,3-Dimethyl-7-äthoxyaloxazin, Fp. 237-238 C, nach Umkristallisieren aus Aceton.
EMI3.6
<tb>
<tb>
MG <SEP> : <SEP> 286: <SEP> C14H14N4O3
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 93% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 60% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 01% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 19% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 62% <SEP>
<tb>
Zur Isolierung des 1,3-Diemthyl-7-äthoxyalloxazin-5-N-Oxydes wird das Substanzgemisch von Fp. 216 bis 219 C aus einer Dioxan-Wasser-Mischung (7 : 3) kristallisiert, wobei zuerst das schwerer lösliche N-Oxyd auskristallisiert.
Ausbeute : 2g ; Fp. : 222-224 C.
EMI3.7
<tb>
<tb>
MG <SEP> : <SEP> 302: <SEP> C14H14N4O4
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 60% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 60% <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 55% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 4,70% <SEP> N <SEP> 18,80%
<tb>
EMI3.8
aus Aceton.
EMI3.9
<tb>
<tb>
MG <SEP> : <SEP> 256 <SEP> : <SEP> CigHi2N402 <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,00% <SEP> H <SEP> 4.72%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 24% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 57% <SEP>
<tb>
EMI3.10
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Durch Umkristallisation aus Dioxan gewinnt man daraus 1, 5 g 1,3,7-Trimethylalloxazin-5-N-Oxyd, Fp. 240-242 C, das zuerst aus dem Dioxan auskristallisiert.
EMI4.1
<tb>
<tb>
MG <SEP> : <SEP> 272: <SEP> C13H12N4O3
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 30% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 45% <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 60% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 50% <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 60% <SEP>
<tb>
Beispiel 6: 3,5g (0,01 Mol) 1, 3-Di-n-butyl-4-anilinouracil werden in 50 ml Alkohol durch Zugabe von 5 ml i-Amylnitrit und 5 Tropfen äthanolischer HC1 nitrosiert (Gelbfärbung).
Man engt danach im Vakuum ein und stellt zur Kristallisation in den Kühlschrank. Es kristallisieren 2 g schwach gelbes 1,3-Di-n-butylalloxazin+5-N-Oxyd; Fp.: 136-140 C.
Das Gemisch wird in 150 ml Alkohol in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert, der Katalysator nach beendeter H2-Aufnahme abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Zur Reindarstellung wird aus Wasser-Alkohol-Mischung (1 : 1) umkristallisiert. Ausbeute: 1,5g 1,3-Di-n-butylalloxazin; Fp.: 147-149 C.
EMI4.2
<tb>
<tb>
MG <SEP> : <SEP> 326: <SEP> C18H22N4O2
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 66,25% <SEP> H <SEP> 6,80% <SEP> N <SEP> 17,20%
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 66,50% <SEP> H <SEP> 6,90% <SEP> N <SEP> 17,33%
<tb>
EMI4.3
Abtrennung des N-Oxydes aus einer Dioxan-Wasser-Mischung (8 : 2) umkristallisiert, wobei zuerst das N-Oxyd auskristallisiert.
EMI4.4
EMI4.5
<tb>
<tb> g <SEP> 1, <SEP> MG <SEP> : <SEP> 342: <SEP> C18H12N4O3
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 48% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 35% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 20% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 70% <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 60% <SEP>
<tb>
Beispiel 7 : 4, 4 g (0, 02 Mol) 1-Methyl-4-anilinouracil werden in 100 ml Butanol suspendiert und 10 ml i-Amylnitrit (und 5 Tropfen butanolischer HCI) unter Rühren zugetropft.
Die zuerst auftretende Gelbfärbung geht nach zirka 10 min Rühren in rot über. Man erhitzt anschliessend eine Stunde unter Rückfluss, wobei nach zirka 15 min die rote Farbe wieder in gelb umschlägt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt ; 4 g 3-Methylalloxazin+5-N-Oxyd ; Fp. : 290-293 C/333-338'C.
Das Gemisch wird in Dimethylformamid unter Zugabe von Raney-Nickel reduziert. Nach beendeter Reduktion wird heiss vom Katalysator abgesaugt und das gewonnene Produkt aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute : 3, 5g 3-Methylalloxazin ; Fp. : 356-358 C.
Das Gemisch von 3-Methylalloxazin und seinem 5-N-Oxyd vom Fp. 290 bis 293 C/333 bis 338 C wird zur Reindarstellung des N-Oxydes aus Eisessig mehrmals umkristallisiert. Man erhält 1, 5 g 3-Methyl- alloxazin-5-N-Oxyd, Fp. 340-342 C, das zuerst aus dem Eisessig auskristallisiert.
EMI4.6
<tb>
<tb>
MG <SEP> : <SEP> 244: <SEP> C11H8N4O3
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 54,10% <SEP> H <SEP> 3,30% <SEP> N <SEP> 22,90%
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 54,30% <SEP> H <SEP> 3,50% <SEP> N <SEP> 22,90%
<tb>
EMI4.7
5-N-Oxyd, Fp. # 360 C, erhalten. Das Gemisch wird in Dimethylformamid unter Zugabe von RaneyNickel reduziert. Man erhält nach dem Aufarbeiten und der Umkristallisation aus Eisessig 4 g l-Methylalloxazin ; Fp. :) 360'C.
EMI4.8
<tb>
<tb>
MG <SEP> : <SEP> 228: <SEP> C11H8N4O2
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 85% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 54% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57,80% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 58% <SEP>
<tb>
EMI4.9
EMI4.10
<tb>
<tb> 2MG <SEP> : <SEP> 244: <SEP> C11H8N4O3
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 54,10% <SEP> H <SEP> 3,30% <SEP> N <SEP> 22,90%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 60% <SEP> N <SEP> 23, <SEP> 20% <SEP>
<tb>
EMI4.11
man 2 ml Eisessig langsam zu, wobei Gelbfärbung eintritt und sich gelbe Kristalle abscheiden. Nach weiterem halbstündigem Rühren wird gekühlt und abgesaugt. Man erhält 2, 7 g 1, 3-Dimethyl-7-cbloralloxazin- 5-oxyd mit nur sehr wenig 1, 3-Dimethyl-7-chloralloxazin.
Durch Umkristallisieren aus Dioxan gewinnt man das reine 5-Oxyd ; F. : 231-233 C.
EMI4.12
<tb>
<tb>
MG.: <SEP> 292,5: <SEP> C12H9ClN4O3
<tb> Berechnet: <SEP> C <SEP> 49,3% <SEP> H <SEP> 3,10% <SEP> Cl <SEP> 12,15% <SEP> N <SEP> 19,15%
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 49,38% <SEP> H <SEP> 3,10% <SEP> Cl <SEP> 12,03% <SEP> N <SEP> 19,30%
<tb>
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EMI5.1
eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 1, 8 g eines Gemisches aus Alloxazin und Alloxazin-5-oxyd, F. 360 C, erhalten.
Das Gemisch wird in Dimethylformamid unter Zugabe von Raney-Nickel mit Wasserstoff reduziert.
Nach beendeter Reduktion wird heiss vom Katalysator abgesaugt und das erhaltene Produkt aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute : 1,5g Alloxazin; F.: # 360 C.
EMI5.2
<tb>
<tb>
MG <SEP> : <SEP> 214: <SEP> C10H6N4O2
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 82% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 10% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 10% <SEP>
<tb>
Beispiel 11 : 2,7g (0,01 Mol) 1,3-Dimethyl-4-o-chloranilinouracil werden in 100ml Alkohol gelöst, zu der Lösung 5 ml Isoamylnitrit und 5 Tropfen äthanolische Salzsäure zugetropft (Gelbfärbung) und die Mischung eine halbe Stunde gerührt. Nach etwa 15 min scheiden sich gelbe Kristalle aus. Nach dem Absaugen wurden 2, 5 g eines Gemisches aus 1,3-Dimethyl-9-chloralloxazin und 1, 3-Dimethyl-9-chlor- alloxazin-5-oxyd erhalten.
Das Gemisch wird in Dioxan in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff reduziert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird heiss vom Katalysator abgesaugt und das beim Erkalten auskristallisierende 1, 3-Dimethyl-9-chloralloxazin nochmals aus Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 2g, F.: 270-272 C.
EMI5.3
<tb>
<tb>
MG <SEP> : <SEP> 276, <SEP> 5 <SEP> : <SEP> C12H9CIN402 <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 52,10% <SEP> H <SEP> 3,30%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 30% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 50% <SEP>
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Alloxazinderivaten und ihrem neuen 5-N-Oxyd der allgemeinen Formel I und II :
EMI5.4
worin Ri und/oder R2 ein Wasserstoffatom, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, deren Kette durch Heteroatome unterbrochen sein kann, sowie die Carbalkoxy-, oder die Cyangruppe darstellen und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte 4-Anilinouracile der allgemeinen Formel :
EMI5.5
worin Ri, R. z und R die oben genannte Bedeutung besitzen, mit salpetriger Säure oder ihren Estern wie i-Amylnitrit umsetzt und das erhaltene Gemisch aus Alloxazin und seinem entsprechenden N-Oxyd entweder durch fraktionierte Kristallisation trennt oder durch Reduktion in das Alloxazinderivat überführt.