DE2206849C2 - Verfahren zur Aufspaltung von 2-(2β-Benzyloxymethyl-3α-hydroxy-4-cyclopenten-1α-yl)- essigsäure - Google Patents

Verfahren zur Aufspaltung von 2-(2β-Benzyloxymethyl-3α-hydroxy-4-cyclopenten-1α-yl)- essigsäure

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DE2206849C2
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Description

OH
in die optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß man ihr diastereoisomeres ( + )-Amphetaminsalz aus einem Gemisch aus Isopropyläther und Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril als 2. Lösungsmittel fraktioniert kristallisiert und das ( + )-Amphetaminsalz in an sich bekannter Weise in wäßriger Lösung durch Ansäuern mit Salzsäure und Ätherextraktion wieder in die optisch aktive freie Säure umwandelt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Isopropyläther und Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril in einem Volumenverhältnis von etwa 1 :5 bis 5: J verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Isopropyläther und Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril in einem Volumenverhältnis von etwa 3 :2 verwendet werden.
Die Erfindung betrifft die Aufspaltung der 2-{2/?-Benzyloxymethyl-Sa-hydroxy^-cycIopenten-1 a-yl)-essigsäure in ihre optisch aktiven Bestandteile. Diese aufgespaltenen Verbindungen dienen als wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen nach Corey.
Die Herstellung des Prostaglandin Ei in seiner optisch aktiven Form ist eine bemerkenswerte Leistung von E. J. Corey und seinen Mitarbeitern (J. Amer. Chem. Soc. 91, 535 (1969)). Die Herstellungsstufen sind besonders durch milde, spezifische Reaktionsbedingungen gekennzeichnet Ein weiterer Fortschritt in der Prostaglandinforschung war durch das Fehlen eines einfachen, modifizierbaren und industriell durchführbaren Herstellungsverfahrens für die optisch aktiven Formen von PGEj und anderen natürlichen Prostaglandin wie PGE1, PGF2*. PGFi«. PGA2 und PGAi stark gehindert
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Aufspaltung racemischer 2-(2/?-Benzyloxymethyl-3ahydroxy-4-cycIopenten-1 acetessigsäure durch fraktionierte Kristallisation ihres diastereoisomeren ( + )-Amphetaminsalzes gemäß den vorstehenden Ansprüchen.
Ein Haupthindernis in dem von Corey u. a. entwickelten Mehrstufenverfahren zur Herstellung von Prostaglandin (J. Amer. Chem. Soc. 92, 2586 (1970)) bestand darin, daß man diese Hydroxysäure bisher nicht leicht aufspalten konnte. Erst die vorliegende Erfindung ermöglicht zum ersten Mal die industrielle Herstellung von Prostaglandinen.
Bekanntlich besitzt die Gruppe der natürlich vorkommenden Prostaglandine und deren Analoge wertvolle therapeutische Eigenschaften zur Regulierung der Fruchtbarkeit zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, Lungenerkrankungen, Magengeschwüren und Thrombose.
Die 2-(2/?-Benzyloxymethyl-3Ä-hydroxy-4-cyclopentenl«-yl)-essigsäure wird durch fraktionierte Kristallisation des ( + )-Amphetaminsalzes dieser Säure aus einem bestimmten Losungsmittelsystem, bestehend aus Isopropyläther und Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril als 2. Lösungsmittel, aufgespalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die racemische Säure zunächst in Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril gelöst,
z. B. durch Erhitzen bei Rückflußte/nperaturen. Diese Lösung wird mit (+)-Amphetamin, vorzugsweise in im wesentlichen äquimolarem Verhältnis, versetzt Anschließend wird das Gemisch mit Isopropyläther versetzt Die noch warme Lösung wird anschließend mit aufgespaltenem ( + )-Amphetaminsalz beimpft und gekühlt Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit Isopropyläther gewaschen.
Enthält das ausgeschiedene Produkt noch nachweisbare Mengen des unerwünschten Isomeren, kann der teilweise aufgespaltene Feststoff in Chloroform, Methylenchlorid oder Acetonitril gelöst und unter Rückfluß erhitzt werden, und es kann noch weiterer Isopropyläther zugesetzt werden. Anschließend kann die Kristallisation des gereinigten Produkts wie vorstehend beschrieben erfolgen.
Das ( + )-Amphetaminsalz wird danach durch Lösung in Wasser, Ansäuern mit Salzsäure und Extraktion in Äther wieder in die optisch aktive freie Säure umgewandelt
Das nachstehende Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
106 g (0,405 Mol) der racemischen 2-(2jS-BenzyIoxy- »nethyl-3«-hydroxy-4-cyclopenten-1 <x-yl)-essigsäure
wurde in 3,21 I Chloroform gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit 54,7 g (0,405MoI) (+ yAmphetamin und anschließend mit 5,021 Isopropyläther versetzt Die warme Lösung wurde mit ( + )-Amphetaminsalz geimpft und über Nacht abgekühlt Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet Der Feststoff wog 91,7 g, schmolz bei 96,5 bis 1040C und ergab [a]'o 5=+8,14° (c-1,17, MeOH). Der teilweise aufgespaltene Feststoff wurde in 1,83 Ϊ Chloroform gelöst, unter Rückfluß erhitzt und mit 2,751 Isopropyläther versetzt. Die warme Lösung wurde mit (+ )-Amphetaminsalz geimpft
f>5 und über Nacht abgekühlt. Der erhaltene getrocknete Feststoff wog 53,7 g (66,8% Ausbeute), schmolz bei 109,5 bis 110,5° und ergab [«]" = +15,5° (C= 1,07 MeOH).
3 4
Dieses Verfahren wurde mit den gleichen Ergebnis- ersetzt wurde. Diese Ergebnisse wurden auch erhalten, sen in getrennten Versuchen wiederholt, wobei das wenn man die verwendeten Lösungsmittelvolumen Chloroform durch Methylenchlorid oder Acetonitril durch die nachstehenden ersetzte:
Lösungsmittel Lösungsmittel- Isopropyliither-
volumen, ml volumen, ml
Chloroform 20 30
Chloroform 5 25
Chloroform 25 5
Methylenchlorid 30 20
Methylenchlorid 5 25
Methylenchlorid 25 5
Acetonitril 20 30
Acetonitril 5 25
Acetonitril 25 5

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Aufspaltung racemischer 2-{2/?- Benzyloxymethyl-SÄ-hydroxy-^cyclopenten-lÄ-yl)-essigsäure der Formel
CH2COOH
OCHjC6H5
IO
DE2206849A 1971-03-02 1972-02-14 Verfahren zur Aufspaltung von 2-(2&beta;-Benzyloxymethyl-3&alpha;-hydroxy-4-cyclopenten-1&alpha;-yl)- essigsäure Expired DE2206849C2 (de)

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