DE1595980A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyridoxal-5'-phosphats - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyridoxal-5'-phosphatsInfo
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Description
Gesellschaft mbH M 6Q ^Q τγ d/12p)
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyridoxal-51-phosphate
Es wurde gefunden, daß Derivate des Pyridoxal-5f-phosphate
der Formel I
R-CfI0^
HOH
CH2OPO3H2 R Wasserstoff, Methyl
oder Äthyl bedeutet,
sehr wertvolle Eigenschaften besitzen. Die neuen Verbindungen -wirken ebenso wie das Pyridoxal-51-phosphat selbst
als Coferment von Aminosäuredecarboxylasen, Transaminasen und Racemasen, besitzen aber darüberhinaus wesentliche
Vorteile. "Während das Pyridoxal-5'-phosphat sehr licht-
und oxydationsempfindlich ist und sich z.B. schon nach wenigen Minuten an der Luft verfärbt, sind die neuen Verbindungen
der 3?ormel I überraschenderweise licht- und oxydationsunempfindlich. Sie lassen sich ohne weiteres für
längere Zeit ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen aufbewahren. Darüberhinaus sind sie überraschenderweise auch auffallend
stabil gegen Mineralsäuren. Sie sind deshalb wesentlich besser als Pyridoxal-5'-phosphat zur Anwendung auf allen
Gebieten geeignet, wo sonst die Verbindung selbst verwendet wurde.
Außerdem sind die neuen Verbindungen der Formel I auch noch dadurch besonders wertvoll, daß sie sich hervorragend
zur Isolierung von Pyridoxal-5'-phosphat aus seinen wäßrigen
Lösungen oder zu seiner Reinigung eignen. Die neuen Verbindungen sind in Wasser nahezu unlöslich und fallen
bei ihrer Herstellung praktisch quantitativ und in großer Reinheit an. Sie können anschließend ohne Schwierigkeiten
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zum Pyridoxal-51-phosphat gespalten werden. Wirtschaftlich
wird damit ein sehr vorteilhaftes Verfahren zur Isolierung und/oder Reinigung von Pyridoxal-5'-phosphat
zugänglich. Nach sämtlichen bekannten Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal-5'-phosphat fällt diese Verbindung
in sehr unreinen Reaktionsgemischen an. Ganz besonders ist das der Fall bei dem technisch am häufigsten
durchgeführten Verfahren, bei dem das Pyridoxal-5'-phosphat
aus dem anfallenden Phosphorylierungsgemisch isoliert werden muß. Normalerweise müssen diese Reaktionsgemische
langwierigen Trennoperationen mit Hilfe von Austauschern unterzogen werden. Diese Aufbereitungsverfahren haben
naturgemäß wesentliche Nachteile, da immer erhebliche Anteile des Pyridoxal-5'-phosphate am Austauscher haften
bleiben und so der Isolierung verloren gehen. Auch müssen dabei große Volumina der anfallenden Eluate, die das
leicht oxydable und sehr empfindliche Pyridoxal-5'-phosphat
enthalten, eingedampft werden. Die überraschend gute Isolierung des Pyridoxal-5'-phosphate aus seinen Lösungen
mit Hilfe der Verbindungen der Formel I bedeutet damit einen wesentlichen technischen Fortschritt bei der Herstellung
von Pyridoxal-5'-phosphat. Es ist damit erstmals möglich, Pyridoxal-5'-phosphat in Form eines leicht rückspaltbaren
Derivats auf äußerst schonende Weise und nahezu quantitativ aus seinen Reaktionsgemischen zu isolieren.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Pyridoxal-5'-phosphat der
Formel I, das darin besteht, daß man Pyridoxal-5'-phosphat oder eines seiner in der Aldehydgruppe funktionell abgewandelten
Derivate in saurer wässriger Lösung mit einem Aldehyd der Formel RCHO (worin R die angegebene Bedeutung
hat) umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Reinigung und/oder Isolierung von Pyridoxal-5'-phosphat,
das darin besteht, daß man eine wässrige Lösung von
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Pyridoxal-5'-phosphat mit einem Aldehyd der Formel RCHO
behandelt, die so erhaltene Verbindung der Formel I in fester Form isoliert und sie anschließend in Pyridoxal-5'-phosphat
zurückverwandelt.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in einfachster Weise herstellen, wenn man Pyridoxal-5'-phosphat oder eines
seiner in der Aldehydgruppe funktionell abgewandelten Derivate in wässriger saurer Lösung mit einem Aldehyd der
Formel RCHO (R hat die angegebene Bedeutung) umsetzt. Als Aldehyde kommen neben Formaldehyd auch Acetaldehyd und
Propionaldehyd in Frage. Der Formaldehyd kann sowohl als solcher als auch in wäßriger Lösung oder als Paraformaldehyd
eingesetzt werden. Entsprechendes gilt für Acetaldehyd, der ebenfalls in monomerer Form oder als Paraldehyd
verwendet werden kann. Die Zugabe organischer Lösungsmittel ist nicht erforderlich. Geringere Mengen
von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln beeinflussen jedoch die Reaktion nicht ungünstig. Die Umsetzung erfolgt
normalerweise bereits bei Raumtemperatur. Allgemein können Temperaturen von etwa 0 bis 70° angewendet werden.
Bei höheren Temperaturen werden naturgemäß die Reaktionszeiten herabgesetzt. In der Regel läßt man das Reaktionsgemisch einige Stunden bei Raumtemperatur stehen, zweckmäßig
etwa 1 bis 5 Stunden oder, sofern man erwärmt, nur etwa 10 Minuten bis 2 Stunden.
Vor 'oder nach der Zugabe des Aldehyds der Formel RCHO wird
der pH-Wert des Reaktionsgemisches auf einen Wert zwischen 3 und 1, vorzugsweise von 1,8 bis 2, eingestellt. Wenn
man von sauren Phosphorylierungsgemischen ausgeht, die
bei der Herstellung des Pyridoxal-5'-phosphate aus Pyridoxal oder aus Pyridoxal-oxazolidinen anfallen,geschieht
das zweckmäßigerweise durch Zugabe von Alkalien wie NaOH, KOH,
Natriumacetat oder Alkalicarbonaten wie z.B. Bicarbonaten,
OO981B/mo
die jeweils in fester Form oder in wässriger Lösung zugesetzt werden können. In allen übrigen Fällen wird man den
pH-Wert der wässrigen Lösung je nach, dem eingesetzten
Ausgangsmaterial durch Zugabe von Säuren oder Alkalien auf den gewünschten pH-Bereich in an sich üblicher Weise
einstellen. Schon nach kurzer Zeit fallen "bei Einhaltung dieses pH-Wertes die Verbindungen der Formel I aus der
wässrigen Lösung aus. Zur Erhöhung der Ausbeute läßt man das Reaktionsgemisch zweckmäßig einige Stunden kühl
stehen, z.B. über Facht bei Temperaturen von etwa 0°. Die dann ausgefallenen Verbindungen können in üblicher
Weise, z.B. durch Abfiltrieren oder Absaugen, abgetrennt werden.
Sofern eine Zurückverwandlung der Verbindungen der Formel I in Pyridoxal-5'-phosphat erwünscht ist, kann diese
auf einfachste Weise erfolgen. So können z.B. die Verbindungen der Formel I durch Einwirkung von starken
Mineralsäuren in wässriger Lösung hydrolysiert werden. Diese Hydrolyse findet zweckmäßig bei etwas erhöhten
Temperaturen (etwa 50 - 100°) oder durch entsprechend längeres Stehenlassen (z.B. 12 Stunden) bei Raumtemperatur
statt. Noch einfacher verläuft die Reaktion, wenn man die Verbindungen der Formel I zunächst durch Behandlung
mit einer Mineralsäure in abs.-alkoholiseher Lösung,
vorzugsweise mit Chlorwasserstoff in Äthanol, in das entsprechende Dlacetal überführt, das anschließend unter
dem Einfluß von Mineralsäuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in an sich bekannter Weise
quantitativ in Pyridoxal-5'-phosphat übergeht. Ganz
allgemein ist es aber auch möglich, Pyridoxal-5'-phosphat
aus den Verbindungen der Formel I dadurch freizusetzen, daß man diese mit solchen Verbhdungen behandelt, die
die Aldehyde der Formel RCHO fester zu binden vermögen
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als das Pyridoxalphosphat. So lassen sich z.B. die Verbindungen der Formel I, die durch Umsetzung mit Formaldehyd
erhalten wurden (R = H), durch Behandlung mit Ammoniak in wässriger lösung spalten, wobei unter Urotropinbildung
das Pyridoxal-51-phosphat gebildet wird. Beim Ansäuern
und gegebenenfalls Konzentrieren der Lösung kristallisiert das Pyridoxal-5'-phosphat mit Leichtigkeit aus. Weiterhin
ist es z.B. möglich, die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit Dimedon (5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexan-dion)
in Pyridoxal-5'-phosphat umzuwandeln. Dabei bilden sich
neben Pyridoxal-5'-phosphat die entsprechenden Alkylidenbis-dimethyl-dihydroresorcin-Derivate.
Die Umsetzung findet zweckmäßig in schwach saurer, vorzugsweise in essigsaurer Lösung, bei Raumtemperatur oder unter
schwachem Erwärmen statt. IDn allgemeinen ist die Reaktion schon nach wenigen Minuten erfolgt. Die Abtrennung der
Reaktionskomponenten erfolgt in an sich üblicher Weise.
Als Ausgangsmaterialien für das neue Verfahren kommen neben Pyridoxal-5'-phosphat selbst alle seine Derivate
mit einer funktionell abgewandelten Aldehydgruppe in
Frage, insbesondere die Halbacetale, Acetale, das Oxim, Semicarbazon, Hydrazon, Phenylhydrazon, in der Phenylgruppe
substituferte Phenylhydrazone wie z.B. Dinitrophenylhydrazon,
oder die mit primären Aminen gebildeten Schiff'sehen Basen. Obwohl grundsätzlich alle Schiff'sehen
Basen eingesetzt werden können, da die Aminkomponente
die Reaktion nicht beeinflußt, wird man doch in der Regel hauptsächlich Amine mit nicht mehr als 14 C-Atomen verwenden,
vorzugsweise niedere aliphatische Amine oder gegebenenfalls substituierte Aniline oder Benzylamine.
Diese Derivate mit abgewandelter Aldehydgruppe lassen sich leicht aus Pyridoxal-5'-phosphat durch Umsetzung mit
den entsprechenden Carbonylreagenzien in an sich bekannter
Weise herstellen.
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Das neue Verfahren dient somit entweder zur Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen der Formel I oder zur
Isolierung von Pyridoxal-51-phosphat aus seinen wässrigen
lösungen bzw. zu seiner Reinigung, wobei anschließend eine Rückspaltung zu dieser Verbindung erfolgen muß.
a) Die aus 500 g P2O5 und 650 g H5PO4 (85#ig) hergestell7
te Polyphosphorsäure wird mit 200 g eines Pyridoxaloxa=·
zolidins /2-(3 f-Hydroxy-5'-hydroxy-methyl-2'-methylpyridyl-41)-3,4-dimethyl-5-phenyl-L-oxazolidin7
versetzt und 4 Stunden auf 60° C erwärmt. Anschließend werden 500 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben
und die Lösung wird 1/2 Stunde auf etwa 80° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 190 ml
40#iger Formaldehydlösung (oder 50 g Paraformaldehyd) versetzt, !fach etwa 2 1/2 bis 3stündigem Stehen bei
Raumtemperatur wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von wässrigem FaOH auf etwa 1,8 bis 2 eingestellt-.
Die Lösung wird über Nacht bei 0 bis 5° C stehengelassen. Das in farblosen Kristallen ausgefallene 4H-4-Hydroxy-5-hydroxymethyl-8-methyl-m-dioxino-/T,5-£7-pyΓidin-5-phosphat
wird abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute: 159 g (= 90 56). Die Verbindung
schmilzt nicht, sondern wird ab 170° C dunkel.
b) In eine Lösung von 450 ml abs. Äthanol und 40 g HCl
werden 159 g der nach Beispiel 1a erhaltenen Verbindung eingetragen. Die Lösung wird mit 8 g Kohle versetzt
und 1/4 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Absaugen der Kohle wird das Filtrat auf etwa die Hälfte des
Volumens eingedampft und bis zur Kristallisation mit Äther versetzt. Das anschließend nach etwa 2stündigem
Stehen im Eisbad ausfallende Pyridoxal-5'-phosphat« diäthylaoetal-hydrochlorid wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 145 g, F. 150° (Zersetzung).
009816/1840 ~7"
145 g des so erhaltenen Diäthylacetals werden in 400 ml Wasser gelöst (pH etwa 0,8). Die Lösung wird etwa 20
Minuten auf 60° C erwärmt, anschließend über Tierkohle filtriert und das Piltrat unter Eiskühlung auf einen
pH-Wert von 1,8 eingestellt. Man läßt das Reaktionsgeiaisch über Nacht "bei etwa 0 bis 3° stehen. Das ausgefallene
Pyridoxal-51-phosphat wird abgesaugt. Es besitzt
keinen Schmelzpunkt sondern wird ab 150° dunkel. Ausbeute: 92 g; λ __,, 387, E^nTt, 198,4 (in wässriger
lösung bei pH 6).
Aus der bei der Isolierung des Diäthylacetals anfallenden Lösung können noch weitere Mengen an Pyridoxal-5'-phosphat
erhalten werden. Dazu wird das IiItrat des
vp1 ττπ Ί τι rl ^ τΊ'ρτπ
Diäthylacetals unterTDrucfc eingedampft. Das dabei erhaltene
Öl wird in 150 ml Wasser gelöst, das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Minuten auf etwa 60° erwärmt,
dann unter Zusatz von Kohle filtriert. Der pH-Wert des Filtrates wird auf etwa 1,8 eingestellt. Nach
etwa 12stündigem Stehen des Reaktionsgemisches wird
das ausgefallene Pyridoxal-5'-phosphat abgesaugt und
mit Aceton gewaschen} Ausbeute: 17 g.
c) 159 g der nach Beispiel 1a erhaltenen Verbindung werden in 600 ml Wasser suspendiert. Dem Reaktionsgemisch wird
unter Eiskühlung und Rühren so lange 25#iges Ammoniak zugetropft, Ms der pH-Wert der Lösung auf 7,2 angestiegen
ist. Nach dem Zusatz von 10 g Kohle wird die Mi'schung noch 15 Minuten bei 10 bis 15° C gerührt.
Die Kohle wird abgesaugt und der pH-Wert des Filtrats wird durch Zusatz von 25#iger Salzsäure auf 1,8 eingestellt.
Die Lösung wird bei 40° Außentemperatur unter vermindertem Druck auf 480 bis 500 ml eingeengt . Nach
dem Stehen über Nacht im Kühlschrank wird das ausgefallene Pyridoxal-5'-phosphat abgesaugt und mit Aceton
gewaschen. Ausbeute: 106 g. Aus den Mutterlaugen lassen sich weitere 12 g isolieren.
009815/mo
~8"
Ein nach Beispiel 1a hergestelltes Phosphorylierungsgemisch wird nach der Hydrolyse mit Wasser auf etwa 50°
abgekühlt und nach Zugabe von 70 g Paraldehyd 30 Minuten auf einer Temperatur von etwa 50 bis 55° C gehalten. Nach
dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der pH-Wert der
lösung durch Zugabe von wässriger KOH auf etwa 1,8 bis 2 eingestellt und das Reaktionsgemisch dann über Nacht im
Kühlraum stehengelassen. Das erhaltene 4H-4-Hydroxy-5-hydroxymethyl-2,8-dimethyl-m-dioxino-/T,5-£7-pyridin-5-phasphat
wird abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute: 173 g (= 87 #). Die Substanz hat keinen
Schmelzpunkt, sondern färbt sich ab etwa 160 bis 170° dunkel.
Das nach Beispiel 1a erhaltene Phosphorylierungsgemisch
wird wie in Beispiel 1a beschrieben mit Wasser hydrolysiert und anschließend mit 75 g Propionaldehyd bei Raumtemperatur
6 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf 1,8 eingestellt
und das Reaktionsgemisch im Kühlschrank aufbewahrt.
Das nach etwa 24 Stunden ausgefallene 4H-2-Äthyl-4-hydroxy-5-hydroxy-methyl-8-methyl-m-dioxino-/T,5-£7-pyridin-5-phosphat
wird abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. F. 160 bis 165° (Zersetzung). Ausbeute
110 g (= 56 #).
2 g Pyridoxal-5'-phosphat-oxim werden mit 30 ml 40#iger
Formaldehydlösung 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt.
Anschließend wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2-n HCl auf 1,8 bis 2 eingestellt. Nach 12stündigem
Stehen bei etwa O0 wird das ausfallende 4H-4-Hydroxy-5-hydroxymethyl-8-methyl-m-dioxino-/?,5-£7-pyridii1--5-·
phosphat abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen.
009815/1840
g Pyridoxal-S'-phosphat-semicarbazon werden mit 40 ecm
40#iger Formaldehydlösung und 30 ml 2-n HCl 1 Stunde auf •dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird wie in
Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält das gleiche Produkt mit einer Ausbeute von 0,6 g.
a) Analog Beispiel 1a werden 200 g Pyridoxaloxazolidin zu 4H-4-Hydroxy-5-hydroxymethyl-8-methyl-m-dioxino-/T,5-£7-pyridin-5-phosphat
umgesetzt. Ausbeute 161 g.
b) 161 g der nach Beispiel 6a erhaltenen Verbindung werden in 400 ml abs. Ithanol, das 40 g HCl enthält, 1/4 Stunde
in Gegenwart von 5 g Kohle am Rückfluß gekocht. Die Kohle wird heiß abfiltriert und das Filtrat zur Trockne
eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, die lösung wird 20 Minuten auf 55 bis
60° C erwärmt, dann mit 1 g Kohle versetzt, füttert und das Piltrat durch Zugabe von NH, auf einen pH-Wert
von 1,8 eingestellt, Man läßt die Lösung über Facht bei etwa 0 bis 3° stehen. Das erhaltene Pyridoxal-5'-phosphat
wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 137 g.
000815/1840 "10"
Claims (7)
- Patentansprüche■1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Pyridoxal-5'-phosphate der Formel I,R-CO0XiHOH worinV^CH2OPCUH2 R Wasserstoff, Methyloder Äthyl "bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridoxal-5'-phosphat oder eines seiner in der Aldehydgruppe funktionell abgewandelten Derivate in saurer wässriger Lösung mit einem Aldehyd der Formel RCHO umsetzt.
- 2. Verfahren zur Reinigung und/oder Isolierung von Pyridoxal-5 '-phosphat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Lösung von Pyridoxal-5'-phosphat mit einem Aldehyd der Formel RCHO zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, die so erhaltene Verbindung in fester Form isoliert und sie anschließend in Pyridoxal-5'-phosphat zuriickverwandelt,
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß: man die Umsetzung mit dem Aldehyd der Formel RCHO bei einem pH-Wert zwischen 1 und 3, vorzugsweise 1,8 und 2, vornimmt.
- 4. Pyridoxal-5'-phosphate der Formel I
- 5. 4-H-4-hydroxy-5-hydroxymethyl-8-methyl-In-dioxino-/T,5-£7-py^idin-5-phosphat
- 6. 4-H-4-hydroxy-5-hydroxymethyl-2,8-dimethyl-m-dioxino- Jj£i 5-£7-py^idin-5-phosphat
- 7. 4-H-2-äthyl-4-hydroxy-5-hydroxymethyl-8-methyl-mdioxino-/?, 5-£7-pyJCidin-5-phosphat.0098 15/1840
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEM0068318 | 1966-02-09 | ||
| DEM0068318 | 1966-02-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1595980A1 true DE1595980A1 (de) | 1970-04-09 |
| DE1595980B2 DE1595980B2 (de) | 1975-07-03 |
| DE1595980C3 DE1595980C3 (de) | 1976-03-04 |
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ID=
Also Published As
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| CH480339A (de) | 1969-10-31 |
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| US3472862A (en) | 1969-10-14 |
| FR1509726A (fr) | 1968-01-12 |
| DE1595980B2 (de) | 1975-07-03 |
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| ES336596A1 (es) | 1968-04-01 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |