DE1493619C - Verfahren zur Herstellung von 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin - Google Patents

Description

und seiner Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man diazotiertes 4-Aminoveratrol, vorteilhaft im Reaktionsmedium der Diazotierung, in Anwesenheit von Kupfer(II)-chlorid mit einer wäßrigen oder wäßrig-organischen, besonders mit einer wäßrig-acetonischen Lösung von Methylmethacrylat umsetzt, den so gewonnenen 3-(3 ',4 -Dimethoxyphenyl)-2-chlor-2-methyl-propionsäuremethylester im gleichen Reaktionsmedium hydrolysiert und in an sich bekannter Weise, zweckmäßig mit flüssigem Ammoniak aminiert, das so erhaltene 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-methylalanin in an sich bekannter Weise entmethyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Additionssalz überführt.

Das 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin und seine an den Hydroxylgruppen oder am Stickstoffatom acylierten Derivate haben bekanntlich eine vorteilhafte blutdrucksenkende Wirkung oder können durch Abspalten von Acylgruppen in solche Wirkung zeigende Verbindungen übergeführt werden. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wurde von G. A. S t e i η und Mitarbeitern beschrieben (J. Am. Chem. Soc., Bd. 77, 1955, S. 700), nach welchem diese Verbindungen aus 3,4-Dimethoxy-phenylaceton über Hydantoinderivate als Zwischenprodukte hergestellt werden. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist die außerordentliche Langwierigkeit der Synthese; z. B. dauert die Aufspaltung des Hydantoinringes etwa 70 Stunden. Die einzelnen Schritte der Synthese werden in großen Volumina durchgeführt, das Endprodukt kann nur schwierig und unter erheblichen Verlusten von den großen Mengen der anorganischen Begleitstoffe isoliert und gereinigt werden. Das als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Dimethoxy-phenylaceton kann nur mit sehr niedrigen, 45 bis 50% betragenden Ausbeuten hergestellt werden.

Es wurde nun gefunden, daß das 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin der Formel

HO

CH₃
CH₂-C-COOH

und seine Additionssalze wesentlich einfacher und vorteilhafter hergestellt werden können. Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man diazotiertes 4-Amino-veratroI, vorteilhaft im Reaktionsmedium der Diazotierung in Anwesenheit von Kupfer(II)-chlorid mit einer wäßrigen oder wäßrigorganischen, besonders mit einer wäßrig-acetonischen Lösung von Methylmethacrylat, umsetzt, den so gewonnenen 3-(3 ',4'-DimethoxyphenyI)-2-chlor-2-methyl-propionsäuremethylester im gleichen Reaktionsmedium hydrolysiert und in an sich bekannter Weise, zweckmäßig mit flüssigem Ammoniak, aminiert, das so erhaltene 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-methylalanin in an sich bekannter Weise entmethyliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Additionssalz überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur wesentlich einfacher als die bisher bekannten Herstellungsweisen dieser Verbindung, sondern hat auch. den weiteren Vorteil, daß das Endprodukt in wesentlich größerer Reinheit anfällt, was sich auch aus den besseren Schmelzpunkten des unmittelbar erhaltenen rohen Produkts ergibt. Das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin kann nach an sich bekannten Metho-, den in therapeutisch anwendbare Salze mit orgarüschen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist durch das nachstehende Beispiel näher erläutert.

40

Beispiel

15,3 g 4-Aminoveratrol werden in 30 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser gelöst und bei einer Temperatur zwischen 0 und — 5° C mit einer

45. wäßrigen Lösung von 8 g Natriumnitrit diazotiert. Die Diazoniumlösung wird mit 12 g kristallinem Kupfer(II)-chIorid versetzt, dann wird eine Lösung von 30 g Methylmethacrylat in 90 ml Aceton tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, überschüssiges Aceton und Methacrylat werden im Vakuum abdestilliert, die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird durch Waschen mit Wasser von der Säure befreit, dann getrocknet und das Chloroform abdestilliert; als Rückstand werden 20 g roher 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-chlor-2-methyl-propionsäuremethylester in Form eines dunklen öligen Produkts erhalten. Ausbeute: 73,5%. Das Produkt kann unter 0,3 Torr bei 136⁰C destilliert

60 werden.

Eine 6 g reinem Ester entsprechende Menge dieses öligen rohen Produkts wird mit einem Gemisch von 40 ml 85%iger Ameisensäure und 20 ml konzentrierter Salzsäure am Wasserbad 2 Stunden hydrolysiert. Das Gemisch wird dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wird mit 5%iger Natronlauge ausgeschüttelt und die erhaltene alkalische

3 4

Lösung unter Kühlung angesäuert. Es wird ein hell- und mit Salzsäure angesäuert. Es wird mit nahezu

braunes, rasch erstarrendes öl erhalten. Die Menge quantitativer Ausbeute 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-

des Produkts ist 4 g (71% der Theorie), F. 84 bis 87° C. methyl-alanin-hydrochlorid erhalten, das nach dem

Die so erhaltene 3-(3',4'-Dimethoxyphenyl^-chlor- Umkristallisieren aus Wasser bei 287° C schmilzt.

2-methylpropionsäure wird 10 Stunden in einem ge- 5 Durch Entalkylieren dieses Produkts in an sich

schlossenen Bombenrohr bei 50°C mit flüssigem bekannter Weise mit Bromwasserstoffsäure wird

Ammoniak umgesetzt. Nach Abdestillieren des Am- 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanin erhalten;

moniaks wird das erhaltene Produkt in Wasser gelöst F. 313 bis 314°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin der Formel

   CH₃

   HO-ZVcH₂- C—COOH

   >-L I N

   / \
   H H

   HO-

   IO