AT309395B - Verfahren zur Herstellung von (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von   (+) -2, 2'- (Äthylendiimino) -di-1-butanol   oder Ethambutol (USAN) in Form des Dihydrochlorids. 



   Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Trennung von racemischem   2,22'-(Äthylendiimino)-   - di-1-butanol, das die Herstellung von Ethambutol in Form des Dihydrochlorids mit guten Ausbeuten und in hoher Reinheit ermöglicht. 



   Es ist bekannt, dass derzeit Ethambutol als eine der interessantesten antituberkulösen Verbindungen, die im Handel erhältlich sind, angesehen wird. Es ist auch bekannt, dass die Möglichkeit der Verwendung von Ethambutol als Heilmittel von der hohen optischen Reinheit der Verbindung abhängt, d. h. dass sie im wesentlichen frei von der Laevoform ist. 



   Tatsächlich wurde gefunden, dass die Laevoform von   2, 2'- (Athylendiimino)-di-l-butanol,   die bis zur toxischen Dosis praktisch keine therapeutische Aktivität besitzt, ein nutzloses Verdünnungsmittel darstellt. 



   Es wurde eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung von   2, 2'- (Athylendiimino)-di-l-butanol   vorgeschlagen, es scheint jedoch, dass in der Praxis das einzige, welches industriell verwendet wurde, jenes auf Basis der Reaktion von 2-Amino-l-butanol mit Äthylenchlorid oder-bromid ist. Diese Reaktion wurde ursprünglich durchgeführt, indem vom racemischen 2-Amino-l-butanol ausgegangen wurde und man so zum racemischen   2, 2'- (Äthylendiimino)-di-l-butanol   gelangte. Jedoch wurde dieses Verfahren bald infolge der Tatsache fallen gelassen, als es sich als unmöglich erwies, das racemische   2, 2'- (Athylendiimino)-di-l-butanol   im wesentlichen vollständig aufzutrennen und damit zu guten Ausbeuten an reinem, in der Therapie zu verwendendem Ethambutol zu gelangen. 



   Bis jetzt wurde kein Verfahren zur vollständigen Trennung von   2, 2'- (Athylendiimino)-di-l-butanol   gefunden. Daher wurde Ethambutol immer dadurch hergestellt, dass (+)-2-Amino-l-butanol hergestellt und diese optisch reine Verbindung mit Athylendichlorid oder-bromid umgesetzt wurde (R. G. Wilkinson et   al.,   J. Am. Chem. Soc. 83, 2212 1961). 



   Es wurde nun ein Verfahren zur Trennung von racemischem   2, 2'- (Äthylendiimino)-di-l-butanol   gefunden, das die Erzielung guter Ausbeuten (ausgehend von ökonomisch zweckmässigen Rohmaterialien) von Ethambutol mit einer hohen optischen Reinheit ermöglicht, das zweckmässigerweise sofort für die Humantherapie verwendet werden kann. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen darin, dass die beiden optischen Isomeren von racemischem   2, 2'- (Athylendiimino)-di-l-butanol   dadurch getrennt werden, dass die verschiedene Löslichkeit seiner Tartrate mit   L (+)-Weinsäure   in Wasser ausgenutzt wird, und dann Ethambutol als Dihydrochlorid mittels einer äthanolischen Salzsäurelösung ausgefällt wird. Genauer gesagt, wird das racemische   2, 2'- (Äthylendiimino)-   - di-1-butanol mit der stöchiometrischen Menge von   L (+)-Weinsäure   in einer Wassermenge, die das Vierfache ihres Gewichtes beträgt, reagieren gelassen. 



   Es wird über Nacht bei   OOC   stehen gelassen, wonach saures Ethambutol-L- (+)-tartrat ausfällt, das abgetrennt und in einer siedenden äthanolischen   30% igen   Salzsäurelösung gelöst wird. Die Salzsäurelösung wiegt das 3, 5fache des Ethambutoltartrats. 



   Durch Abkühlen dieser Lösung   auf-10 C fällt Ethambutoldihydrochlorid   aus, das durch Kristallisieren aus Äthanol gereinigt wird. 



   Die angegebenen Verhältnisse zwischen Reaktanten und Lösungsmitteln sowie die Ausfälltemperaturen sind kritisch, um das erfindungsgemässe Verfahren durchführen zu können. 



   Das nachstehende Beispiel soll den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne dass dieser jedoch hierauf beschränkt sein soll. 
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   Die Lösung wurde entfärbt, filtriert und   auf -100C abgekühlt.   Dabei fiel   (+)-2, 2'- (Äthylendiimino)-     - di-1-butanol-dihydrochlorid   aus. 



   Es wurden 12 g des Produktes erhalten, Fp. 195 bis 1970C. 



   Das Produkt hatte nach Kristallisation aus Äthanol einen Fp. von 201, 5 bis   202, 5 C. M   =+ 7, 5 (2%     H2O).   



   Analyse : gefunden : C 43, 14, H 9, 42, Cl 25, 46, N 10, 05% berechnet :   C 43, 32,   H 9, 45, Cl 25, 58, N   10, 11%.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid, d a d u r c h g e - k e n n z e i c h n e t, dass 1 Gew.-Teil (¯)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol und 1,5 Gew.-Teil L(+)-Weinsäure in 4 Gew.-Teilen Wasser gelöst werden und das saure L (+)-Tartrat von (+)-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid, das nach Stehenlassen über Nacht bei 0 C ausfällt, in 3, 5 Teilen siedener äthanolischer 30'% figer EMI2.1