DE1595980C3 - Phosphorsäureester des 4H-m-Dioxinoeckige Klammer auf 4,5-c eckige Klammer zu -pyridins, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents
Phosphorsäureester des 4H-m-Dioxinoeckige Klammer auf 4,5-c eckige Klammer zu -pyridins, deren Herstellung und VerwendungInfo
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Description
Vor oder nach der Zugabe des Aldehyds der Formel
RCHO wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einen Wert zwischen 3 und 1, vorzugsweise von
1,8 bis 2, eingestellt. Wenn man von sauren Phosphorylierungsgemischen ausgeht, die bei der Herstellung
des Pyridoxal-5'-phosphats aus Pyridoxal oder aus Pyridoxal-oxazolidinen anfallen, geschieht das
zweckmäßigerweise durch Zugabe von Alkalien wie NaOH, KOH, Natriumacetat oder Alkalicarbonaten
wie z. B. Bicarbonaten, die jeweils in fester Form oder in wäßriger Lösung zugesetzt werden können. In allen
übrigen Fällen wird man den pH-Wert der wäßrigen Lösung je nach dem eingesetzten Ausgangsmaterial
durch Zugabe von Säuren oder Alkalien auf den gewünschten pH-Bereich in an sich üblicher Weise einstellen.
Schon nach kurzer Zeit fallen bei Einhaltung dieses pH-Wertes die Verbindungen der Formel I aus
der wäßrigen Lösung aus. Zur Erhöhung der Ausbeute läßt man das Reaktionsgemisch zweckmäßig einige
Stunden kühl stehen, z. B. über Nacht bei Temperaturen von etwa O0C. Die dann ausgefallenen Verbindungen
können in üblicher Weise, z. B. durch Abfiltrieren oder Absaugen, abgetrennt werden.
Scfern eine Zurückverwandlung der Verbindungen der Formel I in Pyridoxal-5'-phosphat erwünscht ist,
kann diese auf einfachste Weise erfolgen. So können z. B. die Verbindungen der Formel I durch Einwirkung
von starken Mineralsäuren in wäßriger Lösung hydrolysiert werden. Diese Hydrolyse findet zweckmäßig
bei etwas erhöhten Temperaturen (etwa 50 bis 10O0C) oder durch entsprechend längeres Stehenlassen (z. B.
12 Stunden) bei Raumtemperatur statt. Noch einfacher verläuft die Reaktion, wenn man die Verbindungen
der Formel I zunächst durch Behandlung mit einer Mineralsäure in abs.-alkoholischer Lösung, vorzugsweise
mit Chlorwasserstoff in Äthanol, in das entsprechende Diacetal überführt, das anschließend
unter dem Einfluß von Mineralsäuren wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in an sich
bekannter Weise quantitativ in Pyridoxal-5'-phosphat übergeht. Ganz allgemein ist es aber auch möglich,
Pyridoxal-5'-phosphat aus den Verbindungen der Formel I dadurch freizusetzen, daß man diese mit
solchen Verbindungen behandelt, die die Aldehyde der Formel RCHO fester zu binden vermögen als das
Pyridoxalphosphat. So lassen sich z. B. die Verbindungen der Formel I, die durch Umsetzung mit
Formaldehyd erhalten wurden (R = H), durch Behandlung mit Ammoniak in wäßriger Lösung spalten,
wobei unter Urotropinbildung das Pyridoxal-5'-phosphat gebildet wird. Beim Ansäuern und gegebenenfalls
Konzentrieren der Lösung kristallisiert das Pyridoxal-5'-phosphat mit Leichtigkeit aus. Weiterhin ist es z. B.
möglich, die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit Dimedon (S.S-Dimethyl-l.S-cyclohexandion)
in Pyridoxal-5'-phosphat umzuwandeln. Dabei bilden sich neben Pyridoxal-5'-phosphat die entsprechenden
Alkyliden-bis-dimethyl-dihydroresorcin-Derivate.
Die Umsetzung findet zweckmäßig in schwach saurer, vorzugsweise in essigsaurer Lösung, bei Raumtemperatur
oder unter schwachem Erwärmen statt. Im allgemeinen ist die Reaktion schon nach wenigen
Minuten erfolgt. Die Abtrennung der Reaktionskomponenten erfolgt in an sich üblicher Weise.
Als Ausgangsmaterialien für das neue Verfahren kommen neben Pyridoxal-5'-phosphat selbst alle seine
Derivate mit einer funktionell abgewandelten Aldehydgruppe in Frage, insbesondere die Halbacetale,
Acetale, das Oxim, Semicarbazon, Hydrazon, Phenylhydrazon, in der Phenylgruppe substituierte Phenylhydrazone
wie z. B. Dinitrophenylhydrazon, oder die mit primären Aminen gebildeten Schiffschen Basen.
5 Obwohl grundsätzlich alle Schiffschen Basen eingesetzt werden können, da die Aminkomponente die
Reaktion nicht beeinflußt, wird man doch in der Regel hauptsächlich Amine mit nicht mehr als 14 C-Atomen
verwenden, vorzugsweise niedere aliphatische Amine
ίο oder gegebenenfalls substituierte Aniline oder Benzylamine.
Diese Derivate mit abgewandelter Aldehydgruppe lassen sich leicht aus Pyridoxal-5'-phosphat
durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonylreagenzien in an sich bekannter Weise herstellen.
Das neue Verfahren dient somit entweder zur Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen der
Formel I oder zur Isolierung von Pyridoxal-5'-phosphat aus seinen wäßrigen Lösungen bzw. zu seiner
Reinigung, wobei anschließend eine Rückspaltung zu dieser Verbindung erfolgen muß.
a) Die aus 500 g P2O5 und 650 g H3PO4 (85 %ig) hergestellte
Polyphosphorsäure wird mit 200 g eines Pyridoxaloxazolidins [2-(3'-Hydroxy-5'-hydroxy-methyl
-T- methyl -pyridiyl -4') - 3,4- dimethyl - 5 -phenyl-L-oxazolidin]
versetzt und 4 Stunden auf 600C erwärmt. Anschließend werden 500 ml Wasser zu dem
Reaktionsgemisch gegeben, und die Lösung wird V2 Stunde auf etwa 8O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wird mit 190 ml 40%iger Formaldehydlösung (oder 50 g Paraformaldehyd) versetzt.
Nach etwa 2V2- bis 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird der pH-Wert der Lösung durch
Zugabe von wäßrigem ^JaOH auf etwa 1,8 bis 2 eingestellt.
Die Lösung wird über Nacht bei 0 his 5°C
stehengelassen. Das in farblosen Kristallen ausgefallene 4-Hydroxy-5-phosphoryloxymethyl-8-methyl-4H-m-dioxino-[4,5-c]-pyridin
wird abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute: 159 g (= 90%). Die Verbindung schmilzt nicht, sondern
wird ab 1700C dunkel.
b) In eine Lösung von 450 ml abs. Äthanol und 40 g HCl werden 159 g der nach Beispiel la erhaltenen
Verbindung eingetragen. Die Lösung wird mit 8 g Kohle versetzt und V4 Stunde am Rückfluß gekocht.
Nach dem Absaugen der Kohle wird das Filtrat auf etwa die Hälfte des Volumens eingedampft und bis zur
Kristallisation mit Äther versetzt. Das anschließend nach etwa 2stündigem Stehen im Eisbad ausfallende
Pyridoxal - 5' - phosphatdiäthylacetal - hydrochlorid wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 145 g,
F. 1500C (Zersetzung).
145 g des so erhaltenen Diäthylacetals werden in 400 ml Wasser gelöst (pH etwa 0,8). Die Lösung wird
etwa 20 Minuten auf 6O0C erwärmt, anschließend über Tierkohle filtriert und das Filtrat untr r Eiskühlung
auf einen pH-Wert von 1,8 eingestellt. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht bei etwa 0 bis 3°C
stehen. Das ausgefallene Pyridoxal-5'-phosphat wird abgesaugt. Es besitzt keinen Schmelzpunkt, sondern
wird ab 15O0C dunkel. Ausbeute: 92 g; Xmax 387,
El*, 198,4 (in wäßriger Lösung bei pH 6).
Aus der bei der Isolierung des Diäthylacetals anfallenden Lösung können noch weitere Mengen an
Pyridoxal-5'-phosphat erhalten werden. Dazu wird das Filtrat des Diäthylacetals unter vermindertem
Druck eingedampft. Das dabei erhaltene öl wird in
5 6
150 ml Wasser gelöst, das Reaktionsgemisch wird an- Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von verschließend
20 Minuten auf etwa 60° C erwärmt, dann dünnter Natronlauge auf 1,8 eingestellt und das Reunter
Zusalz von Kohle nitriert. Der pH-Wert des aktionsgemisch im Kühlschrank aufbewahrt. Das
Filtrates wird auf etwa 1,8 eingestellt. Nach etwa nach etwa 24 Stunden ausgefallene [2-Äthyl-]-4-hy-12stündigem
Stehen des Reaktionsgemisches wird das 5 droxy-S-phosphoryloxymethyl-S-methyl^H-m-diausgefallene
Pyridoxal-5'-phosphat abgesaugt und mit oxino-[4,5-c]-pyridin wird abgesaugt und mit Wasser
Aceton gewaschen; Ausbeute: 17 g. und Aceton gewaschen. F. 160 bis 165°C (Zersetzung).
c) 159 g der nach Beispiel 1 a erhaltenen Verbindung . Ausbeute: 110 g (= 56%).
werden in 600 ml Wasser suspendiert. Dem Reak- . .
lionsgemisch wird unter Eiskühlung und Rühren so io b e ι s ρ ι e 1 4
lange 25 %iges Ammoniak zugetropft, bis der pH-Wert 2 g Pyridoxal-5'-phosphat-oxim werden mit 30 ml
der Lösung auf 7,2 angestiegen ist. Nach dem Zusatz 40%iger Formaldehydlösung 1 Stunde auf dem
von 10 g Kohle wird die Mischung noch 15 Minuten Dampfbad erwärmt. Anschließend wird der pH-Wert
bei 10 bis 15° C gerührt. Die Kohle wird abgesaugt, der Lösung durch Zugabe von 2-n HCl auf 1,8 bis 2
und der pH-Wert des Filtrats wird durch Zusatz von 15 eingestellt. Nach 12stündigem Stehen bei etwa 0°C
25%iger Salzsäure auf 1,8 eingestellt. Die Lösung wird das anfallende 4-Hydroxy-5-phosphoryloxyme-
wird bei 40°C Außentemperatur unter vermindertem thyl-8-methyl-4H-m-dioxino-[4,5-c]-pyridin abgesaugt
Druck auf 480 bis 500 ml eingeengt. Nach dem Stehen und mit Wasser und Aceton gewaschen. Die Verbin-
über Nacht im Kühlschrank wird das ausgefallene dung wird ab 170° C dunkel.
Pyridoxal-5'-phosphat abgesaugt und mit Aceton ge- 20 ...
waschen. Ausbeute: 106g. Aus den Mutterlaugen Beispiel 5
lassen sich weitere 12 g isolieren. 2 g Pyridoxal-5'-phosphat-semicarbazon werden mit
. · 1 λ 40 cm3 40%iger Formaldehydlösung und 30 ml
B e 1 s ρ 1 e 1 2 2-n HCl 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Das
Ein nach Beispiel 1 a hergestelltes Phosphorylie- 25 Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 4 aufgearbeitet,
rungsgemisch wird nach der Hydrolyse mit Wasser Man erhält das gleiche Produkt mit einer Ausbeute
auf etwa 50° C abgekühlt und nach Zugabe von 70 g von 0,6 g.
Paraldehyd 30 Minuten auf einer Temperatur von Beispiel 6
etwa 50 bis 55° C gehalten. Nach dem Abkühlen des
etwa 50 bis 55° C gehalten. Nach dem Abkühlen des
Reaktionsgemisches wird der pH-Wert der Lösung 30 a) Analog Beispiel la werden 200 g Pyridoxaloxa-
durch Zugabe von wäßriger KOH auf etwa 1,8 bis 2 zolidin zu 4-HydΓoxy-5-phosphoryloxymethyl-
eingestellt und das Reaktionsgemisch dann über 8-methyl-4H-m-dioxino-[4,5-c]-pyridin umgesetzt.
Nacht im Kühlraum stehengelassen. Das erhaltene Ausbeute: 161 g.
[2-Methyl-]-4-hydroxy-5-phosphoryloxymethyl-8-me- b) 161 g der nach Beispielj5a erhaltenen Verbin-
thyl-4H-m-dioxino-[4,5-c]-pyridin wird abgesaugt 35 dung werden in 400 ml abs. Äthanol, das 40 g HCl
und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute: enthält, V* Stunde in Gegenwart von 5 g Kohle am
173 g (= 87 %). Die Substanz hat keinen Schmelz- Rückfluß gekocht. Die Kohle wird heiß abfiltriert und
punkt, sondern färbt sich ab etwa 160 bis 1700C das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der kristalline
dunkel. Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, die Lösung
B e i s ο i e 1 3 4° w'rc* ^ Minuten auf 55 bis 60°C erwärmt, dann mit
Ig Kohle versetzt, filtriert und das Filtrat durch Zu-
Das nach Beispiel la erhaltene Phosphorylierungs- gäbe von NH3 auf einen pH-Wert von 1,8 eingestellt,
gemisch wird, wie in Beispiel la beschrieben, mit Man läßt die Lösung über Nacht bei etwa 0 bis 3°C
Wasser hydrolysiert und anschließend mit 75 g Pro- stehen. Das erhaltene Pyridoxal-5'-phosphat wird ab-
pionaldehyd bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. 45 gesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 137 g.
Claims (4)
1. Phosphorsäureester des 4H-m-Dioxino- Herstellung praktisch quantitativ und in großer Rein-[4,5-c]-pyridins
der Formel I 5 heit an. Sie können anschließend ohne Schwierigkeiten
Q zum PyridoxaI-5'-phosphat gespalten werden. Wirt-
/ \ schaftlich wird damit ein sehr vorteilhaftes Verfahren
R — CH CHOH zur Isolierung und/oder Reinigung von Pyridoxal-
I j 5'-phosphat zugänglich. Nach sämtlichen bekannten
O I (I) ίο Verfahren zur Herstellung von Pyrioxal-5'-phosphat
\.^n CH,OPO H fällt diese Verbindung in sehr unreinen Reaktionsge-
' ;| " mischen an. Ganz besonders ist das der Fall bei dem
pj Q _Js Ii technisch am häufigsten durchgeführten Verfahren,
3 ^N^ kei dem das Pyridoxal-5'-phosphat aus dem an-
15 fallenden Phosphorylierungsgemisch isoliert werden
worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet. muß. Normalerweise müssen diese Reaktionsgemische
2. Verfahren zur Herstellung von Phosphor- langwierigen Trennoperalionen mit Hilfe von Aussäureestern
des 4 H-m-Dioxino-[4,5-c]-pyridins der tauschern unterzogen werden. Diese Aufbereitungs-Formel
I, dadurch gekennzeichnet, daß man verfahren haben naturgemäß wesentliche Nachteile,
Pyridoxal-5'-phosphat oder eines seiner in der 20 da immer erhebliche Anteile des Pyridoxal-5'-phosphats
Aldehydgruppe funktionell abgewandelten Deri- am Austauscher haften bleiben und so der Isolierung
vate in saurer wäßriger Lösung mit einem Aldehyd verlorengehen. Auch müssen dabei große Volumina
der Formel RCHO umsetzt. der anfallenden Eluale, die das leicht oxydable und
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn- sehr empfindliche PyridoxaI-5'-phosphat enthalten,
zeichnet, daß man die Umsetzung mit dem Aldehyd 25 eingedampft werden. Die überraschend gute Isolieder
Formel RCHO bei einem pH-Wert zwischen rung des PyridoxaI-5'-phosphats aus seinen Lösungen
1 und 3, vorzugsweise 1,8 und 2, vornimmt. mit Hilfe der Verbindungen der Formel I bedeutet
4. Verwendung der Verbindungen der Formel I damit einen wesentlichen technischen Fortschritt bei
zur Reinigung und/oder Isolierung von Pyridoxal- der Herstellung von Pyridoxal-5'-phosphat. Es ist
5'-phosphat. 30 damit erstmals möglich, Pyridoxal-5'-phosphat in
Form eines leicht rückspaltbaren Derivats auf äußerst schonende Weise und nahezu quantitativ aus seinen
Reaktionsgemischen zu isolieren.
Gegenstand der Erfindung sind somit Phosphor-35 säureester des 4H-m-Dioxino-[4,5-c]-pyridins der For-
Es wurde gefunden, daß Phosphorsäureester des mel I sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das
4H-m-Dioxino-[4,5-c]-pyridins der Formel I darin besteht, daß man Pyridoxal-5'-phosphat oder
eines seiner in der Aldehydgruppe funktionell abgewandelten Derivate in saurer wäßriger Lösung mit
40 einem Aldehyd der Formel RCHO (worin R die angegebene Bedeutung hat) umsetzt.
"Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung
der Verbindungen der Formel I zur Reini-
CH2OPOjH2 gung und/oder Isolierung von Pyridoxal-5'-phosphat.
45 Die Verbindungen der Formel I lassen sich in ein-
H3C—\ / fachster Weise herstellen, wenn man Pyridoxal-
5'-phosphat oder eines seiner in der Aldehydgruppe funktionell abgewandelten Derivate in wäßriger saurer
worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, Lösung mit einem Aldehyd der Formel RCHO (R hat
sehr wertvolle Eigenschaften besitzen. Die neuen Ver- 50 die angegebene Bedeutung) umsetzt. Als Aldehyde
bindungen wirken ebenso wie das PyridoxaI-5'-phos- kommen neben Formaldehyd auch Acetaldehyd und
phat selbst als Coferment von Aminosäuredecarboxyl- Propionaldehyd in Frage. Der Formaldehyd kann
äsen, Transaminasen und Racemasen, besitzen aber sowohl als solcher als auch in wäßriger Lösung oder
darüber hinaus wesentliche Vorteile. Während das als Paraformaldchyd eingesetzt werden. Entsprechen-PyridoxaI-5'-phosphat
sehr licht- und oxydationsemp- 55 des gilt für Acetaldehyd, der ebenfalls in monomerer
findlich ist und sich z. B. schon nach wenigen Minuten Form oder als Paraldehyd verwendet werden kann,
an der Luft verfärbt, sind die neuen Verbindungen der Die Zugabe organischer Lösungsmittel ist nicht erFormel
I überraschenderweise licht- und oxydations- forderlich. Geringere Mengen von mit Wasser mischunempfindlich.
Sie lassen sich ohne weiteres für lan- baren Lösungsmitteln beeinflussen jedoch'die Reakgere
Zeit ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen auf- 60 tion nicht ungünstig. Die Umsetzung erfolgt normalerbewahren.
Darüber hinaus sind sie überraschender- weise bereits bei Raumtemperatur. Allgemein können
weise auch auffallend stabil gegen Mineralsäuren. Sie Temperaturen von etwa O bis 700C angewendet wersind
deshalb wesentlich besser als Pyridoxal-5'-phos- den. Bei höheren Temperaturen werden naturgemäß
phat zur Anwendung auf allen Gebieten geeignet, wo die Reaktionszeiten herabgesetzt. In der Regel läßt
sonst die Verbindung selbst verwendet wurde. 65 man das Reaktionsgemisch einige Stunden bei Raum-
Außerdem sind die neuen Verbindungen der For- temperatur stehen, zweckmäßig etwa 1 bis 5 Stunden
mel I auch noch dadurch besonders wertvoll, daß sie oder, sofern man erwärmt, nur etwa 10 Minuten bis
sich hervorragend zur Isolierung von Pyridoxal- 2 Stunden.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEM0068318 | 1966-02-09 | ||
| DEM0068318 | 1966-02-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1595980A1 DE1595980A1 (de) | 1970-04-09 |
| DE1595980B2 DE1595980B2 (de) | 1975-07-03 |
| DE1595980C3 true DE1595980C3 (de) | 1976-03-04 |
Family
ID=
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