DE2311131A1

DE2311131A1 - Penicillinsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2311131A1
Application number: DE19732311131
Authority: DE
Inventors: Peter Bamberg; Bertil Ake Ekstroem; Berndt Olof Harald Sjoeberg
Original assignee: Astra Lakemedel AB
Current assignee: Astra Lakemedel AB
Priority date: 1972-03-13
Filing date: 1973-03-07
Publication date: 1973-10-18
Also published as: ATA213973A; GB1427139A; DE2311131C3; JPS49287A; NL176943B; CH582707A5; DK145699C; JPS53101394A; SE7805910L; JPS5526147B2; AT331391B; NL7303434A; JPS55105688A; NL176943C; DE2311131B2; DK145699B; SE416811B; FR2181811A1; CH582708A5; CA1051420A

Description

Dl Hans-Heinridi Willrath

Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiffert

PATENTANWÄLTE

D-32 WIESBADEN, 5. Mär2 1973 Poitfadi 1327 τ/Jl

Gustav-Freyug-SrraSe 4s ® (06121) 37275» Telegrammadresj«: WiLLPATENT

LA 336-1

Astra Läkemedel Aktiebolag

Kvarnbergagatan 16 S-151 85 Södertälje/Schweden

Penicillinsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

Priorität: vom 13. März 1972 in Großbritannien/ Anmelde-Numiner 11 689/72

Die Erfindung betrifft neue Penicillinderivate, die bei der Behandlung von durch bakterielle Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionskrankheiten v/irksam sind sowie Verfahren zu deren herstellung. Auch betrifft die Erfindung die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, die diese Penicilline enthalten.

Im besonderen betrifft die Erfindung neue Amidinopenicillansäureester der Formel

N-CH=N-CH - CH

CO - N

^ CH^
CH - COOR'

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sowie deren therapeutisch verträgliche Salze; hierin bedeuten

1 2

R und R , die gleich oder verschieden sind, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis IO Kohlenstoffatomen, Cyclo- alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Cyclöalkyl-

1 ^

alkylgruppen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder R und R" zu sammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem; R bedeutet

f^H3 '.I · -CH-O-CO-R⁴

C₂H₅

-CH-O-CO-R⁴ oder

-CH-O-COO-R⁴

Hierin besteht der Rest R aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppe, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw. Aralkylgruppen gegebenenfalls mit mindestens einer Gruppe wie Aminogruppe, substituierter Amiriogruppe, z. B. !-!ethylamino, Diäthylamino oder Acetamidogruppe, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; R bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Äthyl.

■Beispiele zur Erläuterung der Reste im Rahmen der vorstehenden Definitionen sind:

Alkyl: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl,

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Kexyl, Heptyl, Octyl, 2-Athylhexyl.

Cycloalkyl: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl.
Cycloalkyl-alky1:

CH

CH₉ - CH ^- CH₂-

CH₉

-CH₀-CH₉-CH₉-CH^ -

Alkoxy: Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Isob utoxy.

Halogen: F, Cl, Br.

Aryl: Phenyl, Napthylmethyl, Naphthyl.

7'.ralkyl: Benzyl, Naphthylmethyl.

1 ">
-1'iR R" bilden ein Ringsystem:

•CH_O — CH₀ ^CH₀ — CH, " 2 j 2 __N/

2 - ^CH2 ^^CH2 -

^CH₉ ■— CHp — CH₂^

CH₂—-~~ "

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Die vorstehenden Beispiele erläutern soweit anwendbar alle Reste

1 4

R bis R im Rahmen der gegebenen Definition für jeden Rest und innerhalb der Grenzen bezüglich Anzahl der Kohlenstoffatome, die für jeden Rest vorgeschrieben sind.

In weiterer Hinsicht betrifft die Erfindung solche chemischen Zwischenprodukte, die neu und bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I benutzbar sind.

Die Verbindungen nach der Erfindung sind wertvoll bei der Behandlung von Infektionskrankheiten bei Menschen oder Tieren, die durch bakterielle Organismen hervorgerufen sind. Sie können isoliert und als solche benutzt werden, aber je nach dem Vorhandensein basischer oder saurer Gruppen im Molekül können sie auch in Form von Salzen mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren oder Basen benutzt werden. Beispiele geeigneter Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure und Fumarsäure. Beispiele geeigneter Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Ammoniumhydroxid, ungiftige Amine, wie Trialky!amine, einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzylß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N ,N -Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, ti ,U -Bis-dehydroabietyläthylen-diamin , N-Niederalkylpiperidin, z. B. N-Äthyl-piperidin, und andere Basen, die für die Herstellung von Salzen mit Penicillinen benutzt worden sind.

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Die Nebenkette in der Strukturformel I kann ein asymmetrisches Zentrum enthalten. Je nach der Konfiguration um dieses Zentrum wird die Verbindung in verschiedenen diastereoisomeren Formen auftreten, die alle biologisch aktiv sind. Auch können die Estergruppen asymmetrische Atome enthalten, z. B. wenn R = CH^ oder C_H ist, was zur Entstehung verschiedener diastereoisomerer Formen Anlass gibt, die auch alle biologisch aktiv sind. Es versteht sich, daß .die Erfindung die reinen Diästereoisomeren sowie deren Gemische umfaßt.

Penicillinsäurederivate der allgemeinen Formel

p1

- CH er; ■> j

Γ ⁵ I

CO - N CH - COOH ^!

haben bekanntlich starke anti-bakterielle Aktivität, insbesondere gegen gramnegative Organismen (niederländische Patentschrift 70 16435). Sie werden jedoch schlecht auf oralem Wege aufgenommen und müssen durch Injektion verabreicht werden. Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Estern von Verbindungen der Formel II, die oral gut absorbiert und innerhalb des Körpers hydrolysiert v/erden, um Blut- und Organspiegel der Verbindungen der Formel II zu ergeben, die für die Eehandlung von Infektionskrankheiten angemessen sind, die durch gegen Penicillans'iuren dor allgemeinen Fomul II r-rapfindliche Bakterien harvorrjürufen v/erden. Um die volle antibakterielle Aktivität

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Penicillansäuren II zu erzielen, ist es notwendig,■solche Ester gruppen zu wählen, die in vivo rasch hydrolysiert v/erden. Ein wesentliches rierkmal der Erfindung besteht darin, daß solche Estergruppen vorgesehen werden, die nach oraler Aufnahme im Körper rasch hydrolysiertwerden.

Die Verbindungen nach der Erfindung mit der Formel I werden gut vertragen, sie geben eine geringe Frequenz an Nebeneffekten und können bequem in pharmazeutischen Mitteln entweder als solche oder in Form ihrer Salze benutzt werden. Sie lassen sLch auch mit festen Trägern und/oder Hilfsmitteln vermischen- In solchen Zubereitungen kann das Verhältnis zwischen der therapeutischen Substanz und den Trägern oder Hilfsmitteln zwischen 1 und 95% schwanken. Das Mittel kann entweder beispielsweise zu Tabletten, Pillen oder Dragees verarbeitet werden oder in Arzneimittel behälter, wie Kapseln, gegeben vzerden. Soweit es sich um Gemische handelt, können sie auch auf Flaschen gezogen werden. Pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische feste oder flüssige Träger können in geeigneter Weise für orale oder enterale Verabreichung oder für örtliche Aufbringung bei der Herstellung der Zubereitungen benutzt werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle, Pflanzengummi und Polyalkylenglykol und andere bekannte Träger für' Pharmazeutika sind alle zur Herstellung von Präparaten dieser Verbindungen geeignet. Außerdem kann das ilittel andere pharmazeutisch aktive Bestandteile enthalten, die in geeigneter Weise zusammen mit den Verbindungen nach der Frfinclunq verabreicht warden können, wenn man. Infektionskrankheiten behandelt. Peii-;piole

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anderer geeigneter antibiotischer Substanzen sind Gentamycin und Polymyxin.

Bei der Behandlung von Infektionskrankheiten beim Menschen werden die Verbindungen nach der Erfindung beispielsweise .in Mengen entsprechend 5 bis 200mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 100 mg/kg/Tag in abgeteilten Dosierungen, z. B. zwei, drei

oder viermal pro Tag verabreicht. Die Dosierungseinheit, die verabreicht wird, enthält z. B. 175,*350, 500 und 1000 mg der Verbindungen.

Beispiele bevorzugter Verbindungen nach der Erfindung finden· sich in den Tabellen 1 bis 5. Hierin bedeuten die Abkürzungen Me und Et Methyl bzw. Äthyl.

Tabelle 1 P.¹

Äthyl Propyl Äthyl Isopropyl Allyl Methyl Äthyl Methyl Methyl Äthvl M-thyI Methyl n-tiepty 1 Methvl

R²	R³
Äthyl	CH(Me)OCOMe
Propyl
Isopropyl	¹¹-
Isopropyl	¹¹-
Allyl	M __
n-Eutyl	11 _
t-Butyl	It _
Cyclopentyl	Il _—
Cyclohexyl	11 _
Cyclohexyl	Ii
Cycloheptyl	Il __
CyclohexylmGthyl	H _
n-Keptyl	Il __
Methyl	"-
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R¹A-

Pyrrolidyl-1 2 -ί Ie thy lpiper idy 1-1 3-Methylpiperidyl-l 4-Methylpiperidyl-l 2,6-Dimethylpiperidy1-1 Hexahydro-lH-azepin-1-yl Hexahydro-lH-azepin-1-yl Hexahydro-1(2H)-azocinyl 1,2,3,4-Tetrahydroisochlnolyl-2 4-llethylpiperazinyl-l Morfolinyl-4 CH(Me)OCOiMe

Il _ Il _ Il _

Il _

U_

Tabelle

Äthyl Propy1 Äthyl Isopropyl Allyl Methyl Äthyl Methyl Methyl Äthyl i'Iethyl Methyl n-Heptyl Methyl

Äthyl

Propyl

Isopropyl

Allyl

n-Butyl

t-Butyl

Cyclopentyl

Cyclohexyl -.

Cyclohexyl

Cycloheptyl

Cyclohexylmethyl

n-Heptyl

Methyl CH(Et)OCOMe

Il _

R¹R²N-R"

Pyrrolidyl-1 2-iMethy lpiperidy 1-1 CH(Et)OCOMe

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3-Methylpiperidyl-l 4-rIethylpiperidyl-l 2,6-Dimethylpiperidyl-l Hexahydro-1H-azepin-1-yl Hexahydro-IH-az epin-1-y1 Hexahydro-1(2H)-azocinyl 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoly1-2 4-Methylpiperizinyl-l Morfolinyl-4

CH(Et)OCOMe

Il _

Tabelle

Äthyl Propyl Äthyl Isopropy1 Allyl Methyl Äthyl Methyl Methyl Äthyl Methyl Methyl n-Heptyl Methyl

Äthyl

Propyl

Isopropyl

Allyl

n-Butyl

t-Butyl

Cyclopentyl

Cyclohexyl

Cycloheptyl Cyclohexylmethyl

n-Heptyl

Methyl CH₂OCOOEt

H_

11 _— Il _ It _ It

R¹R²W-

Pyrrolidyl-1 2-Methylpiperidy1-1 3-Methylpiperidy1-1 4-Methylpiperidyl-l 2 ,fj-Dirnethylpipcridyl-l Hexahydro-IH-azepin-1-yl

Hexahydro-lH-azepin-1-yl CH₂OCOOEt

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Hexahydro-l(2H)-azocinyl 1 ,2 ,3 ^-Tetrahyaroisochinolyl^ 4-Methylpiperaziny1-1 Morfolinyl-4 CH₂OCOOEt

Tabelle

Äthyl Propyl Äthyl Isopropyl Allyl Methyl Äthyl Methyl Methyl Äthyl Methyl Methyl n-fieptyl Methyl

Äthyl

Prppyl

Isopropyl

Allyl

n-Butyl

t-Butyl

Cyclopentyl

Cyclohexyl

Cycloheptyl

Cyclohexylmethyl

n-Heptyl

Methyl CH(Me)OCOOEt

Il _ Il _

R¹R²N-

Pyrrolidyl-1 2-Methylpiperidyl-l 3-Methylpiperidyl-l 4-Methylpiperidy1-1 2,6-Diraethylpiperidy1-1 Hexahydro-lh-azepin-1-yl Hexahydro-lH-azepin-1-yl Hexahydro-l(2H)-azocinyl

309842/1208 CH(Me)OCOOEt

-II-

1,2. ,4-Tetrahydroisochinolyl-2 4-!l8thylpipei3zinyl-l Morfolinyl-4

CH(Me)OCOOEt

Tabelle

Äthyl Propy1 Äthyl Isopropy1

Allyl Methyl Äthyl Methyl Methyl Äthyl

Methyl Methyl n-Heptyl

Methyl

Äthyl	CH₂OCOOPropy
Propy1	Il _
Isopropyl	Il _
Isopropyl	CH(Me)OCOO- Propyl
Allyl	•t _
h-Butyl	Il _
t-Butyl	Il _
Cyclopentyl	Il _
Cyclohexyl	It
Cyclohexyl	CH(Me)OCOOi- Butyl
Cycloheptyl	it _mm
Cyclohexylmethyl	Il _
n-Heptyl	CH(Me)OCOOn- Kexyl
Methyl	CH(Me)OCOOCH CH NH

¹ "²I-

R"

Pyrrolidyl-1 2-Methylpiperidyl-l 3-Methylpiparidy1-1 4-Methylpiperidyl-l 2,6-Diraethylpiperidyl-l Hexahydro-lH-azepin-1-yl Lexahydro-1H-az epin-1-y1 Hexahydro-1(2H)-azocinyl

CH (Me)

CH₂OCOOCH₂CH₂NEt₂

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1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-2 CH₂OCOOCH₂CH₂NJiMe

4-iiethylpiperazinyl-l "-

Morfolinyl-4 "-

Die Verbindungen nach der Erfindung werden nach verschiedenen Methoden hergestellt, z. B. durch Umsetzung eines reaktiven Derivates eines Amides oder Thioamides der Formel

N-CH = R⁶ III

R¹ R²

1 2
Hierin haben R und R die oben angegebenen Bedeutungen, und R istO oder S bei einem Ester von 6-Aminopenicillansäure mit der Formel IV

CH,
³ ,3

CH - COOR-

worin R die obige Bedeutung hat. Die reaktiven Derivate der Amide oder Thioamide hach Formel III sind Säureamidhalogenide oder Dialkylsulfatkomplexe von Säureamidacetalen und können nach bekannten Methoden durch Behandlung von Verbindungen der Formel III mit Halogeniermitteln, wie Phosgen, Oxalyldichlorid, Thionylchlorid oder Thionylbromid oder mit einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, erhalten werden. Die Reaktionen mit den Halo-

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genierraitteln werden in inerten trockenen organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Toluol, Benzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt. Gewöhnlich werden die Halogenide als hygroskopische Niederschläge erhalten.

Die Behandlung der Säureamiddialkylsulfatkomplexe mit starken Basen, z. B. Natriummethoxid, führt sie in Säureamidacetale der Formel V über.

R¹

7
- CH(OR )₂ V

Hierin bedeutet R eine niedere Alkylgruppe, die aus dem Dialkylsulfat stammt, das auch mit den Estern von 6-Aminopenicillan-' säure mit Substanz der Formel IV unter Lieferung von Verbindungen nach der Erfindung umgesetzt werden kann.

Die Ester von 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Struktur IV können durch Behandlung von 6-Aminopenicillansäure mit Verbindungen R -Y hergestellt werden, worin R die obige Bedeutung hat und Y aus Halogen oder einer funktionell gleichwertigen Gruppe besteht, die in der Lage ist, mit einer Carboxygruppe unter Bildung einer Esterverkettung zu reagieren, wie beispielsweise ein organischer Sulfonsäurerest. Die Reaktion v/ird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid durchgeführt.

Wahlweise können auch 6-Acylaminopenicillansäurenmit Acylgruppen,

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die ohne Zerstörung des Penicillinringsystems entfernt werden können, rait R -Y behandelt v/erden, worin R und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, so daß man Ester der 6-Acylaminopenicillansäuren erhält, aus denen die Acylgruppen dann entfernt werden, um die Ester von 6-Aminopenicillansäure der Formel III zu erhalten. Eine bevorzugte Methode besteht darin, daß man ein Salz, z. B. das Natrium-, Kalium- oder Tetraalkylammoniur.salz von Benzylpenicillin mit R -Y in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Mathylenchlorid, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid oder in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels und Wasser, z. B. wässrigem Aceton oder Dioxan umsetzt, um den entsprechenden Benzylpenicillinester zu erhalten. Dam wird die Phenylacetylseitenkett-^ nach ä^r in der niederländischen Patentanmeldung 6 401 421 oder der südafrikanischen Patentveröffentlichung 67/2927 beschriebenen Methode durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwert einer tertiären organischen Base entfernt, um ein Iminochlorid zu liefern, das mit einem Alkohol, wie Propanol, umgesetzt wird, um den entsprechenden Iminoäther zu liefern, der durch Zugabe von Wasser hydrolysiert oder durch Zugabe von Alkohol alkoholisiert wird, un den Ester III zu ergeben. Stattdessen kann auch die Phenylacetylseitenkette durch enzymatische Hydrolyse unter Benutzung einer E. coli acylase nach der Methode entfernt v/erden, die in der französischen Patentschrift 1 576 027 beschrieben ist.

Bei noch einer anderen Methode werden an Stickstoff geschützte 6-Arainopenicillansäuren mit R -Y umgesetzt, um den entsprechenden Ester zu ergeben, aus dem die Schutzgruppen entfernt werden, so

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daß man die Verbindungen der allgeneinen Formel IV erhält. Eeispiele von Schutzgruppen, die benutzt v/erden können, sind die Eenzyloxycarbonylgruppa, die durch katalytische Hydrierung entfernt wird, die o-Nitrophenylsulphenylgruppe, die durch Behandlung mit nucleophilen Reagentien bei saurem pH-Wert entfernt werden kann (japanische Patentschrift 505 176) und die Tritylgruppe, die durch milde Säurehydrolyse entfernt werden kann.

Es können auch andere Methoden zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung verwendet werden. 6-Formamidopenicillansäure kann in Ester der Formel VI

HCONHCH - CH CC^ „

i 1 ³ ₃l ^VI

CH - COOR^

worin R die obige Bedeutung hat, durch Umsetzung mit R Y unter den vorstehend angegebenen Bedingungen umgewandelt werden. Behandlung von VI mit einem 1,1-Dihalogendimethylather, z.B. 1,1-Dichlordimethyläther in Gegenwart einer tertiären organischen Base, liefert ein reaktionsfähiges Derivat, das sich mit einem der Formel VII

R¹

VII

1 2

worin R und R die obigen Bedeutungen haben, zu der Verbindung

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der Formel I umsetzt.

Eine dritte Methode besteht darin, daß man Verbindungen der Formel II zweckmäßig in Form eines Salzes, z. B. eines Natrium-, Kalium-, Calcium-, Triäthylammonium- oder Tetraalkylammonium-

3 1 3 1

salzes mit einer Verbindung R Y , worin R und Y die obige Bedeutung haben, zu Verbindungen nach der Erfindung mit der allgemeinen Formel I umsetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig in organischen Lösungsmitteln,wie Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Kexamethylphosphoramid bzw, in wässrigen organischen Lösungsmitteln, wie wässrigem Dioxan, durchgeführt.

Wie oben beschrieben, kann der Ausgangsstoff in Form eines Salzes, z. B. eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Trialkylammoniumsalzes bei einigen Ausführungsformen für die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung vorliegen.

Außerdem können Tetraalkylainnoniuxnsalze oder analoge andere Salze, z.B. solche, worin das Kation die Formel hat

AAAAN ^

wobei A aus einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertem oder unsubstituiertem

Aryl oder substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl und A , A und A - gleich oder unterschiedlich - grade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausge-

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2 3 4

satzt, daß A , A und A Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wenn A Alkyl ist, benutzt werden.

Zur Erläuterung seien die folgenden Beispiele geeigneter Kombi-

12 3 4
nationen von A , A , A und A im quaternären Ammoniuinlon A¹A²A³A⁴N ⁺ genannt.

Tabelle 6

A¹ A² A³ A⁴

n-Propyl n-Propyl n-Propyl n-Propyl

i-Propyl i-Propyl i-Propyl i-Propyl

η-Butyl n-Butyl η-Butyl n-Butyl

i-Butyl i-Butyl i-Butyl i-Butyl

n-Pentyl n-Pentyl n-Pentyl n-Pentyl

n-Hexyl n-Kexyl n-Kexyl n-Hexyl

Phenyl Methyl Methyl Methyl

Phenyl Äthyl Äthyl Äthyl

p-Tolyl Äthyl Äthyl Äthyl

p-Chlorphenyl Äthyl Äthyl Äthyl

1 4
Wenn die Reste A bis A alle verschieden sind, enthält das

betreffende Ion ein asymmetrisches Zentrum und kann in zwei en-

antiomeren Formen auftreten. Epimere Formen können auftreten,

1 2 ₃ .

wenn , _f ^ _und/oder A ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten.

Beispiele von quaternären Ammoniumionen mit einem asymmetrischen Zentrum finden sich in der folgenden Tabelle:

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Tabelle 7	A²	A³	A⁴
A¹	n-Propyl	i-Propyl	n-Butyl
Benzyl	n-Propyl	i-Propyl	sec-Butyl
Benzyl	n-Propyl	r-Butyl	sec-Butyl
Benzyl	n-Propyl	η-Butyl	sec-Butyl
n-Propyl	n-Propyl	n-Propyl	sec-Butyl
n-Propyl	n-Propyl	.n-Propyl	sec-Pentyl
n-Propyl	n-Propyl	n-Propyl	sec-Hexyl
n-Propyl	n-Propyl	n-Butyl	sec-Hexyl
n-Propyl

Die Verwendung einer vorstehend beschriebenen quaternären Salzform des AusgangsmaterLaIs für die Lüistellung der Verbindungen nach C¹^v Erfindung ist biii.^r i>\ «er für uieses Gebiet einschlägigen Literatur nicht beschrieben worden. Bei dieser Methode wird das Tetraalkylammoniumion, besonders aas Tefcrabutylammoniumion als Kation bevorzugt. Die bevorzugten Lösungsinittel sind Chloroform, Methylenchlorid und Aceton, Die quaternäre Ammoniumsalzform des vorstehend genannten Ausgangsmaterials kann hergestellt werden, indem man die betreffende Ausgangssubstanz mit einem quaternären Ammoniumsalz der Formel \ A A A N ^ B , worin A¹, A , A³ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und B ein geeignetes Anion, wie HSO₄ ^w , C.jy oder CH₃COO ^w für die Bildung eines quaternären Salzes der Aus-jangssubstanz ist, umsetzt. Die Salze der vorstehenden Formel, die B als das Anion enthalten, können in bekannter Weise entsprechend den Angaben z.B. in der belgischen Patentschrift 751 791 he-jestejilt werden, woo nui-uu « besteht vorzugsweise aus HCC₄ X.

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Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen die Erfindung.

Beispiel 1

1'-Athoxycarbonyloxy-äthyl-6-(hexahydro-lH- azepin-1-yl)-methylen- _nino-penicillanat

3,1 g l-Hexamethyleniminocarboxaldehyd-dimethylacetat in 30 ml Chloroform wird bei -30 C tropfenweise zu einer Lösung von 5 g 1'-Äthoxycarbonyloxymethyl-e-amino-penicillanat und 1,9 ml Triäthylamin in 150 ml Chloroform im Verlauf von 15 Minuten gegeben. Dann wird die Temperatur innerhalb 30 Minuten auf 0° ansteigen gelassen, und die Mischung weitere 60 Minuten bei 0 gerührt. 12O ml Wasser werden zugesetzt, und die Mischung wird weitere IO Minuten gerührt. Die Wasserphase wird abgetrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und abgestreift. Der Rückstand von 5 g zeigte ein starkes Ir.frarotabsorptionsband bei 1775 cm (ß-Lactamring).

Bebrütung des Produktes mit menschlichem Ser.um bei 37°C führte zu einer raschen Bildung von 6-(Hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaninopenicillansäure.

Das 1'-Athoxycarbonyloxy-athyl-o-aminopenicillanat wurde nach den Angaben in der schwedischen Patentanmeldung 12 688/70 hergestellt.

Beispiel 2

Durch Ersatz des 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-G-aminopenicillats im Beispiel 1 durch 1'-Acetoxy-äthy1-6-aminopenicillanat und Äthoxy-

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carbonyloxymethyl-o-aminopenicillanat wurden 1' -Zvcetoxyäthyl- bzw. Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminopenicillanat erhalten. Die Verbindungen zeigten starke ß-Lactam-Absorption in Infrarot bei 1775 cm und wurden vom menschlichen Serum rasch zu den entsprechenden Penicillansäuren hydrolysiert.

Beispiel 3

l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-S-(piperidyl-l-)methylenaminopenicillanat

1,7 g (0,008 Mol) Phosphorpentachlorid und 1,8 g (0,016 Mol) Chinolin in 50 ml trockenem Methylenchlorid wurden mit 3,2 g (0,007 Mol) l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-benzylpenicillinat. unter Rühren und Kühlung auf -40 C versetzt. Die Reaktion wurde unter trockenem inerten Gas, ζ. B. Argon, gehalten. Mach 1 Stunde wurden 2,24 g trockenes Methanol tropfenweise zugegeben, und die Temperatur wurde auf -30° eingestellt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung tropfenweise mit 15 ml Salzsole versetzt, während die Temperatur auf 0° ansteigen gelassen wurde. Nach 15 Minuten wurde die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther verrieben und lieferte beim Trocknen 2,8 g kristalline Masse (100%). IR 1790 cn"¹ (ß-Lactam). Eine Lösung von 2,8 g dieses Materials (0,007 Mol) und 0,84 ml (O,006 Mol) Triäthylamin in 50 ml Chloroform wurde bei -50 bis -60 tropfenweise mit 1,1 g (0,006 Mol) N-Piperidylchloroformininiumchlorid in 20 ml Chloroform versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden unter trockenem Vakuum gehalter., währenddessen die Tempera-

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cur auf O anstieg- Das Lösungsmittel wurde bei 40 im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 1OO ml trockenem Aceton angeschläirnt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und das verbleibende Öl mit Petroläther verrieben, wobei 1,2 g unter Kristallisation anfiel; IR-Absorption 1760 cm (ß-Lactam) ; NMR: Singulett bei 480 Hz (!'!ethylenimino) , MuItiplett bei 320 Hz (5- und 6-Position des Penicillinkerns).

Beispiel 4

1'-Acetoxyäthyl-6-(piperidyl-1)-methylenaminopenicillanat

Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 3 beschrieben aus 2,94 g (0,007 Hol) l'-Acetoxyäthyl-benzylpencillinat und 1,1 g (0,006 Mol) N-Piperidylchloroformiminiumchlorid und lieferte eine halbkristalline Masse. IR-Absorption bei 1760 cm (ß-Lactam).

Beispiel 5

Äthoxycarbonyloxymethyl-6-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-methylenaminopenicillanat

Die herstellung erfolgte wie in Beispiel 1 aus 3 g Äthoxyearbonyloxymethyl-benzylpenicillinat und 1,15 g (0,006 Mol) HexahydrolH-azepin-1-yl-chlöroformiminiumchlorid unter Lieferung eines Öles; I»-Absorption 1760 cm" (ß-Lactam).

Beispiel 6

Phenoxycarbonyloxymethyl-6-(äthylisopropyl)-methylenaminopenicillanat

Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 3 aus 3,4 g (O,007 Mol)

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Pnenoxycarbonyloxymethyl-benzylpenicillinat und 1,02 g (O,OO6 Mol) H-Xthyl-M-isopropylchloroformiminiumchlorid unter Lieferung eines öligen Produktes; IR-Absorption 1775 cm (ß-Lactam).

Beispiel 7

Phenoxycarbonyloxymethyl-6-(N,N-dimethyl)-methylenaminopenicillanat

Die Herstellung erfolgte wie im Beispiel 3-aus 3,4g (0,007 Mol) Phenoxycärbonyloxymethyl-benzylpenicillinat l ■-'· 0,77 g (0,006 Mol) Ν,Ν-Dimethylchloroformiminiumchlorid unter Lieferung einer halbkristallinen Masse; IR-Absorption 1775 cm (ß~Lactam).

Beispiel 8

Pharmazeutische Zubereitungen

Zur Tablettenherstellung wurden folgende Massen angesetzt:

a) l'-Acetoxyäthyl-ö-hexahydro-lH-azepin-l-(yl) methylenamino-penicillanat

Stärke Magnesiumstearat

b) l'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-e-hexahydro-lH-azepin-1-(yl)-methylenamino-penicillanat

Starke Magnesiumstearat

c) Ä'thoxycarbonyloxymethy 1-6-hexahydro-IH-azepin-1-(yl)-methylenamino-penicillanat

Calciumcarbonat

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325	mg
100	mg
10	mg
350	mg
100	mg
10	mg
350	mg
100	mq

350	mg
1OO	rag
IO	mg
300	mg
100	mg
ιοσ,	mg
IO	mg

Hagnesiumstearat 10 mg

d) 1 '-Athoxycarbonyloxyathyl-o- (piperidyl-1)-metnylenamino-penicillanat

Lactose Magnesiumstearat

e) 1'-Acetoxyäthyl-6-(piperidyl-1)-methylenamino-penicillanat

Calciumcarbonat Lactose

Magnesiumstearat
Zur Abfüllung in Kapseln wurden die folgenden Ansätze zubereitet:

f) 1'-Acetoxyäthyl-e-hexahydro-lH-azepin-l-(yl)-methylenamino-penicillanat 350 mg

Magnesiumstearat 5 mg

g) 1'-Äthoxycarbonyloxyäthyl-ö-hexahydro-lK-azepin-

1-(yl)-methylenamino-penicillanat. 350 mg

Lactose 40 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Für orale Suspensionen wurden die folgenden Ansätze zubereitet:

h) 1'-Acetoxyäthy1-6-(piperidyl-1)-methylenaminopenicillanat 35 mg

Aluniniurnonostoarat 50 mg

Tv;een-80 ^R 1,2 mg Erdnussöl auf 1000 mg

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i) 1'-Athoxycarbonyloxyäthyl-ö-hexahydro-lH-

azepin-1-(yl)-methylenamino-penicillanat 36 g

iatriumbenzoat 0,48 g

Matriumchlorid O,75 g

Geschmacksstoffe 4,7 g

Aerosil 0_r3 g

Antifoam O,0375 g Alkalisalze von Polysaccharidsulfaten 4,0 g Natriumsaccharinat , ' O,4 g Sorbit auf 100 g

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Claims

Patentansprüche

1 2 und deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R und R - gleich oder verschieden - aus gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl-alkylgrup-

1 2

pen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bestehen oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ein heterocyclisches Ringsystem bilden; R eine der Gruppen

CH³

- 0 - CO -

oder

R
-CH-O-

COO - R

bedeutet, wobei R aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppe besteht und die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen unsubstituiert oder mit mindestens

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einer Aminogruppe,substituierten Aminogruppe, wie Methylamino, Diäthylamino oder Acetaminogruppe, Halogenatom oder Alkoxyc,ruppe üiit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können und R aus Wasserstoff, Methyl- oder Äthylgruppen besteht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein oder mehrere asymmetrische Zentren inForm eines reinen Stereoisomers.
3. Verbindung nach Anspruch 1 von der Formel

M-CH=N-CH - CH Q.

F C ^r2^L

^CH3 ^CH3 R

M CH-COO- CH-O-C-CrU

L ^J H

- CH-O-C-CH,'

oder dessen therapeutisch verträgliches Salz.
4. Verbindung nach Anspruch 1 von äer Formel

hrjC —CHrj—CHq C Pt-J

^x N-CH=M-CH - CH ^ ZjC '

H₂C-CH₂-CH₂ I j J 3 j

CO - N CH -- COO - CH - O -

oder dessen therapeutisch verträgliches Salz,
5. Verbindung nach Anspruch 1 von der Formel

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H_pC-CH₂-CH₂

N-CH=N-CH - CH \

CO-N

.CH - COO - CH₂

. Il

oder dessen therapeutisch verträgliches
6. Verbindung nach Anspruch 1 von der Formel

^, · CHo~CHo . -

H₀C ^ά ^N-CH=N-CH - CH

-CH₂-CH₂-'

CH, ' CH,

CO - N

I ^D W

CH - COO -CH-O-C-O-

C₂H₅:

oder dessen therapeutisch verträgliches Salz.
7. Verbindung nach Anspruch 1 von der Formel

CHv-,—CH/-> .—

' ^{2 2}^N-CH=N-CH - CH

• CH₂-CH₂^" I

CO N-

.CH

:h - coo

-Ah-O-

C-CH, !

oder dessen therapeutisch verträgliches Salz.
S. Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als aktiven Bestandteil ii Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träqerr

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-23-
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R'

"^ N - CH = N - CH - ClT

CO - N CH - COOR⁵

oder ihrer therapeutisch verträglichen Salze, worin R und

R - gleich oder verschieden - aus gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl-alkylgruppan mit 4 bis
10 Kohlenstoffatomen bestehen oder R und

2
R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eines heterocyclisches Ringsystem bilden; R eine der Gruppen

CH³

-CH - 0 - CO - R⁴,

^C2^H5

I^{2 5}

-CH - 0 - CO - R⁴

R⁵

oder I _A

- CH - 0 - COO - R

bedeutet, worin R aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen, Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylgruppe besteht und die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen unsubstituiert oder mit mindestens einer Aminogruppe, substituierten /jninoqruppe, wie Methylamino, Diäthylamino oder Acetamidogruppe, Halogen oder Alkoxy-

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gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonen substituiert sein können; R"³ aus Viasserstoff, einer Methyl- oder ilthylgruppe besteht, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel R¹

R²

N - CH = R⁶ III

ι 2

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und" R aus Sauerstoff oder Schwefel besteht, mit einer Verbindung der Formel

K₀N - CH - CH C^ ! -π;

CO - N CH - COOR³

worin R die-oben, angegebene Bedeutung hat, umsetzt;

B) man eine Verbindung der Formel

R¹ ^,0-R⁷ j _v

— CH
R²' ^0-R? j

12' 7

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R

aus einer Alkylgruppe besteht, mit einer Verbindung der For-

H₀N -CH - CH

^{2 l} · ¹^-CH iv

CO - N CH - COOR³

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v;orin R die oben angegebene Bedeutuna hat, umsetzt;

C) man ein iialogeniertes Derivat einer Verbindung der Formel

HCONKCH - CH

VI

I I 3

- N CH - COO - fP ;

v/orin R die oben angegebene Bedeutung hat, ir.it einer Verbindung der Formel

R^J

VII

worin R und R die oben angege benen Bedeutungen haben, umsetzt;

D) man eine Verbindung der formel

CH = N- CH - CK

I !

CO - N-

II

CH - COOH

1 2 worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

Y¹ - R³

VIII

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worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y aus Halogen oder einer funktionell äquivalenten Gruppe besteht, umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I mit ein oder mehreren asymmetrischen Zentren in ihre optischen Antipoden aufgetrennt wird.

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