DE965324C - Verfahren zur Herstellung von bromsubstituierten Cyclopentylessigsaeureamiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 6. JUNI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

JTr. 965 324 KLASSE 12 ο GRUPPE 25 INTERNAT. KLASSE C07c

C 10600 IVb f 12 ο

Dr. Adolf Stachel, Frankfurt/M.- Fechenheim, und Dr. Walther Persch, Frankfurt/M.-Höciist

sind als Erfinder genannt worden

Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt/M.- Fechenheim

Verfahren zur Herstellung von bromsubstituierten Cyclopentylessigsäureamiden

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom i9. Januar 1955 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 27. Dezember 1956

Patenterteilung bekanntgemaditiam 23. Mai 1957

Es wurde gefunden, daß man bromsubstituierte Cyclopentylessigsäureamide erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel

R
\ \— C-COX

¹— ^/ i

Br

in der R Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest und X Halogen, OH oder O-Alkyl bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen oder Harnstoffderivaten kondensiert.

Die neuen Verbindungen können infolge ihrer guten sedativen Wirkung als Arzneimittel verwendet werden.

Von den im Handel befindlichen Sedativa kommt das Präparat »ADALIN« (Diäthylbromacetureid) den Produkten der Erfindung konstitutionell und in seiner Wirkungsweise am nächsten. Wie weiter unten an Hand von Vergleichsversuchen gezeigt wird, besitzen die letzteren demgegenüber erhebliche Vorteile.

Auch die in der britischen Patentschrift 230 432 beschriebenen Verbindungen Cyclohexylacetureid und

709 532/278

Cyclohexancarbonsäureureid sind den erfindungsgemäß hergestellten Produkten und auch dem Handelsprodukt »ADALIN«· in ihrer sedativen Wirkung bei weitem unterlegen.

Die schweizerische Patentschrift 242 245 bezieht sich auf die Herstellung von Cyclopentan-i-phenyli-carbonsäurediäthylaminoäthylamid der Formel

C-CO · NH · CH₂ · CH₂ — N (C₂H₅)₂ H₂C CH₂

HX-

-CH„

Diese Verbindung unterscheidet sich also in ihrer Konstitution weitgehend von den erfindungsgemäß erhältlichen Cyclopentyl-bromacetamiden.

Das gleiche gilt von den nach der USA.-Patentschrift 2 449 638 herstellbaren substituierten Glycinamiden der Formel

R₁-NH-CH₂-CO-NH-R₂

wobei R₁ Aralkyl mit einer Alkylkette von 3 C-Atomen und R₂ ein Diarylalkylradikal bedeutet. Speziell beschrieben ist die Substanz folgender Konstitution:

C₆H₅. CHo - CH · NH · CO · NH · CH₂ (C_eH₅)₂

CH₃ ^a

Verbindungen dieser Art sollen als Lokalanästhetika verwendet werden.

In der USA.-Patentschrift 2 474 796 wird die Herstellung von Alkylaxninoalkylestern cyclischer Carbonsäuren der Formel

R-R'-COOH

beschrieben, z. B. solche der Cyclopentyl-i-phenyli-carbonsäure, die in erster Linie als Spasmolytika und Lokalanästhetika verwendbar sein sollen. Nur nebenbei ist auch von einer sedativen Wirkung die Rede. Abgesehen davon bestehen aber auch hier wieder weitgehende konstitutionelle Unterschiede im Vergleich mit den Substanzen der Erfindung, ebenso wie bei dem »Valamkw der Formel

OH

Beispiel 1

Cyclopentylbromacetamid

a) Cyclopentylbromessigsäure. 384 g (3 Mol) Cyclopentylessigsäure (Kp._ls = 125 bis 127°, »|^f = i,4539) werden mit 31 g (1 Mol) rotem Phosphor gut vermischt. Dazu werden 680 g(8,5 Mol) Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich unter BromwasserstoHentwicklung. Anschließend erwärmt man im kochenden Wasserbad. Die Reaktion ist beendet, wenn im Kühler keine Bromdämpfe mehr auftreten. Nun gießt man das Gemisch in 2 1 Wasser und läßt es 2 Stunden stehen. Die als hellgelbes schweres Öl abgeschiedene Cyclopentylbromessigsäure nimmt man in 500 ecm Äther auf, wäscht diesen dreimal mit je 250 ecm Wasser und trocknet ihn über geglühtem Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Äthers destilliert man den Rückstand im Vakuum. Die Cyclopentylbromessigsäure geht bei Kp._Os = 115⁰ als farbloses Ol über, das alsbald kristallisiert. F. = 46 bis 47°.

b) Cyclopentylbromacetylchlorid. 207 g (1 Mol) Cyclopentylbromessigsäure werden mit 179 g (1,5 Mol) Thionylchlorid 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Nach dem Erkalten destilliert man das über- /5 schüssige Thionylchlorid im Vakuum bei 40⁰ ab und fraktioniert den Rückstand. Das Cyclopentylbromacetylchlorid geht bei Kp.₈ = 90 bis 92⁰ als farblose Flüssigkeit über.

c) Cyclopentylbromacetamid. 225 g (r Mol) Cyclopentylbromacetylchlorid werden bei Zimmertemperatur in 800 ecm konzentriertes wäßriges Ammoniak unter Rühren im Laufe von 2 Stunden eingetropft. Man rührt noch eine weitere Stunde und saugt dann das in weißen Kristallen abgeschiedene Cyclopentylbromacetamid ab. Man wäscht es mehrmals mit Wasser und kristallisiert es aus Wasser oder Benzol um. Das Cyclopentylbromacetamid kristallisiert in schönen weißen verfilzten Nadeln vom F. = 123 bis 125⁰.

Das Cyclopentylbromacetamid zeigt eine gute sedative Wirkung. Sein therapeutischer Index ist 22,50, während der des bekannten Diäthylbromacetureids nur 10,05 beträgt.

95 Beispiel 2

Cyclopentylbromacetylharnstoff 112,5 g (0,5 Mol) Cyclopsntylbromacetylchlorid werden in eine Suspension von 33 g (0,5 Mol) feingepulvertem Harnstoff in 500 ecm absolutem Benzol eingetropft und 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der auskristallisierte Cyclopentylbromacetylharnstoff abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Aus Benzol kristallisiert er in weißen Prismen vom Schmelzpunkt 145 bis 146⁰.

Beispiel 3
Cyclopentyl-n-butylbromacetamid

a) Cyclopentyl - η - butylbromessigsäure. 55,2 g (0,3 Mol) Cyclopentyl-n-butylessigsäure (Kp.₁₅ = 155⁰; w% = 1,4583) werden mit 3,1 g (0,1 Mol) rotem Phosphor gut vermischt und, wie im Beispiel ia) beschrieben, mit 68 g (0,85 Mol) Brom umgesetzt.

Nach dem Eingießen in 200 ecm Wasser nimmt man die als hellgelbes schweres Öl abgeschiedene Cyclopentyl-n-butylbromessigsäure in Äther auf, trocknet diesen über geglühtem Natriumsulfat und destilliert ihn im Vakuum restlos ab. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

b) Cyclopentyl-n-butylbromacetylchlorid. 52,6 g (0,2 Mol) Cyclopentyl-n-butylbromessigsäure (Rohprodukt) werden mit 36 g (0,3 Mol) Thionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel ib). Das Cyclopentyl-n-butylbromacetylchlorid geht bei Kp.₉ = 133 bis 138⁰ als farblose Flüssigkeit über.

c) Cyclopentyl-n-butylbromacetamid. 56 g (0,2 MoI) Cyclopentyl-n-butylbromacetylchlorid werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in 150 ecm konzentriertes wäßriges Ammoniak eingetropft.

Nach istündigem Rühren wird das zunächst als farbloses Öl abgeschiedene Cyclopentyl-n-butylbromacetamid in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers verbleibt ein farbloses Öl, das nach Einstellen in Eis kristallisiert. Aus wenig Äther umkristallisiert, schmilzt das Cyclopentyl-n-butylbromacetamid bei 46 bis 47°.

Auf gleiche Weise können z. B. hergestellt werden Cyclopentyl-n-propylbromacetamid; Di-[cyclopentyl]-bromacetamid F. = 59 bis 6o°; Cyclopentylbenzylbromacetamid, F. = 134⁰; Cyclopentylphenylbrom-

acetamid. _ . . ,

Beispiel 4

Cyclopentylbromdibutylacetamid
H

>— C-CO-N^

Br

Substanz	Toxische Dosis ( = LD50) g/kg	Sedative Dosis g/kg	Therapeutischer Index = toxische Dosis zu sedativer Dosis
Diäthylbromacetureid vADALIN* Cyclopentylbromacetamid gemäß Beispiel 1	I,6o 2,25	0,159 0,100	10,05 22,50

Der therapeutische Index hat somit bei der erfindungsgemäß hergestellten Substanz einen mehr als doppelt so großen Wert wie beim handelsüblichen Präparat.

Aus der pharmazeutischen Literatur und Praxis ist ferner eine große Anzahl von Arzneimitteln bekanntgeworden, die außer sedativen Eigenschaften noch andere Wirkungen zeigen, so z. B. die Bromalkylacetamide bzw. Acetylharnstoffe, die in der USA.-Patentschrift 1 969 828 beschrieben sind, das a-Bromisovaleriansäure-p-phenetidid der schweizerischen Patentschrift 67 036, ferner zahlreiche Barbitursäurederivate und Thiobarbiturate. Diese Präparate sind den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ebenso wie dem Handelsprodukt »ADALIN« zwar bezüglich der sedativen Wirkung häufig überlegen. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, daß die zuerst genannten Arzneimittel außerdem noch typische Hypnotika sind und mithin durch Angriff am Hirnstamm eine imperative Wirkung entfalten. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen ebenso wie »ADALIN« auf den Erregungszustand dämpfend wirkende Beruhigungsmittel, welche die vegetative Labilität normalisieren und wahrscheinlich durch Einwirkung auf die Hirnrinde ein Vorstadium des Einschlafens, die sogenannte 25,8 g (0,2 Mol)· Dibutylamin werden in 300 ecm absolutem Äther gelöst. Dann tropft man unter Eiskühlung und Rühren 22,6 g (0,1 Mol) Cyclopentylbromacetylchlorid zu. Nachdem alles Cyclopentylbromacetylchlorid eingetropft ist, rührt man das Gemisch noch 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten saugt man vom abgeschiedenen Dibutylaminchlorhydrat ab, wäscht den Äther mit Wasser, wenig verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser und trocknet die Ätherlösung über geglühtem Natriumsulfat. Dann destilliert man den Äther ab und fraktioniert den Rückstand im Vakuum. Das Cyclopentylbromdibutylacetamid geht bei Kp._O6 = 140 bis 150⁰ als farbloses Öl über; n% = 1,4356, D — 1,025. Molrefraktion, berechnet 80,894, gefunden 81,09.

Die Überlegenheit der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bezüglich ihrer sedativen Wirkung ergibt sich aus einem Vergleich des nach Beispiel ι erhaltenen Cyclopentylbromacetamids mit dem konstitutionell am nächsten liegenden, im Handel befindlichen Sedativum »ADALIN<? (Diäthylbromacetureid).

Die Präparate wurden an Mäuse oral verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

physiologische Schlafbereitschaft, hervorrufen. Eine Vergleichsmöglichkeit der beiden Arzneimittelgruppen ist daher nicht gegeben.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von bromsubstituierten Cyclopentylessigsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

   Br

   COX

   in der R Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- no oder Cycloalkylrest und X Halogen, OH oder O-Alkyl bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen oder Harnstoffderivaten kondensiert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   USA.-Patentschriften Nr. 2 540 863, 2 474 796, 2449638, ι 969828;
   britische Patentschrift Nr. 230 432;
   schweizerische Patentschriften Nr. 242 245, 67 036.

   © .609 738/381 12.56 (709 532/278 5. 57)