DE1912223A1

DE1912223A1 - Neue Derivate des Sulfanilamids

Info

Publication number: DE1912223A1
Application number: DE19691912223
Authority: DE
Inventors: Ruecker Dr Dietrich; Boeshagen Dr Horst; Metzger Dr Karl-Georg
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1969-03-11
Filing date: 1969-03-11
Publication date: 1970-09-17
Also published as: FR2034826B1; BE747203A; IL33960A0; AT294827B; FR2034826A1; CH529161A; GB1249459A; NL7003393A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER ____

LEVERKUSEN-B*yerwerk ,tO. MäfZ 1969 Petent-Abteilung Fy/Es

Neue Derivate des SuIfanilamids

Gegenstand der Erfindung sind neue 3-Sulfanilamino-isothiazole, ein Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie die Verwendung der neuen Verbindungen und ihrer Salze als Arzneimittel.

Es wurde gefunden, daß man neue 3-Sulfanilamino-isothiazole erhält, wenn man 3-Amino-isothiazole der allgemeinen Formel I

R₁
R₂

worin

R.. und Rp gleiche oder verschiedene Reste wie Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatisch^- oder Aralkylreste stehen und wobei im Fall, wo R^ und R_? für Alkylreste stehen, diese gemeinsam auch Bestandteil eines anneliierten Ringes sein können,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel II,

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worin

X die Bedeutung einer Amino-Gruppe oder eines in eine Amino-G-ruppe überführbaren Restes hat,

η die Zahl 0, 1 oder 2 und
Y ein Halogenatom bedeutet,

umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls zu den Benzolsulfonsäurederivaten oxydiert, und, falls der Substituent X einen in eine Amino-Gruppe tiberführbaren Rest darstellt, die Aminogruppe durch Hydrolyse freisetzt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel III,

III

wobei
und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Als gegebenenfalls substituierte aliphatische R_este (R., Rp) seien geradkettige oaer gegebenenfalls verzweigte Reste mit 1 bis 8,vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, die durch Halogenatome (vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom) oder Alkoxygruppen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, substituiert sein können. Die aliphatischen Reste können gegebenenfalls auch

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eine Doppel- oder Dreifach-Bindung enthalten und umfassen selbstverständlich auch cycloaliphatische Reste mit 3 bis 7 vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Ring.

Der gegebenenfalls substituierte Aralkylrest (R^,Rp) enthält im aliphatischen Teil 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und als aromatischen Rest vorzugsweise den gegebenenfalls durch Halogenatome und/ oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest.

Für den Fall, daß die Alkylreste R^ und R₂ Bestandteil eines annellierten Rings sind, kommt bevorzugt ein annellierter Benzolring in Betracht, deßsen Doppelbindungen gegebenenfalls teilweise oder ganz abgesättigt sein können.

Die als Ausgangsverbindungen verwandten 3-Amino-isothiazole sind neu und können gemäß einem eigenen Vorschlag erhalten werden.

Zur Herstellung der neuen Sulfonamide werden die 3-Amino-isothiazole, eventuell in Form ihrer Hydrochloride, bevorzugt mit 4-Acetamino-benzolsulfochlorid z.B. in Pyric.in als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 25-35⁰C umgesetzt und in den entstehenden Reaktionsprodukten anschließend die Acetaminogruppe durch alkalische Hydrolyse mit z.B. 2 η NaOH, 2 Stunden/100⁰, in die Amino-Gruppe umgewandelt.

Die Herstellung der neuen Verbindungen kann selbstverständlich in analoger Weise erfolgen,indem man anstelle des SuIfochlorids ein entsprechendes SuIfen- oder Sulfinsäurehalogenid verwendet, wobei man in diesen Fällen das Reaktionsprodukt vor der Verseifung in üblicher Weise z.B. in Eisessig mit mindestens der stöchiometrisch erforderlichen Menge Wasserstoffperoxyd im Temperaturbereich von etwa 0-30⁰C zum Sülfonamid oxydiert. Die Temperaturangaben in den nachfolgenden Beispielen beziehen sich auf ⁰C.

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Beispiel 1

2,8 g (17,Ό m Mol) 4,5-Dimethyl-3-amino-isothiazol Hydrochlorid (Schmelzpunkt der Base : 99⁰G) wurden in 15,5 ml Pyridin gelöst und unter Rühren 3,8 g (17,0 m Mol) 4-Acetainino-benzolsulfochlorid zugegeben. Durch gelegentliche Kühlung wird dafür gesorgt, daß die Reaktionstemperatur 35 nicht übersteigt. Es wird sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend das Pyridin i.Vak. abgezogen. Der zurückbleibende Sirup kristallisiert beim Verreiben mit Wasser und etwas verd. Salzsäure. Man erhält 4,5 g (82 %) 3-4 ' -Acetamino-benzolsufonamino)-4,5-dimethyl-isothiazol. Die Verbindung bildet nach Umkristallisation aus Dioxan/Wasser . farblose Prismen vom fchmp. 210⁰C.

3,25 g (10,0 m Mol) 3-(4 '-Acetamino-benzolsulfonamino)-4,5-dimethyl-isothiazol wurden in 3CO ml 1 η ITaOH gelöst und die Lösung 2 Stunden am Rückfluss gekocht. ITach dem Abkühlen wird mit etwas Essigsäure angesäuert und das auskristallisierende Produkt abgesaugt. Man erhält nach der Umkristallisation aus Aethanol 1,8 g (63,5 $) 3-Sulfanilamino-4,5-dimethyl-isothiazol in farblosen, dünnen, verfilzten Nädelchen, vom Schmp. 197 C.

In prinzipiell der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(4'-Acetamino-benzolsulfonamino)-5-methyl-isothiazol; farblose Blättchen aus Aethoxyäthanol; Schmp. : 215°

3-Sulfanilamino-5-methyl-isothiazol; farblose Prismen (Aethanol), Schmp.: 191°.

3-(4'-Acetamino-benzolsulfonamino)-5,6-dihydro-cyclopenta/d_7-isothiazol; farblose kurze Prismen aus DMF/Aethanol vom Schmp.: 214° Zers.

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jyo-cyclopenta- Ζ~^_7 ~ isothiazol, farblose sechseckige Blättchen (DMF/Aethanol); Schmp. : 216

3-(4'-Acetamino-benzolsulfonamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazol; aus DMF/Aethanol farblose Quadern vom Schmp.: 244 ·

3-Sulfanilamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazol; farblose, dünne, verfilzte Fädelchen (Dioxan/Wasser) vom Schmp.: 210 .

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen sei am Beispiel des 3-Amino-l,2-Benzisothiazols erläutert.

a) 13,9 g (0,20 Mol) Hydroxylamin.HOL (feingepulvert) werden in 500 ml Äthanol heiß gelöst und 16,4 g (0,20 Mol) Natriumacetat (wasserfrei) sowie 20,9 g (0,10 Mol) 3-Acetylimino-3H-1,2-benzodithiol zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt, ausgefallenes Natriumchlorid und auskristallisierter Schwefel abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das gebildete 3-Äcetamino-l,2-benzisothiazol erstarrt beim Anreiben. Die Verbindung bildet nach Umkristallist tion aas Äthanol gelbliche Prismen.

P.: 154°C, Ausbeute: 16,5 g (86 ' der Theorie).

b) 19,2 g (0,1 Mol) 3-Acetamino-l,2-benzisothiazol werden in 250 ml Äbhanol und 250 ml konz. Salzsäure eingetragen und die .'iischung unter Rühren 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Es entsteht eine fast klare Lösung, die heiß filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Aus dem entstehenden ilydrochlorid wird durch Behandlung mit verd. NaOF die Base in Freiheit gesetzt und in Äther aufgenommen. Man erhält nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels 10,5 g (70$) 3-Amino-1,2-benzisothiazol. P.: 114°C

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ÖQS830/22O6

In analoger Weise können auch die anderen Ausgangsverbindungen erhalten werden. ■

Die gute Wirksamkeit der neuen Verbindungen beispielsweise des 3-Sulfanilamino-5-methylisothiazols ist aus nachfolgendem Tierversuch ersichtlich:

In vergleichenden Versuchen wurden 3-ßulfanilamino-5-methylisothiazol und Sulfathiazol geprüft. Alle Präparate wurden oral gegeben. Die Versuchstiere (weiße Maus) wurden intraperitoneal mit einer B-ikteriennienge infiziert, die innerhalb von 24 Stunden den Tod der Kontrolltiere verursachte.

Versuchsanordnung: Die Behandlung der infizierten Tiere erfolgte oral mit der Schlundsonde 30 Minuten vor der Infektion. Je 10 Tiere bildeten eine Versuchsgruppe.

Infektions- Präparat Dosierung überlebende Tiere keim in mg/kg in fo ._ 1. Tag ' 2. Tag

Kontrolle !.Tag 2.Tag

Streptococc
Wacker
Infektionsdosis .

5 x 10⁴
Bakterien
pro Tier

Streptococc,
Wacker
Infektionsdosis A
7 x 10⁴
Bakterien
pro Tier

3-Sulfa- 25

nilamino- 50

5-methyl- 100 isothiazol

3-Sulfa- 12,5

nilamino- 25,0

5-methyl- 50,0 isothiazol

Sulfathiazol

12-, 5 25,0 50,0

0 0 0

Sulfathia	25	40
zol	50	70
	100	100

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Infektions— Präparat Dosierung überlebende Tiere Kontrolle keim in mg/kg . in # 1. Tag 2. Tag 1. 2.Tag

Klebsiella 3-Sulfa-

pneumoniae nllamino-

8085 5-metnyl-

Infektions- xsothiazol

dosis ς

6 χ 10⁵
Bakterien

75

.40

10

pro Tier

S-ulfathia-

zol

10

Sulfathiazol:

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-ί91?2?3

Im allgemeinen hat es sich, als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 25 mg bis etwa 500 mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen, rinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, in^iizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich, können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutiscn wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. die Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

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Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumnitrat, Galciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie rtärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann'der Wirkstoff mit verschiedenen Gescfimacksaufbesserern, Farbstoffen, Ernulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Eropylenglycol oder Ή,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Henge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden.

Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Hierfür kommen die neuen Verbindungen insbesondere in Form ihrer falze in Frage, wobei vorzugsweise Alkalisalze (Natrium, Kalium) sowie Salze mit tertiären Aminen vorzugsweise mit Triäthanolamin Verwendung finden können.

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—, _— j ₍

333/

Claims

Patentansprüche

/ ").
/ l)y3-Sulfanilamino-isothiazole der allgemeinen Formel

R.

NH-S O

worin

. und R₂ gleiche oder verschiedene Reste wie Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatisch^- oder"i.ralkylreste stehen und wobei im Fall, wo R₁ und R^ für Alkylreste stehen, diese gemeinsam auch Bestandteil eines annellierten Ringes sein können.
2) Die Verbindung 3-Sulfanilamino-5-methylisothiazol.
3) Die Verbindung 3-Sulfanilamino-4,5-dimethylisothiazol.
4) Verfahren zur Herstellung neuer 3-Sulfanilamino-isothiazole dadurcn gekennzeichnet, daß man 3-Amino-isothiazole· der allgemeinen Formel

worin

und Rp gleiche oder verschiedene Reste wie Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatische- oder Aralkylreste stehen und wobei im Fall, wo R₁ und R für Alkylreste stehen, diese gemeinsam auch Bestandteil eines annellierten Ringes sein können,

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mit Verbindungen der allgemeinen Formel

worin
X die Bedeutung einer Amino-Gruppe oder eines in eine

Amino-G-ruppe üb erführbaren Restes hat, η ' die Zahl O, 1 oder 2 und Y ein Halogenatom bedeutet,

umsetzt und die erhaltenden Verbindungen gegebenenfalls zu den Benzolsulfonsäurederivaten oxydiert, und, falls der fubstituent X einen in eine Amino-Gruppe überführbaren Rest darstellt, die Aininogruppe durch Hydrolyse freisetzt.
5) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
6) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.

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