DE1097990B - Verfahren zur Herstellung von ª‡-substituierten Glycinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von ª‡-substituierten Glycinderivaten

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DE1097990B
DE1097990B DEG26152A DEG0026152A DE1097990B DE 1097990 B DE1097990 B DE 1097990B DE G26152 A DEG26152 A DE G26152A DE G0026152 A DEG0026152 A DE G0026152A DE 1097990 B DE1097990 B DE 1097990B
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Dr Willy Stoll
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Description

DEUTSCHES
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen α-substituierten Glycinderivaten, welche beispielsweise als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher verwendbar sind. So zeigen z. B. a-Indol-3-essigsäurederivate eine besondere Wirkung auf das Zentralnervensystem, während die übrigen α-substituierten Glycinderivate sich z. B. durch ihre analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirkung auszeichnen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß man Glyoxylsäure oder deren Ester mit Verbindungen, welche mindestens eine reaktionsfähige Methylen-, Methyl- oder Methingruppe enthalten, und einem primären oder sekundären Amin in neutral bis alkalisch reagierender Lösung zu Glycinderivaten kondensieren kann, welche in α-Stellung monosubstituiert sowie gegebenenfalls in der Aminogruppe mono- oder disubstituiert sind. Die erfindungsgemäße Umsetzung wird mit Vorteil bei Temperaturen zwischen 60 und 1000C in einem pH-Bereich von 7 bis 11, vorzugsweise 8 bis 10, durchgeführt. Zweckmäßig verwendet man die Glyoxylsäure und die Verbindung mit einer reaktionsfähigen Methylen-, Methyl- oder Methingruppe in äquimolarem Verhältnis, dagegen einen Überschuß an Amin, z. B. das Doppelte bis Dreifache der äquimolekularen Menge. Dieser Überschuß kann zugleich zur Aufrechterhaltung der alkalischen Reaktion bis zum Ende der Kondensation dienen. Man kann zu diesem Zweck an Stelle von überschüssigem Amin aber auch die äquimolare Menge Natronlauge oder Kalilauge zufügen. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel wird mit Vorteil Wasser verwendet, welchem zur Verbesserung des Lösungsvermögens für die Reaktionsteilnehmer gegebenenfalls mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Dioxan, beigefügt werden können. Dieselbe Wirkung läßt sich in manchen Fällen auch mit einem Überschuß an dem umzusetzenden Amin erreichen, sofern dieses selbst genügend wasserlöslich ist. Man kann die Umsetzung auch in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vollziehen, wobei in manchen Fällen äußere Wärmezufuhr unnötig ist und man das sich anfänglich selbst erwärmende Reaktionsgemisch einfach bei Raumtemperatur stehenlassen kann. Unter den Reaktionsbedingungen wird die Estergruppe von Glyoxylsäureestern häufig hydrolysiert; die Verwendung von Glyoxylsäureestern, z. B. niedermolekularen Aklylestern, an Stelle der freien Glyoxylsäure kann aber auch in diesen Fällen von Vorteil sein, da die Ester leichter in reinem Zustand erhalten werden können als die Glyoxylsäure und teilweise bessere Ausbeuten ergeben. Zweckmäßig verwendet man den Ester und dementsprechend auch das Amin in etwa lO^gem Überschuß.
Geeignete Ausgangsstoffe mit reaktionsfähiger Methylengruppe sind z. B. Acetylaceton, Malonsäure- und Acet-Verfahren zur Herstellung von α-substituierten Glycinderivaten
Anmelder: J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 13. Januar 1958
Dr. Albert JÖhl und Dr. Willy Stoll, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden
essigsäureester, Cyclohexan-l^-dion, 5,5-Dimethyl-cyclohexandion-(l,3), Benzoylaceton, Benzotetronsäure, Hexahydropyrimidin-2,4,6-trion und l,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin; Ausgangsstoffe mit reaktionsfähiger Methylgruppe sind z. B. Aceton, Pinakolin, Acetophenon, ο- und p-Nitrotoluol, a-Picolin und Chinaldin, und solche mit reaktionsfähiger Methingruppe sind z. B. Mono- und PoIyphenole, wie Phenol, Kresole, Xylenole, o-Hydroxybenzoesäure und Resorcin, sowie 2-Methyl-cyclopentan-1,3-dion, Indol, 5-Benzyloxyindol, 3,3-Diäthyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyridin, l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazol-5-on und l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-parazolidin. Als primäre und sekundäre Amine können z. B. Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Benzylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, N-Methyl-
N-benzylamin, Dibenzylamin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Ausführung des neuen Verfahrens näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
20 Teile einer 37°/0igen wäßrigen Lösung von Glyoxylsäure und 7,3 Teile n-Butylamin werden mit 10 Volumteilen Methanol versetzt und das Gemisch mit 6 n-Natronlauge auf den pH-Wert von 8 eingestellt. Dann werden 13,2 Teile 5,5-Dimethyl-cyclohexandion-(l,3) und 10 Volumteile Methanol zugefügt, der pH-Wert wird auf 9,5 gebracht und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß ge-
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3 4
kocht. Hierauf wird das Methanol abdestilliert und das zersetzt es sich ab 184° C, ohne bis 310° C richtig zu
Reaktionsprodukt durch Zusatz von 6n-Salzsäure bis schmelzen.
zum pH-Wert 4,5 ausgefällt. Der Niederschlag wird ab- Die Ausbeuten an a-Mo^hoHno-2-hydroxy-3,5-dime-
filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur thyl-phenylessigsäure sinken mit sinkendem pH-Wert der
Reinigung wäscht man die so erhaltene a-(n-Butylamino)- 5 Reaktionslösung, und zwar betragen sie bei pH = 9 70 °/0,
S.S-dimethyl-l.S-dioxo-cyclohexan^-essigsäure mit Di- bei pH = 7 35 % und bei pH = 6 22 °/0.
äthyläther, löst sie in 6 η-Natronlauge, behandelt die .
Lösung mit Aktivkohle, fällt die Aminosäure wiederum Beispiel 5
mit 6 η-Salzsäure aus, filtriert und trocknet sie. Sie 12,2 Teile 2,4-Dimethylphenol, 19 Teile Morpholin und
schmilzt unter Zersetzung bei 163 bis 164°C. Die Aus- io 11,2 Teile Glyoxylsäureäthylester werden in 70 Teilen
beute beträgt 60 °/0. Wasser und 60 Volumteilen Äthanol 7 Stunden unter
Beispiel 2 Rückfluß gekocht. Zu diesem Zeitpunkt ist kein Glyoxyl-
säureester mehr nachweisbar (Ausbleiben der Rot-
Eine 54%ige wäßrige Lösung von 14,8 Teilen Glyoxyl- färbung beim Erwärmen mit wäßrigem Ammoniak), und
säure wird mit 6 η-Natronlauge neutralisiert, worauf man 15 der anfänglich bei 9,65 liegende pH-Wert der Reaktions-
14,6 Teile n-Butylamin, 24 Teile Acetophenon, 35 Volum- lösung beträgt nun infolge Verseifung des Esters 8,4.
teile Methanol und 25 Teile Wasser zufügt. Der pH-Wert Nach dem Erkalten wird das unveränderte 2,4-Dimethyl-
des Reaktionsgemisches beträgt nun 11,3. Es wird phenol in Äther aufgenommen und der pH-Wert der
2 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf das Methanol wäßrigen Lösung mit 6 η-Salzsäure auf 4,5 gestellt. Nach
abdestilliert und das zurückbleibende Gemisch zur Ent- 20 mehrstündigem Stehenlassen wird die ausgeschiedene
fernung von unverändertem Acetophenon mit Petroläther a-Morpholino-2-hydroxy-3,5-dirnethyl-phenylessigsäure
extrahiert. Beim Ansäuern der wäßrigen Schicht mit abfiltriert und aus heißem Wasser umkristalHsiert. Beim
6 η-Salzsäure bis zum pH-Wert 4 erhält man einen breiigen Erhitzen zersetzt sie sich ab 184° C, ohne bis 310° C
Niederschlag, den man abfiltriert und trocknet. Die so richtig zu schmelzen. Es ist mit dem im Beispiel 4
erhaltene rohe a-(n-Butylamino)-^-benzoyl-propionsäure 25 erhaltenen Produkt identisch.
wird mit Benzol gewaschen, getrocknet und wie im Bei- In analoger Weise kann die α-Ν,Ν-Dimethylamino-
spiel 1 umgefällt, worauf sie bei 178 bis 179,5° C schmilzt. 2 - hydroxy - 3,5 - dimethyl-phenylessigsäure hergestellt
Die Ausbeute beträgt 50°/0. werden. Aus Wasser umkristallisiert, weist deren Hydro-
. . chlorid einen Zersetzungspunkt von 153 bis 172° C
Beispiel ό 3o (mtensive Rotfärbung) auf.
Eine 54°/oige wäßrige Lösung von 14,8 Teilen Glyoxyl- . .
säure wird mit 6 η-Natronlauge neutralisiert und mit Beispiel ο
14,6 Teilen n-Butylamin, 32,4 Teilen 4-Hydroxycumarin 11,2 Teile Glyoxylsäureäthylester und 19 Teile Morpho- und 30 Volumteilen Methanol versetzt. Das Reaktions- Hn werden in 70 Teilen Wasser gelöst und 18,8 Teile gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf 35 l-Phenyl-2,3-aUmethyl-pyrazol-5-on zugegeben. Die Remit dem gleichen Volumen Methanol versetzt und das aktionslösung vom pH-Wert 9,6 wird 7 Stunden unter Reaktionsprodukt durch Zufügen von 6 η-Salzsäure bis Rühren auf 70 bis 75° C erhitzt, worauf ihr pH-Wert 8,6 zum pH-Wert 3 ausgefällt. Der Niederschlag wird ab- beträgt. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung filtriert, mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen mit 40 Volumteilen 6 η-Salzsäure angesäuert, wobei ein und getrocknet. Durch Lösen in 6 η-Natronlauge, Ent- 40 pH-Wert von etwa 0,5 erreicht wird. Hierauf fällt man das färben mit Aktivkohle, Filtrieren, Versetzen mit dem Reaktionsprodukt durch Versetzen mit etwa 250 Volumhalben Volumen Methanol und Fällen durch Zusatz von teilen Aceton aus, filtriert es nach 2- bis 3stündigem 2 η-Salzsäure bis zum pH-Wert 4,5 wird ein weißes kristal- Stehenlassen in Eis ab, wäscht es mit Aceton und trocknet lines Produkt erhalten, welches aus äquimolaren Mengen es. Diese Substanz ist das Hydrochlorid der a-Morpholinoder 4-Hydroxy-a-(n-butylamino)-cumarin-3-essigsäure 45 l-phenyl-2,3-dimethyl-5-oxo-pyrazol-4-essigsäure, aus und ihres Natriumsalzes besteht. welchem man die freie Aminosäure z. B. mit Hilfe des
Aus diesem Produkt kann man das Hydrochlorid der basischen Ionenaustauschers Permutit A gewinnen kann.
Aminosäure herstellen, indem man es in überschüssiger Nach Umkristallisation aus Methanol zeigt sie einen
6n-Salzsäure (bis zum pH-Wert unter 1) löst und die Zersetzungspunkt von 191 bis 1920C und ist im Wasser
Lösung filtriert. Im Filtrat fällt das Hydrochlorid aus, 50 sehr leicht löslich. Die Ausbeute beträgt 75 °/0 (als
welches zur weiteren Reinigung in einer geringen Menge Hydrochlorid).
warmen Wassers unter Zusatz von 6n-Salzsäure gelöst " -Beist>iel 7
und durch Versetzen mit weiterer Salzsäure wiederum
gefällt werden kann. Nach dem Trocknen schmilzt das 5,6 Teile Glyoxylsäureäthylester und 9,6 Teile Morpho-
so erhaltene Hydrochlorid bei 141 bis 1420C. Die Aus- 55 Hn werden in 35 Teilen Wasser gelöst und auf 70 bis 750C
beute beträgt 85 %. erwärmt. Dazu läßt man unter Rühren eine Lösung von
15,4 Teilen l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazoHdin
üeispiei 4 ^ 5Q Volumteilen Dioxan innerhalb von 11^ Stunden zu-
100 Volumteile einer 3,60/oigen wäßrigen Lösung von tropfen, worauf das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von Glyoxylsäure werden mit 6 η-Natronlauge auf den 60 9,0 aufweist. Man erhitzt es nun 7 Stunden auf 70 bis pH-Wert 7 gebracht, worauf 13,1 Teile Morpholin zu- 75° C und läßt es weitere 7 Stunden bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Es färbt sich während der Reaktion dunkehrot stehengelassen wird. Zu dieser Lösung tropft man dann und zeigt am Ende einen pH-Wert von 9,2. Zur Auf-6,1 Teile 2,4-Dimethylphenol zu, welche in 75 Volumteilen arbeitung wird es mittels 1 η-Salzsäure auf den pH-Wert 6 Methanol gelöst sind. Der pH-Wert wird nun mit 2 n-Salz- 65 gestellt und zur Befreiung von Ausgangsstoff und Nebensäure auf 9 bzw. 7 bzw. 6 eingestellt und das Reaktions- produkten mit Äther ausgeschüttelt. Aus der wäßrigen gemisch 7 Stunden auf 70 bis 75° C erwärmt, worauf das Lösung scheidet sich allmähHch das Reaktionsprodukt ab. überschüssige. Phenol mit Äther extrahiert und die Es wird abfiltriert und zweimal aus Äthanol umkristalH-wäßrige Lösung auf den pH-Wert 4,5 eingestellt wird. Das siert. Die so erhaltene a-MorphoHno-l^-diphenyl-SjS-di-Reaktionsprodukt scheidet sich sofort ab. Beim Erhitzen 70 oxo-4-n-butyl-pyrazöHdin-4-essigsäure schmilzt unter
5 6
heftiger Zersetzung bei 134 bis 1360C. Die Ausbeute züge jeweils sofort unter guter Kühlung mit 2 n-Natron-
beträgt 15°/0. lauge alkalisch gestellt. Die abgeschiedene ölige Base wird
Beispiel 8 wiederum in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
15,4 Teile l^-Diphenyl-S.S-dioxo^-n-butyl-pyrazol- 5 Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der
idin werden mit 4,8 Teilen Morpholin angeteigt und mit Rückstand aus Äther—Petroläther—Cyclohexan kristalli-
5,6 Teilen Glyoxylsäureäthylester versetzt. Dabei steigt siert. Der erhaltene a-Morpholino-indol-3-essigsäureäthyl-
die Temperatur von 200C auf etwa 62° C. Das Reaktions- ester schmilzt bei 76 bis 780C.
gemisch wird 24 Stunden ohne Wärmezufuhr stehen- In analoger Weise kann aus Glyoxylsäureäthylester,
gelassen, hierauf in 2 η-Salzsäure aufgeschlämmt und mit io Benzylamin und o-Hydroxy-benzoesäureäthylester das
Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird zur Ent- entsprechende α-substituierte Glycinderivat erhalten
fernung des Ausgangsstoffes mit 2 η-Natronlauge ge- werden.
schüttelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat Analog können auch die übrigen im Beispiel 9 gegetrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende rohe nannten Verbindungen dargestellt werden. Dies trifft a-Morpholino-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazol- 15 ebenfalls für den a-Pyrrolidino-indol-3-essigsäureäthylidin-4-essigsäureäthylester wird zweimal aus Äthanol um- ester, F. = 90 bis 91°C (aus Äther—Petroläther), zu. kristallisiert und schmilzt dann bei 128 bis 129° C. Er Das Dimethylformamid kann durch' Acetonitril oder löst sich nicht in 2 η-Salzsäure. Die Ausbeute beträgt Äther als Verdünnungsmittel ersetzt werden, wobei 75°/0. jedoch die betreffenden Ausbeuten sinken.
Beispiel 9 20 Beispiel 11
Zu 11,2 Teilen Glyoxylsäureäthylester werden unter 23,4 Teile Indol, 22,4 Teile Glyoxylsäureäthylester und
guter Eiskühlung 5,0 Teile Dimethylamin zugetropft. 26,6 Teile N-Methyl-N-benzylamin in 60 Volumteilen Di-Dazu fügt man portionenweise 11,7 Teile feingepulvertes methylformamid werden gemäß Beispiel 10 miteinander Indol und läßt das Gemisch 24 bis 48 Stunden bei Raum- 25 reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung wird das Dimethyltemperatur stehen, wobei allmählich das Indol in Lösung formamid im Vakuum unter Stickstoff abdestilliert und geht und die zähe Masse sich rot färbt. der ölige Rückstand in 2 η-Salzsäure unter Eiskühlung
Das Reaktionsgemisch wird in Äther aufgenommen; digeriert (Vibromischer). Das Hydrochlorid scheidet sich eine kleine, unlösliche Menge eines öligen Nebenproduktes nach kurzer Zeit kristallin ab. Es wird gründlich mit wird abgetrennt und verworfen. Unter Eiskühlung wird 30 Wasser und zum Schluß mit Aceton gewaschen. Aus nun das basische Reaktionsprodukt mit 2 η-Salzsäure Äthanol—Äther umkristallisiert, zeigt das a-N-Methylausgezogen. Die salzsaure Lösung wird hierauf sofort N-benzyl-amino-indol-3-essigsäureäthylester-hydrochlorid unter guter Kühlung mit 2 η-Natronlauge alkalisch ge- einen F. = 143 bis 144°C (Zersetzung),
stellt, wobei sich die Base ölig abscheidet. Diese wird in Die in diesem Beispiel beschriebene Reaktion läßt sich
Äther aufgenommen, die ätherische Lösung gut mit 35 auch ausführen, wenn statt Dimethylformamid Dimethyl-Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. sulfoxyd oder Acetonitril als Verdünnungsmittel zur An-Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der wendung gelangt, doch sinken die Ausbeuten dabei etwas a-N,N-Dimethylamino-indol-3-essigsäureäthylester aus in der gegebenen Reihenfolge.
Äther—Petroläther umkristallisiert; F. = 98 bis 1000C.
Die Ausbeute beträgt 60%. 40 Beispiel 12
In analoger Weise lassen sich herstellen: 18,8 Teile l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazol-5-on (Anti-
a-N,N-Diäthylamino-indol-3-essigsäureäthylester, pyrin), 11,2 Teile Glyoxylsäureäthylester und 8,0 Teile
F. = 97 bis 1000C (aus Essigester); Diäthylamin in 60 Volumteilen Dimethylformamid werden
a-Morpholino-indol-3-essigsäureäthylester, gemäß Beispiel 10 miteinander reagieren gelassen. Zur
F. = 76 bis 78° C (aus Äther—Petroläther— 45 Aufarbeitung wird das Dimethylformamid im Vakuum
Cyclohexan); unter Stickstoff abdestilliert. Der ölige Rückstand wird
a-Piperidino-indol-3-essigsäureäthylester, in Äther aufgenommen und das Reaktionsprodukt unter
F. = 88 bis 90° C (aus Äther—-Petroläther); guter Eiskühlung mit 2 η-Salzsäure ausgezogen. Die salz-
a-N-n-Butylamino-indol-3-essigsäureäthylester, saure Lösung wird sofort, wiederum unter intensiver
F. = 61 bis 62°C (aus Petroläther); 50 Kühlung, mit 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt und mit
a-N-Benzylamino-indol-3-essigsäureäthylester, Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird nun so
F. = 89 bis 90°C (aus Äther—Petroläther). lange mit jeweils wenig Wasser gewaschen, bis das
. , Waschwasser mit salpetriger Säure kein Antipyrin mehr
Beispiel 10 anzeigt (Grünfärbung bei Anwesenheit von Antipyrin).
Zu einer Lösung von 11,2 Teilen Glyoxylsäureäthyl- 55 Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat
ester in 30 Volumteilen Dimethylformamid tropft man und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 4°C 9,5 Teile aus Äther—Petroläther oder Essigester—Petroläther Morpholin und rührt nach beendigter Zugabe 1 Stunde umkristallisiert. Der erhaltene α-Ν,Ν-Diäthylamino-
bei der gleichen Temperatur weiter. Darauf werden, l-phenyl^.S-dimethyl-S-oxo-pyrazol-'i-essigsäureäthylebenfalls bei 0 bis 4° C, 11,7 Teile Indol in kleinen Anteilen 60 ester schmilzt bei 80 bis 820C.
zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch Raumtem- In analoger Weise können hergestellt werden:
peratur angenommen hat, wird noch 2 Stunden weiter- a-Piperidino-l-phenyl^.S-dimethyl-S-oxo-pyrazol-
gerührt. Zum Schluß wird 3 bis 7 Stunden auf 30 bis 4-essigsäureäthylester, F. = 143 bis 144° C (aus
8O0C erhitzt. Äther—Petroläther);
Die Aufarbeitung wird folgendermaßen ausgeführt: 65 a-Pyrrolidmo-l-phenyl^S-dimethyl-S-oxo-pyrazol-Das Dimethylformamid wird im Vakuum unter Stickstoff 4-essigsäureäthylester, F. = 130,5 bis 132,5° C (aus
abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen, Essigester—Petroläther);
wobei geringe Mengen eines ätherunlöslichen Produktes a-N-Methyl-N-benzyl-amino-l-phenyl^.S-dimethyl-
verworfen werden. Die ätherische Lösung wird unter 5-oxopyrazol-4-essigsäureäthylester, F. = 104 bis
Eiskühlung mit 2n-Salzsäure ausgezogen und die Aus- 70 1060C (aus Äther—Petroläther).
Beispiel 13
Eine auf 00C abgekühlte Lösung von 22,4 Teilen Glyoxylsäureäthylester und 23,4 Teilen Indol in 60 Volumteüen Acetonitril wird ijn Laufe von 24 Stunden bei 0 bis 3° C mit einer Lösung von 23,4 Teilen Benzylamin in 25 Volumteilen Acetonitril versetzt. Zum Schluß wird noch 24 Stunden bei 0 bis 3° C weitergerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Acetonitril unter Stickstoff im Vakuum abdestilliert, Der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen, wobei ein unlösliches, öliges Produkt verworfen wird.. Die Base wird unter guter Eiskühlung mit 2 η-Salzsäure ausgezogen und die salzsaure Lösung j eweils sofort unter wirksamer Eiskühlung mit 2 n-Natronlauge alkalisch gestellt. Die Base scheidet sich als öl ab und wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung x& wird mit Wasser gut ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äther—Petroläther kristallisiert. Der erhaltene a-N-Benzylamino-indol-3-essigsäureäthylester schmilzt bei 89 bis 90° C. Die Ausbeute beträgt 30%.
In analoger Weise kann der a-N-n-Butylamino-indol-3-essigsäureäthylester, F. = 61 bis 62° C aus Petroläther erhalten werden.
Obige Reaktion läßt sich auch ausführen, falls statt Acetonitril Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid als Verdünnungsmittel zur Anwendung gelangt, doch sind dabei geringere Ausbeuten festzustellen.

Claims (4)

PaTENTANSPBUCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von α-substituierten Glycinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Glyoxylsäure oder deren Ester mit einer organischen Verbindung, welche mindestens eine reaktionsfähige Methylen-, Methyl- oder Methingruppe enthält, und einem primären oder sekundären Amin bei einem pH-Wert von 7 bis 11, vorzugsweise 8 bis 10, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungs- oder Verdünnungsmittel Wasser mit oder ohne Zusatz von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine alkalische Reaktion des Reaktionsgemischs durch einen Überschuß an umzusetzendem Amin bis zum Ende der Reaktion aufrechterhält»
In Betracht gezogene Druckschriften:
Angewandte Chemie, Bd. 70, 1958, S. 168.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
© 109 507/522 1.61
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