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Verfahren zur Herstellung von substituierten Isonicotinsäure-thioamiden
Es ist bekannt, dass das 2-Äthyl-isonicotinsäure-thioamid mit gutem Erfolg zur Behandlung von tuberkulösen Erkrankungen angewendet werden kann. Diese Verbindung und ihre weiteren 2-substituierten Analoge können nach der franz. Patentschrift Nr. 1. 215. 506 aus 2-substituierten Isonicotinsäureamiden in zwei Schritten derart hergestellt werden, dass man das entsprechende Isonicotinsäureamid durch Wasserabspaltung mit Hilfe von Phosphorpentoxyd in das entsprechende 2-substituierte Isonicotinsäurenitril überführt, letzteres durch Destillation isoliert und unter wasserfreien Bedingungen, in der Anwesenheit eines Katalysators mit Hilfe von trockenem Schwefelwasserstoffgas in das Thioamid überführt.
Es ist aber ein Nachteil dieses Verfahrens, dass infolge der hohen Temperatur, welche zur mit Hilfe von Phosphorpentoxyd durchgeführten Wasserabspaltung erforderlich ist, in diesem Reaktionsschritt eine Verteerung des. Reaktionsgemisches eintritt. Bei der betrieblichen Ausführung des Verfahrens ist auch die Notwendigkeit einer Isolierung des Nitrils durch Destillation nachteilig und auch die Gewährleistung der wasserfreien Bedingungen bei der Umsetzung mit Schwefelwasserstoff ist bei der betrieblichen Ausführung des Verfahrens ziemlich umständlich.
Die erwähnten 2-substituiertenIsonicotinsäure-thioamide können nach dem 4. Zusatzpatent Nr. 76167 der oben erwähnten franz. Patentschrift Nr. l. 215. 506 durch durch Behandlung des entsprechenden Isonico- tinsäureamids mit Phosphorpentasulfid hergestellt werden. Die angegebene 1'Folge Ausbeute dieses Verfahrens ist äusserst ungünstig ; sie kann ebenfalls durch die zur Thioamidbildung erforderliche hohe Temperatur erklärt werden. Zur Durchführung der Reaktion sind auch hier wasserfreie Bedingungen erforderlich.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass. die gewünschten 2-substituierten Isonicotinsäure-thio- amide durch ein einfaches, betrieblich leicht ausführbares Verfahren mit sehr guter Ausbeute aus den entsprechenden 2-substituierten Isonicotinsäureamiden hergestellt werden können, u. zw. in einem Arbeitsgang, ohne dass dabei das als Zwischenprodukt entstehende Isonicotinsäurenitril isoliert werden müsste.
Die 2-substituierten Isonicotinsäureamide können nämlich im Sinne der Erfindung durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid leicht in das Hydrochlorid des entsprechenden Isonicotinsäurenitrils übergeführt werden ; dieses Salz ist in Wasser gut löslich und kann im erhaltenen wässerigen Reaktionsgemisch unmittelbar, ohne vorherige Isolierung zum entsprechenden Isonicotinsäure-thioamid weiter umgesetzt werden.
Dieselbe Verfahrensweise kann auch zur Herstellung der in der oben zitierten franz. Patentschrift ebenfalls erwähnten, in der 2-Stellung durch sauerstoffhaltige Gruppen, z. B. Alkoxy- oder Acylgruppen, sowie in der 6-Stellung durch Halogenatome substituierten Isonicotinsäure-thioamiden angewendet werden.
Die Verwendung von Phosphoroxychlorid als wasserentziehendes Mittel für die Herstellung von Nitrilen aus Säureamiden und auch für die Herstellung von im Ring unsubstituiertem Isonicotinsäurenitril ist ansichschonbekannt (vgl. Houben-Weyl-Meth. d. organ. Ch. VIII. Band, S. 331 und 332, bzw. Theilheimer, Synthet. Methoden, 14.
Band, S. 286-287, Nr. 615), es war aber keineswegs vorauszusehen, dass die Anwendung von Phosphoroxychlorid im Falle von 2-Alkyl- bzw. 2-Alkyl-6-halogen-isonicotinsäurederiva-
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ten die erwähnten spezifischen Vorteile bietet und die Durchführung der gesamten Synthese von"ubsti- tuieren Isonicotinsäure-thioamiden aus den entsprechenden Amiden in einer Operation, ohne Abtrennung des als Zwischenprodukt entstehenden Nitril-hydrochlorids ermöglicht.
Der Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Isonicotinsäure-thioamiden der allgemeinen Formel :
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worin Rl eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, durch Umsetzen der entsprechenden Isonicotinsäureamide mit wasserentziehenden Mitteln zu Isonicotinsäurenitrilen und Behandeln dieser mitSulfiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man als wasserentziehendes Mittel Phosphoroxychlorid verwendet und nach Entfernen des überschüssigen Phosphoroxychlorids das in wässerigem Medium vorliegende substituierteisonicotinsäurenitril-hydrochlorid, ohne Abtrennung daraus, unmittelbar mit einem wasserlöslichen Sulfid bzw. Polysulfid behandelt.
Das Verfahren kann zweckmässig derart ausgeführt werden, dass man das 2-substituierte Isonicotinsäureamid in Phosphoroxychlorid löst und die Lösung bei 75-90 C erwärmt. Dadurch entsteht das Hydrochlorid des entsprechenden substituierten Isonicotinsäurenitrils. Der Überschuss des Phosphoroxychlorids wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf Eis gegossen. Die in der erhaltenen Lösung anwesende freie Phosphorsäure wird dann mit Alkalicarbonat oder Alkalihydroxyd annähernd neutralisiert und die Lösung unter Rühren mit einem in Wasser gelösten Alkali- oder Ammoniumsulfid bzw.
- polysulfid versetzt. Das als unlöslicher Niederschlag erhaltene substituierte Isonicotinsäure-thioamid wird filtriert, gewaschen, getrocknet und gewünschtenfalls aus einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig aus Äthanol, umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt bei dieser Verfahrensweise im allgemeinen (auf das substituierte Isonicotinsäureamid berechnet) 75-85%.
In dieser Weise können also die gewünschten substituierten Isonicotinsäure-thioamide einfach, in einer betrieblich leicht ausführbaren Weise, ohne Isolierung des als Zwischenprodukt erhaltenen Nitrils, und unter Vermeidung einer Verteerung des Reaktionsgemisches, in wässerigem Medium, mit sehr guter Ausbeute gewonnen werden.
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der Rückstand auf 150 g Eis gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf PH 4-5 gestellt, mit 180 ml wässeriger Ammoniumsulfidlösung versetzt und 2 h bei 45-50 C gerührt. Der erhaltene gelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 20, 2 g 2-Äthyl-isonicotinsäure-thioamid erhalten, F. 159-1620C. Nach Umkristallisieren von einer vierfachen Menge von Äthanol werden Iss, 3 g des bei 164-1660C schmelzenden reinen Produkts erhalten ; Ausbeute 77%.
Beispiel 2 : 20 g 2-Äthyl-isonicotinsäureamid werden in 58 ml Phosphoroxychlorid 1h gekocht, dann wird der Überschuss des Phosphoroxychlorids im Vakuum abdestilliert, der Rückstand auf 150 g Eis gegossen und die erhaltene wässerige Lösung mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung auf PH 4-5 gestellt. 100 ml Ammoniumpolysulfidlösung werden zugesetzt, und das Gemisch wird 2 h bei 45-50 C gerührt. Das gefällte kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 21,5 g rohe Produkt schmilzt bei 163 C. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erden 19, 1 g 2-Äthyl- -isonicotinsäure-thioamid erhalten: F. 165-166 C, Ausbeute 84, 80/0.
Beispiel 3 : 25 g 2-Benzyl-isonicotinsäureamid werden in 75 ml Phosphoroxychlorid 1 h gekocht, dann wird der Überschuss der Phosphoroxychlorids unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf 20 g Eis gegossen. Die erhaltene wässerige Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf PH 4-5 gestellt, mit 150 ml lomiger wässeriger Ammoniumsulfidlösung versetzt und 2 h bei 45-500C gerührt. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer fünffachenMenge vonÄthanoI umkristallisiert.
Es werden 20,4g 2-Benzyl-isonicotinsäure-thioamid erhalten:
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Die Reinigung des rohen Produkts kann auch derart erfolgen, dass man den isolierten Niederschlag in 0, ln-Salzsäure löst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und dann das Produkt durch Zugabe von-Am-
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2 h bei 900C erhitzt. Der Überschuss des Phosphoroxychlorids wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand auf 300 g zerkleinertem Eis gegossen, die erhaltene wässerige Lösung durch Zugabe von gesättigter Natriumcarbonatlösung auf PH 4-5 gestellt und mit 200 ml lomiger wässeriger Ammoniumsulfidlösung versetzt.
Das Gemisch wird 2 h bei 45-500C gerührt, dann wird das ausgeschiedene gelbe kristalline Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 37, 2 g rohes 2-Äthyl- -6-chlor-isonicotinsäure-thioamid erhalten: das durch Umkristallisieren aus einer vierfachen Menge von 50%oigem wässerigem Äthanolgereinigte Produktschmilztbei 138-140 C ; Ausbeute 33, 4g (83, S'% d. Th.).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Isonicotinsäure-thioamiden der allgemeinen Formel :
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worin Rl eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe und R ? ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, durch Umsetzen der entsprechenden Isonicotinsäureamide mit wasserentziehenden Mitteln zu Isonicotinsäurenitrilen und Behandeln dieser mit Sulfiden, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserentziehendes Mittel Phosphoroxychlorid verwendet und nach Entfernen des überschüssigen Phosphoroxychlorids das in wässerigem Medium vorliegende substituierte Isonicotinsäurenitril-hydrochlorid, ohne Abtrennung daraus, unmittelbar mit einem wasserlöslichen Sulfid bzw. Polysulfid behandelt.
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