DE949660C

DE949660C - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins

Info

Publication number: DE949660C
Application number: DEG17582A
Authority: DE
Inventors: Dr Franz Litvan; Dr Willy Stoll
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1954-07-16
Filing date: 1955-07-16
Publication date: 1956-09-27

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Derivaten des 4-9xycumarins mit wertvollen blutgerinnungsverzögernden Eigenschaften.
Cyclische Ketale von 3-(a-Nitrophenyl-ß-acetyläthyl)-4-oxycumarinen, die der allgemeinen Formel entsprechen, worin R einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Verbindungen bei peroraler Applikation eine sehr starke, aber nur kurz andauernde blutgerinnungsverzögernde Wirkung durch Senkung des Prothrombinspiegels ausüben. Im Gegensatz zu analogen Verbindungen, die im Phenylkern keine Nitrogruppe aufweisen (vgl. z. B. die USA.-Patentschriften 2 650 233 und 2 665 28r), und den diesen zugrunde liegenden 3-(a-Aryl-ß-acyl-äthyl)-4-oxycumarinen, wie z. B. dem 3-(a-Phenyl-ß-acetyl-äthyl)-4-oxycumarin und dem 3-[a-(p-Chlorphenyl)-ß-acetyl-äthyl]-4-oxycumarin, zeigen die oben definierten neuen Verbindungen bei mehrmaliger Applikation beim Menschen, wie auch im Tierexperiment beim Kaninchen, keine kumulativen Wirkungen. Dies ist um so überraschender, als sie gegenüber Ratten in nahezu ebenso kurzer Zeit tödlich wirken wie die beiden vorgenannten, als Rodentizide verwendeten Verbindungen. Die neuen Verbindungen eignen sich ausgezeichnet für die Prophylaxe und Therapie thrombotischer Krankheitserscheinungen bei peroraler Verabreichung in kurzen Zeitabständen. Bei gewollten oder durch die Umstände erzwungenen Unterbrechungen in der Verabreichung von Verbindungen gemäß der obigen Definition nähert sich der Prothrombinspiegel wieder rasch dem Normalwert, jedoch ohne diesen auch nur kurzfristig zu überschreiten.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man auf ein Gemisch aus einem 3-(a-Nitrophenyl-ß-acetyl-äthyl)-4-oxycumarin der allgemeinen Formel und einem Alkohol der allgemeinen Formel R - OH, (III) worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise ein wasserabspaltendes Mittel, insbesondere Chlorwasserstoff, einwirken läßt. Der Ringschluß erfolgt in der Wärme, z. B. bei der Siedetemperatur des benötigten Alkohols, mit guter Ausbeute, wenn man als wasserabspaltendes Mittel trockenen Chlorwasserstoff einleitet. Man kann jedoch auch dem Gemisch der Ausgangsstoffe konzentrierte Salzsäure zufügen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) lassen sich in bekannter Weise durch Anlagerung von 4-Oxycumarin an Nitrobenzal-acetone herstellen. Zum Beispiel verwendet man 3-[a-(3'-Nitrophenyl)-ß-acetyläthyl]-4-oxycumarin, F. 188 bis 19o°, 3-[a-(4'-Nitrophenyl) - ß - acetyl - äthyl] - 4 - oxycumarin, F. 198 bis 19g°, und 3-[a-(2'-Nitrophenyl)-ß-acetyl-äthyl]-4-oxycumarin, F. 187 bis 188°, die nach den in der USA.-Patentschrift 2 648 682 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Als Alkohole der allgemeinen Formel (III) kommen z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol und n-Butanol in Frage.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern.
Beispiel 1 15 Gewichtsteile 3- [a- (4'-Nitrophenyl) -ß-acetyläthyl]-4-oxycumarin werden unter Rühren in 350 Volumteilen abs. Methanol suspendiert. Das Gemisch wird unter gleichzeitigem Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff zum Sieden erhitzt. Es bildet sich vorübergehend eine Lösung, aus der die neue Verbindung nach kurzer Zeit schon in der Siedehitze ausfällt. Nach 4 Stunden kühlt man ab, saugt ab und wäscht mit wenig Methanol nach. Nach Kristallisation aus Methyläthylketon unter Zusatz von Methanol schmilzt die neue Verbindung der Formel bei 195 bis 1g6°.
Beispiel 2 Ersetzt man im obigen Beispiel das 3-[a-(4'-Nitrophenyl) - ß - acetyl - äthyl] - 4 - oxycumarin durch das 3-[a-(3'-Nitrophenyl)-ß-acetyl-äthyl]-4-oxycumarin, so erhält man das entsprechende Derivat vom F. 178 bis 17g° (aus Methyläthylketon-Methanol kristallisiert).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins der allgemeinen Formel worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Gemisch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel und einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH in an sich bekannter Weise ein wasserabspaltendes Mittel, insbesondere Chlorwasserstoff, einwirken läßt.