DE2311131B2

DE2311131B2 - Amidinopenicillansäureester, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2311131B2
Application number: DE2311131A
Authority: DE
Inventors: Peter Enhoerna Bamberg; Bertil Ake Ekstroem; Berndt Olof Harald Sjoeberg
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1972-03-13
Filing date: 1973-03-07
Publication date: 1979-02-22
Also published as: JPS5526147B2; SE416811B; DK145699C; JPS55105688A; CH582707A5; AU5321273A; AT331391B; JPS49287A; NL176943B; ATA213973A; CH582708A5; FR2181811B1; DE2311131A1; DE2311131C3; FR2181811A1; SE7805910L; JPS53101394A; NL176943C; GB1427139A; NL7303434A

Description

Beispiele für den Rest R sind die Methyl-, Äthyl-, säure, BromwusserstofTsüure, Schwefelsäure, Plws-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, PeMyI-, Hexyl-, phorsäure. Essigsäure, Weinsteinsäurc, Zitronensäure Heptyl-, Octyl- und 2-Äthylhexylgruppe. und Fumarsäure.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind wertvoll Die Estergruppe in den erfindungsgemäßen Ver-

bei der Behandlung von Infektionskrankheiten bei s bindungen enthält ein asymmetrisches Zentrum, was

zur Entstehung verschiedener diastereoisomerer Formen Anlaß gibt, die alle biologisch aktiv sind. Es versteht sich, daß die Erfindung die reinen Diastereoiso-

Menschen oder Tieren, die durch bakterielle Organismen hervorgerufen sind Sie können isoliert und als solche benutzt werden, aber sie können auch in Form von Salzen mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren benutzt werden. Beispiele geeigneter Säuren sind Chlorwasserstoff-

meren sowie deren Gemische umfaßt. Das Penicillinsäurederivat der Formel

H₁C-CH₂-CH₁ S CH₃

N-CH = N-CH-CH C
/ \

H₁C-CH₂-CH, CH₃

CO-N CH-COOH

hat bekanntlich starke antibakterieiie Aktivität, insbesondere gegen gramnegalive Organismen (N'L-PS 70 16435). Es wird jedoch schlecht auf oralem Wege aufgenommen. Weiterhin ist bekannt, daß das Penicillinsäurederivat

H₂C-CH₁-CH,

N-CH = N-CH-CH

H₅C-CH₁-CH₁

CH.,

CO-N-

O CH,

ι Hi"

CH-COO-CH₂-O-C-C-CH.,

CH,

gemäß Beispiel 1 der DE-PS 20 55 531 gut auf oralem schiedlichen Alkylgruppcn R wurden mit der bekann-Wege aufgenommen wird und im Blut durch Hydro- j-, ten Vergleichsverbindunggemäß Beispiel 1 der DE-OS lyse die obige freie Säure freisetzt, überraschender- 20 55 531 (Formel III) hinsichtlich ihrer Wirksamweise wurde jedoch gefunden, daß die erfindungsge- keit. d. h. bezüglich der Freisetzung der entsprechenmäßen Ester die obige Säure im Blut viel rascher frei- den freien Säure durch Hydrolyse in vivo versuchen, setzen und höhere Spitzenwerte des Serumgehaltes Die beiden erfindungsgemäßen Verbindungen hatten ergeben. 40 die folgenden Formeln I und II:
Zwei erfindungsgemäße Verbindungen mit unter-

H₂C-CH₂-CH₂ S CH₁

! N-CH = N-CH-CH C

H₁C-CH₂-CH₂ : i : CH, CH, O

ί ^! i ! ii

CO — N CH — COO — CH — O — C - O — C₂H₅ Verbindung I

H₂C-CH₂-CH₂ S

j N-CH = N-CH-CH

H₁C-CH₂-CH₂ !

CO-N

CH,

-CH ■- COO -- CH — O — C -- O — CH(CH,)₂

Verbindunu Il

I₁C-- CII₅-CH,

CII,

II, C CII₁

N CH
CH₂

N-CH--CII

CO N

CII,
CH COO

CH, O

O CII,

C C CH,

Verbindung III

Die Verbindung I wurde in 93"oiger Reinheit, die Verbindung Il in 95'Oigcr Reinheil und die Verbindung III in fW'fiigcr Reinheil alle als Hydrochloride verwendet.

Al- Versuchstiere wurden weihliche weiBe SPl-Man ■ mit einem Gewicht von 20 bis 22 g verwendet. S/l· erhielten jeweils 4 mg (etwa 200 mg kg Körpergewicht ι einer der Testverbindungen oral als Lösung in 0.2 ml Wasser, berechnet als die freie Amidinopenicillansäurc. 30 Minuten. 60 Minuten. ¹X) Minuten. Z Stunden. 3 Stunden und 4 Stunden nach der Verabreichung wurden Blutproben abgenommen llier/u λ in den fünf Mäuse mit Chloroform bei jeder BIuI-iiMi.ihnie/eit anästhesiert. BIuI wurde durch Her/-

punktur abgezogen. Einige Minuten vor diesem Verfahren wurden die Mäuse mit 0.1 ml Heparin I KK)O IE) intraperiloneal heparinisiert. Das Plasma wurde von den Blutproben abgetrennt und hinsichtlich des Gehaltcs an freier Säure unter Verwendung der Zvlinderplattenmelhode mit Escheriehia coli lOOX _;!is Testorganismus geprüft.

Die Scrumgehalte an freier Säure für die 'festverbindung in äquimolaren Dosen (11.4^ ΛΙοΙ je fieri sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt. Die relative biologische Verfügbarkeit, berechnet als die fläche unter der Scrumkonzentrationskiirve. ist in Tabelle 11 uezeiut.

Seninieehiilte I ■ ml ι
I* Mm. .'Ii Mm

'Mi Mr

¹ Ski

4 si,]

'. crbir.dun» I
ι1 rfirHlungi
\eihirdung Il
¹1 riiiulunni
V jrbirv.lung Il I
iS;.:r.i! der [ echn;k ι

136 9S

130 102

83 36

r.iihi! lor Werte fur l.ihelle 11

10	3.5	9.0*)	0.9
17	6.5	2.X	1.9
17	11	9.1	6.7

	η i.k.	Berechnete	relative
	bininüi-che	\erfiiukir
	kill SU.	'■""' ' '^nl
	98
I	107
m	74
e. h

.V.;- "i;sbelie 1 i-τ er*-,entlieh, daß die Verbindungen n;:_■!-. :1er F-.rtindung (I und II | höhere Spitzengehalte als die bekannte Vergleichsverbindung III ergeben (136 und 130 gegenüber 83 ag/ml). 30 Minuten nach Verabreichung ergeben die Verbindungen nach der Erfindung Gehalte der freien Säure, die etwa dreimal so hoch wie die der Verbindung nach dem Stand der Technik sind. Eine Stunde nach der Verabreichung waren die Gehalte an freier Säure im Serum bei Ver abreichung der Verbindungen nach der Erfindung noch immer um mehr als 50% höher als bei Verabreichung der bekannten Vergleichsverbindung. 90 Minuten nach Verabreichung hatte die Wirkung bei allen drei Verbindungen größenordnungsmäßig etwa gleich stark abgenommen und ergab von da an bei allen Verbindungen quantitativ ziemlich uninteressante Werte.

Die relativen biologischen Verfügbarkeiten der Verbindungen I und II nach der Erfindung waren 32

60

65 und 45"i> höher als diejenigen, die mit der bekannten Vergleichsverbindung erhallen wurde.

Die Verbindungen nach der Erfindung werden gut vertragen, sie geben eine geringe Häufigkeit an Nebeneffekten und können bequem in pharmazeutischen Mitteln entweder als solche oder in Form ihrer Salze benutzt werden. Sie lassen sich auch mit festen Trägern und oder Hilfsmitteln vermischen. In solchen Zubereitungen kann das Verhältnis /wischen der therapeutischen Substanz und den Trägern oder Hilfsmitteln zwischen ! und 95"η schwanken. Das Mittel kann entweder beispielsweise zu Tabletten. Pillen oder Dragees verarbeitet werden oder in Arz.neimittelbehälter. wie Kapseln, gegeben werden. Soweit es sich um Gemische handelt, können sie auch auf Flaschen gezogen werden. Pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische feste oder flüssige Träger können in geeigneter Weise für orale oder enterale Verabreichung oder für örtliche Aufbringung bei der Herstellung der Zubereitungen benutzt werden. Gelatine. Lactose. Stärke. Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle. Pflanzengummi und Polyalkylengiykol und andere bekannte Träger für Pharmazeutika sind alle zur Herstellung von Präparaten dieser Verbindungen geeignet. Außerdem kann das Mittel andere pharmazeutisch aktive Bestandteile enthalten, die in geeigneter Weise zusammen mit den Verbindungen nach der Erfindung verabreicht werden können, wenn man Infektionskrankheiten behandelt. Beispiele anderer geeigneter antibiotischer Substanzen sind Gentamycin und Polymyxin.

Bei der Behandlung von Infektionskrankheiten beim

Menschen werden die Verbindungen nach der Erfindung beispielsweise in Mengen entsprechend 5 bis 200 mg/kg/Tag. vorzugsweise im Bereich von 10 bis 100 mg/kg/Tag in abgeteilten Dosierungen. /. H. zwei-, drei- oder vicrni.il pro Tag verabreicht. Die Dosierungscinhcit. die verabreicht wird, enthält /. I). 175. 350. 50ύ i.'tul KKX) mg der Verbindungen.

Die Verbindungen nach der Krfindung werden nach verschiedenen Methoden hergestellt. /. B. durch Umsetzung ciivs reaktiven Derivates eines Amides oder Thioamides der allgemeinen Formel

CH₂ C¹H₂ C¹H,

N CH

CH₂ CfI, -CfI₂

worin R' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist. mit einem Fster von 6-Aminopenicillansäure mit der allgemeinen Formel

S CfI,

H₂N CH CH C

CH.,
CO N C¹H COO CfI O CO OR

worin R die obige Bedeutung hat. Die reaktiven Derivate der Amide oder Thioamide sind Säureamidhalogcnide oder Dialkylsulfatkomplexe von Säureamidacetalen und können nach bekannten Methoden durch Behandlung des Amids oder Thioamids mit Halogeniermittcln. wie Phosgen. Oxalyldichlorid. Thionylchlorid oder Thionylbromid oder mit einem Dialkylsulfat. wie Dimcthyisulfat, erhalten werden. Die Reaktionen mit den Halogeniermitteln werden inerten trockenen organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther. Toluol, Benzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Gewöhnlich werden die Halogenide als hygroskopische Niederschlägeerhalten. Die Behandlung der Säureamiddialkylsulfatkomplexe mit starken Basen, z. B. Natriummethoxid. führt sie in Säureamidacetatc der allgemeinen Formel

CH₂ CfI₂ -CH₂

NCH(OR²I₂

CH₂ CH₂-CH₂

Wahlweise können auch 6-Acylaminopenicillansäuren mit Acylgruppen, die ohne Zerstörung des Penicillinringsystems entfernt werden können, mit einer Verbindung

R O -CC)-O CH-Y

CH,

behandelt werden, worin N und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, so daß man F.ster der 6-Acylaminopenieillansäure erhält, aus denen die Acylgruppen dann entfernt werden, um die Ester von 6-Aminopenicillansäuren zu erhalten. Eine bevorzugte Methode besteht darin, daß man ein Salz. z. B. das Natrium-, Kai!Jm- oder Tetraalkylammoniumsalz von Benzylpenicillin, mit einer Verbindung

R —O —CO-O —CH-Y

i CH,

55

über. Hierin bedeutet R² eine niedermolekulare Alkylgruppe. die aus dem Dialkylsulfat stammt. Diese Verbindungen können ebenfalls mit den Estern von 6-Aminopenicillansäure unter Lieferung von Verbindungen nach der Erfindung umgesetzt werden.

Die verwendeten Ester von 6-Aminopenicillansäure können durch Behandlung von 6-Aminopenicillansäure mit Verbindungen

CH, R —O—CO-O—CH-Y

hergestellt werden, worin R die obige Bedeutung hat «> und Y aus einem Halogenatom oder einer funktionell gleichwertigen Gruppe besteht, die in der Lage ist, mit einer Carboxygruppe unter Bildung einer Esterverkettung zu reagieren, wie beispielsweise ein organischer Sulfonsäurerest. Die Reaktion wird Vorzugs- weise in organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, durchgeführt.

in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform. Methylenchlorid, Aceton, Dimethylformamid. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid oder in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser, z. B. wäßrigem Aceton oder Dioxan umsetzt, um den entsprechenden Benzylpenicillinester zu erhalten. Dann wird die Phenylacetylseitenkette nach der in der niederländischen Patentanmeldung 64 Ol 421 oder der südafrikanischen Patentveröffentlichung 67/2927 beschriebenen Methode durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart einer tertiären organischen Base entfernt, um ein Iminochlorid zu liefern, das mit einem Alkohol, wie Propanol, umgesetzt wird, um den entsprechenden Iminoäther zu liefern, der durch Zugabe von Wasser hydrolysiert oder durch Zugabe von Alkohol alkoholisiert wird, um den Ester der 6-Aminopenicillansäure zu ergeben. Statt dessen kann auch die Phenylacetylseitenkette durch enzymatische Hydrolyse unter Benutzung einer E. coli-Acylase nach der Methode entfernt werden, die in der französischen Patentschrift 15 76 027 beschrieben ist.

Hei einer anderen Methode werden an Stickstoff geschützte (wNminopenicillansüurcn mit einer Verbindung

R O Ci) O CU Y

CH,

umgesetzt, um den entsprechenden Ester zu ergeben, aus dem die Schutzgruppen entfernt werden, so daß man die Fster der 6-Aminopenicillansäure erhält. Beispiele von Schutzgruppe!!, die benutzt werden können.

12

sind die Bcnzyloxyearnonylgriippc. die durch katalytischc Hydrierung entfernt wird, die o-Nitrophenylsulfenylgruppc, die durch Behandlung mit nuclcophilen Reagentien bei saurem pH-Wert entfernt uerden kann (japanische Patentschrift 5 05 176) und die Tritylgriippe, die durch milde Säurehydrolyse entfernt werden kann.

Hs können auch andere Methoden zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung verwendet werden. 6-Formamidpcnicillansäure kann in lister der allgemeinen Formel

HCONIKH C}\

CO N

CH COO CH-O COOR

worin R die obige Bedeutung hat. durch Umsetzung mit

R--OCO-CH-Y

unter den vorstehend angegebenen Bedingungen umgewandelt werden. Behandlung des erhaltenen Esters mit einem U-Dihalogendimethylälher. z. B. U-Dichlordimcthyläther in Gegenwart einer tertiären organischen Base, liefert ein reaktionsfähiges Derivat, das sich mit dem Amin der Formel

NH

CH₂-CH₂-CH₂

zu einer erfindungsgemäßen Verbindung umsetzt.

Eine dritte Methode besteht darin, daß die Verbindung der Formel

CH₂-CH₂-CH₂ S CH,

N—CH-=N—CH-CH C

CH₂-CH₇-CH₂

CH₃
CO-N CH-COOH

zweckmäßig :n Form eines Salzes, z. B. eines Natrium-, Kalium-, Calcium-, Triäthylammonium- oder Tetraalkylammoniumsalzes mit einer Verbindung

ROCO-O—CH-Y

CH₃

worin R und Y die obige Bedeutung haben, zu Verbindungen nach der Erfindung umsetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexarnethylphosphoramid bzw. in wäßrigen organischen Lösungsmitteln, wie wäßrigem Dioxan, durchgeführt.

Außerdem können als Ausgangsstoffe Tetraalkylammoniumsalze oder analoge andere Salze, z. B. solche, worin das Kation die allgemeine Formel A¹A²A³A⁴N⁹ hat, wobei A¹ aus einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoff-

atomen, einer Aryl- oder Aralkylgruppe und A², A³ und A⁴ — gleich oder unterschiedlich — gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit I bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausgesetzt, daß A², A³ und A⁴ Alkykruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind,

wenn A' eine Alkylgruppe ist, benutzt werden.

Zur Erläuterung seien die folgenden Beispiele geeigneter Kombinationen von A', A², A³ und A⁴ im quaternären Ammoniumion A¹A²A³A⁴N* genannt.

Tabelle IiI

B e i s ρ i e

n-I'ropsl	n-Propyl	n-Propyl	n-Propsl
i-Propyl	i-Propyl	i-Propvl	i-Propyl
n-Butyl	n-Butyl	n-Butyl	n-Bulyl
i-Biityl	i-Butyl	i-Hutsl	i-Butyl
n-Pcntyl	n-Pcntyl	n-Pentyl	n-Pcnlyl
n-Hcxyl	n-Hcxyl	n-Hcxvl	n-Hcxyl
Phenyl	Methyl	Methyl	Metini
Phenyl	Äthyl	Äthyl	Äthyl
p-Tolyl	Äthyl	Äthyl	Λ l In I
pChlorphenyl	Äthyl	Äthyl	Äthyl

Wenn die Reste A¹ bis A⁴ alle verschieden sind, enthält das (^treffende lon ein asymmetrisches Zentrum und kann in zwei enantiomeren Formen auftreten. Epimere Formen können auftreten, wenn Λ¹. A^:. A" und/oder A⁴ ein oder mehrere asymmetrische Kohlciistoffatome enthalten.

Beispiele von quaternären Ammoiiiumioiien mit einem asymmetrischen Zentrum finden sich mi der folgenden Tabelle:

Tabelle IV

Benzyl	n- Props I	i-Props!	n-Butyl
Benzyl	η-Props I	i-Propyl	sec-Butyl
Benzyl	η-Props I	n-Butyl	sec-Butyl
n-Propyl	n-Propyl	n-Butyl	>ec-Butyl
η-Props I	n-Propyl	n-Props 1	sec-Butyl
n-Propsl	n-Propyl	n-Propyl	sec-Pentsi
n-Propyl	n-Propyl	n-Propyl	sec-Hexyl
n-Propyl	n-Propyl	n-Butyl	sec-Hex y I

Die Verwendung einer vorstehend beschriebenen quaternären Salzform des Ausgangsmaterials für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung ist bisher in der für dieses Gebiet einschlägigen Literatur nicht beschrieben worden. Bei dieser Methode svird das Tetraalkylammoniumion. besonders das Tetrabutylammoniumion als Kation bevorzugt. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid und Aceton. Die quaternäre Ammoniumsalzform des vorstehend genannten Ausgangsmaterials kann hergestellt werden, indem man die betreffende Ausgangssubstanz mit einem quaternären Ammoniumsalz der allgemeinen Formel A'A²A³A*N^SB^S, worin A¹, A², A³ und A* die oben angegebenen Bedeutungen haben und B ein geeignetes Anion, wie HSO₄.⁵, Cl= oder CH₃COO¹³ für die Bildung eines quaternären Salzes der Ausgangssubsta.nz ist, umsetzt. Die Salze der vorstehenden Formel, die B als das Anion enthalten, können in bekannter Weise entsprechend den Angaben z. B. in der belgischen Patentschrift 7 51 791 hergestellt werden. Das Anion B⁹ besteht vorzugsweise aus HSO₄.¹³.

Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen die Erfindung.

Γ-Λ thoxycar bony lo\ sät hs l-d-lhc\a h yd ιοί H-a/epi η-1-si )-mct h vlcnaminopenii.il hi na I

-, 3.1 g I-Hcxamcthyleniminocarboxaldehyddimetliylacetat in 30 ml Chloroform wird bei --M) C tropfenweise zu einer Lösung von 5 g I -Athoxscarhoinloxyätliyl-6-aiiiinopcriicillanat und 1.4 ml Triaihylaniin ..i lM)inl Chloroform im Verlauf son 15 Minuten gern geben. Dann wird die Temperatur innerhalb M) Minuten auf O C ansteigen gelassen und die Mischung weitere 60 Minuten bei O C gerührt. 12OmI Wasser werden zugeset/t. und die Mischimg wird weitere IO Minuten gerührt. Die Wasserphase s\ird abgei-, trennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und abgestreift. Der Rückstand sen 5 g ergab folgende Kennwerte:

tU lCm^lrMm; S'.iükC A f!S'.) Γ ρ! !'. ) P.S \>Λ Il '.ie Hei

177? cm ' Ι,.'-Lactainririgl. bei 1760 cm ' (Hsterearho- <ii ns 11 und bei 1630 cm ' (Atnidin C ^:N).

NMR-Spcktrum (CDCI,): C„„H IH d 5.05 ppm (.1 = 4.0 H,). C₁₅₁H IHd 5.43 ppm (J -4.0 11,ι. N CH — N 1 H s. breites Singulett 7.52 ppm.

Bcbrütung des Produktes mit menschlichem Scrum r, bei 37 C führte zu einer raschen Bildung son 6-lHc\ahydro - 1 H -azepin- 1 - yl) - mcthslcniiminopcnicillansäurc.

Das 1' -Äthoxycarbonyloxyäthyl - 6- aminopenicillanat wurde nach ilen Angaben in eier NZ-PS I (-4 760 _i(1 hergestellt.

Beispiel 2

i '-Isopro pox ycarbonyloxyät hy l-6i.'-lhe\a In dro-I H-a/cpin-l-yh-mclhylenaminopenicillanathydro^r' " chlorid

Eine Lösung von 1 '-Isopropoxycarbon;.loxyäthy I-benzylpenicillinat (4.65 n. 0.01 Mol) in 30 ml trockenem Toluol wurde unter trockenem Stickstoff aiii

j,, -20 C gekühlt. Zu der gerührten Lösung wurden 4.05 ml (0.05 Mol) trockenes Pyridin und anschließend 2.85 g (0.0125 Mol) Phosphorpenlachlorid mi Anteilen zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden Oc\ -5 C gerührt. Ausgefälltes Pyridinhydrochlorid wurde ah-

Λ-, filtriert, und das Filtrat svurde mit zweimal 50 ml eiskalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 50 ml eiskalter gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt und sodann in einem Eisbad über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels svurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 5.0 g eines öligen Rückstandes des entsprechenden Iminochlorid erhielt. Dieser Rückstand wurde in 15 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform gelöst, und die Lösung wurde unter trockenem Stickstoff auf — 30^: C gekühlt, worauf 2,14 ml einer 4,15 M Lösung von Chlorwasser- stofTsäure (0,009 Mol) in 1,3-Propandiol unter Rühren zugesetzt wurden. Man ließ die Temperatur -15C während 30 Minuten erreichen, sodann wurde eine Lösung von 3,4 g Natriumchlorid in 15 ml Wasser unter heftigem Rühren während 5 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur auf —5° C anstieg. 63 ml ge kühltes Ligroin wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Die Ligroin- und Wasser- phase wurde durch Abgießen entfernt, und der gummi artige Rückstand wurde zweimal mit 50 ml kaltem Äther gewaschen und sodann in 40 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform gelöst. Die Lösung wurde

unter trockenem Stickstoff auf —30 C gekühlt, und 2.61 ml (0,0187 Moll Triethylamin wurden unter Rühren zugesetzt. Sodann wurde eine Lösung von 1,84 g 10.004 Moli Hexamdro-I H-azepin-l-yD-chlorfornfiminiumchlorid in 5 ml trockenem, üihanolfreiem Chloroform zugesetzt. Die Temperatur der Lösung ließ man während 30 Minuten —20 C erreichen, sodann wurden unter Rühren 50 ml eiskalte gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt. Die Chloroformphase wurde mit weiteren 50 ml eiskalter gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt und sodann über Magnesiumsulfat während 30 Minuten in einem Eisbad getrocknet. Nacn dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 20 ml Athylisobutylketon gelöst und über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen, wobei 0.37 seines kristallinen Produktes erhalten wurden. Die Kennwerte dieses Produktes waren folgende:

IR-Spektr.im (KBr): 17Wcm '' (..'-Lactanicarbon\11. 1760 cm ' lEsteroirboinll. 16S0 cm ^!

(CH = NH L

NMR-Spektrum (CCCI₃I: Breites Singulett bei 5.57 ppm (2H. Protonen in der 5- und 6-Stellung des Pe;iiv^:llinkernesl. breites Singulett bei 7.S0 ppm (1 H.

N-CH = NHI.

Beispiel 3

r-(S)-Äthoxycurbany!oxyäthyl-6/Hhexahydro-

1 H-azepin-l-yU-methylenaminopenicillanat-

hydrochlorid

Zu einer gerührten eiskalten Lösung von 1 '-(S)-Äthoxycarbonyloxyäthyl - 6(i - aminopenicülanat 3,3 g (0,01 Mol) in 35 ml trockenem, äthanolfreiem Chloroform wurden 2,8 ml (0,02 Mol) Triäthylamin und an-

in schließend 1,1 g (0,01 Mol) 1,1-DichIordimethyläthei zugesetzt. Die Lösung ließ man über Nacht bei Raum temperatur stehen, dann wurde sie in einem Eisbac gekühlt, worauf 1,1 ml (0,0! Mol) Hexamethylanimir zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde über Nacht irr

r, Kühlschrank gehalten, sodann wurde im Vakuurr das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Nach den Trocknen der Äthylacetatphase wurde das Lösungs mittel entfernt, wobei man 3,8 g eines öligen Rück

:n Standes erhieli. der gemäß NMR-Spektrum etwa o0ⁿ/₍ des erwünschten Produktes enthielt, was einer etwt 70^uoigen Ausbeute entspricht. Das unreine Produk konnte nicht kristallisiert werden, wurde aber mi Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol und anschlie

r, ßende Zugabe von Äther in das kristalline Hydro chlorid überführt.

NMR-Spektrum (D,O): C_U)H 1 H s bei 4.65 ppm C^₁H 1 H d bei 5.56 pp'm (J = 4.0 Hz). C_lh,H I H d be 5.64 ppm (.1 = 4.0 Hz).

Claims

Patentansprüche:
1. Amidinopenicillansäureester der allgemeinen Formel

H₁C-CH₁-CH₁ S CH₃

N-CH = N-CH-CH C

H₂C-CH₂-CH₂

CH₃ CH₃

CO-N CH-COO—CH-O —COOR

worin R eine Alkylgruppe mit I bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren therapeutisch verträgliche Salze.
2. Amidinopenicillansäureester der Formel

H₁C-CH₁-CH₁

S CH₃

N-CH = N-CH-CH C

H₁C-CH₁-CH₁

CH₃ CH, O

I " Il

CO-N CH- COO — CH-O C-O-C₂H₅

und dessen therapeutisch verträgliche Salze. Weise

3. Verfahren zur Herstellung von Amidinopeni-

cillansäureestern nach Anspruch I und 2, dadurch a) ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung

gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter der allgemeinen Formel

H₁C-CH₁-CH₁

N-CH = R¹

I
H₂C-CH₂-CH₂

worin R¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

S CH,

H,N-CH- CH C

CH, CH,

I "

CO-N CH-COO —CH-O-COOR

worin R die oben angegebene Bedeutung hat. umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

H₁C-CH₂-CH, O — R²

N-CH
H₂C CH₂-CH: OR²

worin R² eine Alk>lgruppc ist. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

S CH,

H₂N CH CII C

ClI₁ CH₁

j CO N ClI COO CH O COOR

worin R die oben angegebene Bedeutung hai. ui"sel/l oder

3 4

c) ein halogeniertes Denvat einer Verbindung der allgemeinen Formel

S CH₃

/ \ /
HCONHCH — CH C

CO-N-

CH₁ CH,

-CH — COO — CH — O — COOR

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

H₂C-CH₂-CH, NH

H₂C-CH₃-CH₃

umsetzt odes
d) eine Verbindung der Formel

H₂C-CH₂-CH₂ S CHj

N-CH = N-CH-CH C H₂C-CH₂-CH₂ CHj

CO-N CH-COOH

mit einer Veioindung der allgemeinen Formel

CH,
Y—CH-O—COOR

worin R die oben angegebene Bedeutung hat ^tisch verträglichen Salze überführt, und Y ein Halogenatom oder eine funktionell 4. Pharmazeutisches Mittel enthaltend wenigäquivalente Gruppe ist, umsetzt und die so stens ein Amidinopenicillansäurederivai oder deserhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sen therapeutisch verträgliches Salz nach Ansich bekannter Weise in ihre optischen Anti- -m spruch I und 2 neben üblichen Träger- und/oder poden auftrennt und/oder in ihre therapeu- Hüfsstoffen.

Die Erfindung betrifft Amidinopcniciliansäiirccster der allgemeinen Formel H₂C-CH₂-CH₂ S CH,

I /■ / '

N-CH N-CH-CH C
H₂C-CH₂-CH₂ CH, CH,

CO — N CH COO -CH-O-COOR

worin R eine Alkylgruppc mit I bis S Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren therapeutisch verträgliche Salze. Die bevorzugten Verbindungen sind der Aniidinopenicillansiiureester der formel

H₂C-CH₂ CH₂ S CII,

I N -CII N (Il CH C

! I

H₂C -CH₂ CH₂ ( H₁ (ΙΙ_Λ Ο

CO N (Il COO CH O C O C,H<

und dessen therapeutisch verträgliche Salze.