DE3141387C2

DE3141387C2 -

Info

Publication number: DE3141387C2
Application number: DE3141387A
Authority: DE
Inventors: Piero Bresso Mailand/Milano It Melloni; Paolo Salvadori; Pier Paolo Mailand/Milano It Lovisolo
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1980-10-20
Filing date: 1981-10-17
Publication date: 1991-05-02
Also published as: DK154974B; CA1235703A; DE3141387A1; NL8104749A; SE452009B; CH651302A5; NL191562C; FR2492378A1; AU542121B2; US4463001A; FI813144L; AU7616181A; FI84824C; SE8106167L; IT1168040B; AT380245B; IT8124552A0; DK461381A; MY8600398A; FR2492378B1

Description

Die Erfindung betrifft 6-substituierte 6H-Dibenzo- [b,d]-pyrane sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

6H-Dibenzo[b,c]-pyran-Derivate sind bekannt. So beschreibt Merck Index, 9. Aufl. (1976) S. 1748 das Cannabinol oder 3-Amyl-1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]-pyran als physiologisch unwirksam. Aus US 38 56 821, Beispiel 11, ist 1-Hydroxy-3-(1-methylhexyloxy)-6,6,9-trimethyl-6H- dibenzo[b,d]-pyran bekannt, das sich von Cannabinol nur im 3-Substituent unterscheidet. Von dieser Verbindung ist angegeben, daß sie CNN-Eigenschaften und auch andere physiologische Eigenschaften hat. Aus US 38 56 822 und US 38 56 823 ist die Herstellung von 3-(1,2-Dimethylhept-1- enyl)1-hydroxy- bzw. 3-(1,2-Dimethylheptyl)-6,6,9-trimethyl- 6H-dibenzo[b,d]-pyran beschrieben. Die US 39 29 829 und 39 76 659 beschrieben 6H-Dibenzo[b,d]-pyran-Derivate, die in der 6-Stellung zwei gegebenenfalls substituierte Indoyl- 3-Gruppen aufweisen. Anstelle des Wasserstoffs können diese Verbindungen dabei in der 2- bzw. 4-Stellung anstelle von Wasserstoff auch Chlor oder Nitrogruppen als Substituenten aufweisen. Journal of the Chemical Society (C) (1969), S. 361-362, beschreibt Dibenzo[b,d]-pyran-Derivate, die in 6-Stellung einen Phenylrest oder Methoxy und Phenyl oder o-Tolyl oder Methoxy und o-Tolyl aufweisen.

In Tetrahedron Letters (1975), S. 2011-2014, ist ein 6H-Dibenzo[b,d]-pyran-Derivat beschrieben, das in der Stellung 2 eine Carboxyethyl-Gruppe, in der Stellung 6 eine Hydroxygruppe und in den Stellungen 8 und 9 Methoxy-Gruppen hat. In US 37 99 946 sind 6-Dialkyl-dibenzo[b,d]-pyran- Derivate beschrieben, die wirksam auf das zentrale Nervensystem sind und außerdem analgetische, hypotensive und Magensäurenabscheidung vermindernde Wirksamkeit haben; eine ähnliche Brauchbarkeit ist für die Verbindungen beschrieben, die in GB 14 64 695 der gleichen Patentinhaberin beschrieben sind.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel

worin bedeuten:
R die Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel

worin jeder der Reste R_a und R_b, die gleich oder voneinander verschieden sind, für C₁- bis C₆-Alkyl steht und p 2 oder 3 ist,
sowie die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.

Ganz besonders bevorzugte Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind: 6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]-pyran; 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo[b,d]-pyran sowie die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.

Die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen diejenigen, die mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, wie z. B. Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure, oder mit einer anorganischen Base, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxid, oder mit einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat oder mit einer organischen Base, vorzugsweise einem organischen Amin, wie Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenäthylamin, N,N′-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabiäthylamin, N-Äthylpiperidin, Diäthanolamin, N-Methyl-glucamin oder tris-Hydroxymethylaminomethan gebildet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Herstellungsverfahren sind:

a) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel II wodurch eine Verbindung der Formel I mit R=Carboxy erhalten wird; oder
b) Anwendung der Pschorr-Reaktion auf eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin A die gleiche Bedeutung wie R gemäß vorstehender Bedeutung oder eine üblicherweise geschützte Carboxy-Gruppe ist und Entfernen der Carboxy-Schutzgruppe, sofern vorhanden, so daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R die vorstehend angegebene Definition hat; oder
c) Unterwerfung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R′ eine Gruppe ist, mit p, R_a und R_b die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder molekülinternen Kondensation, so daß eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in der R die Gruppe ist, worin p, R_a und R_b wie angegeben definiert ist;
und, falls erwünscht, Verestern einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Carboxygruppe ist, so daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R die Gruppe worin p, R_a und R_b die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; und, falls erwünscht, Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in das angestrebte pharmazeutische oder veterinärmedizinische Salz.

Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II kann auf übliche Weise ausgeführt werden, z. B. durch alkalische Hydrolyse z. B. mit KOH oder NaOH in einer wäßrig- alkoholischen Lösung, vorzugsweise mit KOH in wäßrig-ethanolischer Lösung, bei Temperaturen im Bereich von etwa 30°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels mit nachfolgender Ansäuerung der Lösung.

Ist in einer Verbindung der Formel III R eine Carboxygruppe, so kann sie nötigenfalls in üblicher Weise geschützt werden, bevor die Reaktion stattfindet. Carboxy-Schutzgruppen können z. B. die Schutzgruppen sein, wie sie in der Peptid-Chemie angewandt werden. Vorzugsweise wird eine Carboxygruppe in Form einer Oxazolin-Gruppe der Formel

geschützt. Am Ende der Reaktion kann die Carboxy-Schutzgruppe z. B. durch Hydrolyse mit schwachen Säuren oder durch katalytische Hydrierung wie mit Pd/C bei Umgebungsdruck hydriert werden.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel III kann mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, z. B. mit Cu(NO₃)₂ · 3H₂O/Cu₂O in einem wäßrigen oder alkoholischen, beispielsweise äthanolischen Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 50°C, vorzugsweise von 5 bis 30°C durchgeführt werden.

Die anschließende Entfernung der Schutzgruppen, die möglicherweise vorhanden sind, kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie vorstehend angegeben. Insbesondere dann, wenn in einer Verbindung der Formel III A eine geschützte Carboxygruppe der Formel

bedeutet, kann die Schutzgruppe in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Oxalsäure, in einem wäßrigen Medium bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, unter Anwendung von Reaktionszeiten innerhalb des Bereiches von 1 bis 12 Stunden, entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine freie Carboxygruppe bedeutet.

Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann beispielsweise durchgeführt werden durch Auflösen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in einer gesättigten wäßrigen Lösung einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen etwa 60°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung hält.

Die gegebenenfalls durchgeführte Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxygruppe ist, um auf diese Weise eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R die Gruppe -COO(CH₂)_p-NR_aR_b, worin p, R_a und R_b die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, kann nach üblichen Methoden ausgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung des Alkalisalzes der Säure mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel

Hal-(CH₂)_p-NR_aR_b ,

worin Hal ein Halogen, z. B. Chlor oder Brom ist, und p, R_a und R_b die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C oder durch Umsetzung der Säure mit einem Alkohol der Formel R_s-OH, worin R_s die Gruppe

-(CH₂)_p-NR_aR_b

ist, mit p, R_a und R_b wie vorstehend angegeben, in Anwesenheit eines geeigneten sauren Katalysators, z. B. HCl. Andererseits kann die Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel I durchgeführt werden (a) durch Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ eine Carboxygruppe bedeutet, in das entsprechende Halogencarbonyl-, vorzugsweise Chlorcarbonyl-Derivat durch Umsetzung beispielsweise mit dem gewünschten Säurehalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl₃, PCl₅ oder POCl₃, entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 120°C; und (b) anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen Halogencarbonylderivats mit dem geeigneten Alkohol der allgemeinen Formel R₁-OH, worin R₁ die angegebenen Bedeutungen hat, in einem Lösungsmittel, bei dem es sich um den gleichen Alkohol handeln kann, oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 60°C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin.

Auch kann die gegebenenfalls durchgeführte Salzbildung bei einer Verbindung der allgemeinen Formel I auf übliche Weise durchgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel II kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V

worin R₂ ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe ist, mit einem Alkalicyanid oder mit einem C₁- bis C₆-Alkylsilylcyanid.

Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel V R₂ Halogen bedeutet, kann es sich bei dem Halogen um Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise um Chlor handeln und die Reaktion kann mit einem Alkalicyanid, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumcyanid, vorzugsweise mit Kaliumcyanid, durchgeführt werden. Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel V R₂ Hydroxy bedeutet, kann die Verbindung vorzugsweise mit einem C₁- bis C₆-Alkylsilylcyanid, vorzugsweise mit Trimethylsilylcyanid, und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. ZnI₂, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol oder Toluol durchgeführt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R₂ Halogen bedeutet, mit einem Alkalicyanid kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan oder vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, beispielsweise in einer Mischung aus Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und Wasser, bei Temperaturen innerhalb des Bereichs von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel II kann auch erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

worin Y ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Chlor ist, mit einem Alkalicyanid.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einem Alkalicyanid, z. B. Natrium- oder Kaliumcyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, vorzugsweise in Benzol, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. eines Kronenäthers, vorzugsweise eines 18-Kronen-6-äthers, bei Temperaturen innerhalb des Bereichs von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel III kann erhalten werden durch Diazotieren einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

worin A die vorstehend angegebene Bedeutung hat, auf übliche Weise, z. B. mit Hilfe von NaNO₂ und HCl oder H₂SO₄ bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 10°C.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

worin N Lithium oder der Rest -MgX mit X=Halogen, vorzugsweise Brom, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

worin R′ die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII und einer Verbindung der allgemeinen Formel IX kann unter Anwendung von für diese Art der Reaktion bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise in aprotischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, und bei Temperaturen innerhalb des Bereichs von etwa -78°C bis Raumtemperatur.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R eine Hydroxygruppe ist, kann durch Reduktion einer Verbindung der Formel X

erhalten werden, unter Anwendung von in der organischen Chemie bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH), wie in "Synth.", 1975, 10, 617, in "Tetr. Lett." 1976, 3279, angegeben, oder mit Natriumdimethoxyäthoxyaluminiumhydrid (RED-AL), wie in "Synthesis", 1976, 8, 526, angegeben, oder mit LiAlH₄, wie in "Helv. Chim. Acta" 1957, 40, 1034, angegeben.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R₂ Halogen bedeutet, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R₂ Hydroxy bedeutet, durch Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, beispielsweise durch Behandlung SOCl₂ oder PBr₃ bei Temperaturen innerhalb des Bereichs von 0 bis 60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A wie R ist, sind bekannt oder können durch bekannte Herstellungsverfahren erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A eine geschützte Carboxygruppe ist, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

worin R₃ eine Carboxygruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat davon ist, mit einem geeigneten Schutzagenz.

Insbesondere kann eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin A die Gruppe

bedeutet, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit 2-Amino-2-methylpropanol nach Can. J. Chem. 1970, 48, 983, und Cyclisieren des dabei erhaltenen Amids in Gegenwart von SOCl₂ nach J. Org. Chem. 1975, 40, 1430.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise in Chem. Ber. 1972, 105, 217, beschrieben. Auch Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, IX, X und XI sind bekannte Verbindungen oder sie können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine immunomodulierende Aktivität und insbesondere eine Antivirenaktivität auf.

Ihre immunomodulierende Aktivität zeigt sich beispielsweise in ihrer Fähigkeit, die bei Mäusen durch eine suboptimale Dosis von roten Schafsblutzellen (SRBC), die auf intraperitonealen Wege (i-p.) injiziert worden waren, induzierte Antikörperempfindlichkeit zu modifizieren.

Gruppen zu 10 weiblichen CD-1-Mäusen wurden i-p. 2×10⁶ SRBC als Antigen injiziert. Die getesteten Verbindungen wurden i. p. in zwei Dosiswerten von 50 bzw. 5 mg/kg Körpergewicht 2 Stunden vor der Verabreichung des Antigens verabreicht. Einer Kontrollgruppe von Mäusen wurden SRBC und eine Kochsalzlösung anstelle der Verbindungen verabreicht. Sechs Tage später wurden die Mäuse getötet und die Antikörper-Titer gegenüber SRBC wurden in ihren Seren nach C. A. Williams, "Methods in Immunology and Immunochemistry", C. A. Williams and M. W. Chase, Eds. Academic Press, New York, Band 11, S. 152, 1977, bestimmt.

Eine Erhöhung der hämolytischen Antikörperproduktion zeigte sich beispielsweise mit den Verbindungen 6H,6-(2-Dimethylaminoethoxycarbonyl)- dibenzo[b,d]-pyran (internationale Kennzeichnung FCE-20 696) und 6H,6-(2-Diethylaminoethoxycarbonyl)- dibenzo[b,d]-pyran (internationale Kennzeichnung FCE 21 849). Diese beiden Verbindungen erhöhten die Antikörpertiter auf das Mehrfache, verglichen mit einer Kontrollgruppe.

Die Antivirenaktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde beispielsweise gegenüber bei Mäusen experimentell hervorgerufenen Infektionen mit Influenza- und Herpes simplex-Viren bestimmt.

Gruppen von DC-1-Mäusen wurden intranasal mit dem Stamm APR 8 des Influenzavirus infiziert und andere Gruppen wurden intraperitoneal mit dem Stamm 1 RC des Herpes simplex-Virus infiziert. Die getesteten Verbindungen wurden auf verschiedenen Wegen verabreicht, beispielsweise intraperitoneal, subcutan, oral.

Der Effekt der getesteten Verbindungen gegenüber dem Influenzavirus wurde auf der Basis der Anzahl der Lungenverletzungen bestimmt und gegenüber der Herpesinfektion war der betrachtete Parameter der Schutz gegen Mortalität, da bekanntlich eine Herpes simplex- Infektion bei Mäusen tödlich ist.

Die getesteten Verbindungen waren, wie gefunden wurde, wirksam beim Schützen der Mäuse gegenüber beiden Vireninfektionen. So zeigte beispielsweise die Verbindung FCE 20 696 bei Verabreichung in einer Einzeldosis in einer Dosierung von 15×10^-5 Mol/kg in Mäusen einen Tag nach der Infektion eine Verminderung um 27% der Zahl der Lungenläsionen bei der APR 8-Influenza-Virusinfektion. Im selben Test zeigte die Verbindung 6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]- pyran bei Verabreichung einer Einzeldosis bei der Dosierung von 7,5×10^-5 Mol/kg einen Tag nach der Infektion eine Verminderung der Anzahl der Lungenläsionen um 16%. Die Verbindung FCE 20 696 zeigte ebenso eine bemerkenswerte Aktivität im Schutz der Mäuse vor Herpes simplex-Infektionen, und zwar von bis zu 45% der Tiere gegen den Tod durch diese Infektion.

Zu Vergleichszwecken wurden die Ergebnisse der Überprüfung der Antivirus-Aktivität einer repräsentativen Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen, d. h. der Verbindung FCE 20 696 und der vorbekannten Produkte Virazole, Isoprinosine und MVE-Copolymer in der nachfolgenden Tabelle widergegeben. Die Tests wurden gemäß den vorstehend beschriebenen Untersuchungsmethoden ausgeführt. Die vorteilhaften Testergebnisse für die Verbindung FCE 20 696 sind hierdurch eindrucksvoll dargelegt.

Tabelle

Aktivität von FCE 20 696 auf Virusinfektionen von Mäusen im Vergleich mit anderen bekannten Immunomodulatoren und antiviralen Wirkstoffen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind daher verwendbar in der Therapie von Transplatationsreaktionen, beispielsweise bei Nieren-, Herz-, Knochenmarks-, Haut- und endocrinen Drüsentransplantationen. Andere Gebiete der Pathologie, auf denen die immunomodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen von therapeutischem Vorteil sind, sind folgende: Die Therapie der neoplastischen Erkrankungen, der akuten und chronischen Infektionen, hervorgerufen sowohl durch Bakterien als auch durch Viren, und der Erkrankungen, die durch ein immunologisches Ungleichgewicht charakterisiert sind, wie primäre oder erworbene Abwehrschwächen und Autoimmunstörungen. Die zuletzt genannte Kategorie umfaßt rheumatoide Arthritis, systemische Lupus erythematosis, Glomerulonephritis, Vasculitis und Blutdyscrasie. Die therapeutische Behandlung der verschiedenen klinischen Syndrome muß an den Typ der Pathologie angepaßt werden.

Bei den Transplantations- und Infektionserkrankungen sind der Zeitpunkt des Beginns und der klinische Verlauf im allgemeinen bekannt; umgekehrt ist der Beginn von immunologischen Störungen unbekannt und ihr klinischer Verlauf ist im allgemeinen lang und kompliziert. Daher muß die therapeutische Dosis für jeden einzelnen klinischen Fall festgelegt werden unter Berücksichtigung auch der Tatsache, daß sie auch von der Art der Verabreichung abhängt. Im allgemeinen wird für alle Zustände, zu deren Behandlung diese Verbindungen erforderlich sind, die orale Verabreichung angewendet. Bevorzugt ist die parenterale Verabreichung, beispielsweise die intravenöse Injektion oder Infusion, zur Verhinderung der Abstoßung und zur Behandlung von akuten Infektionen. Im letzteren Fall kann auch eine topische Anwendung angewendet werden.

Für die Aufrechterhaltung von stabilen Zuständen ist die orale oder parenterale, beispielsweise die intramuskuläre oder subcutane, Verabreichung bevorzugt. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise die Verbindung FCE 20 696, oral in Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden; so kann beispielsweise eine Gesamtmenge von etwa 0,35 bis etwa 7,00 g der aktiven Verbindung einem Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraumes verabreicht werden.

Für die parenterale Verabreichung können auch Dosen von aktiven Verbindungen innerhalb des Bereiches von beispielsweise etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht angewendet werden. Natürlich können diese Dosierungsmengen so eingestellt werden, daß die optimale therapeutische Ansprechempfindlichkeit erzielt wird.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar gering. Mäuse, die neun Stunden lang nicht gefüttert worden waren, wurden oral mit einer einzigen Verabreichung von zunehmenden Dosen behandelt, dann eingesperrt und normal gefüttert. Die orientierende akute Toxizität (LD₅₀) wurde am siebten Tag nach der Behandlung bestimmt und dabei wurden beispielsweise die folgenden Daten erhalten:

FCE 20 696: LD₅₀
<400 <800 mg/kg
FCE 21 849: LD₅₀	<400 <800 mg/kg

Die vorstehend genannten internationalen Kennzahlen beziehen sich dabei auf die folgenden Verbindungen:
FCE 20 696 = 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxycarbonyl)-dibenzo- [b,d]-pyran;
FCE 21 849 = 6H-6-(2-Diäthylaminoäthoxycarbonyl)-dibenzo- [b,d]-pyran.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Zubereitungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Association mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff (der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel werden in der Regel nach konventionellen Verfahren hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht. So können die festen oralen Formen beispielsweise zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel (Schmiermittel), wie z. B. Siliciumdioxid, Talg, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykole; Bindemittel, wie z. B. Stärken, Gummiarabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Disaggregationsmittel, wie z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Netzmittel, wie z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.

Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können beispielsweise Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.

Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein an diabetische Patienten zu verabreichender Sirup als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose abgebaut werden oder in sehr geringer Menge zu Glucose abgebaut werden können, wie z. B. Sorbit.

Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger beispielsweise ein Naturgummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.

Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, beispielsweise steriles Wasser, Olivenöl, Äthyloleat, Glykole, wie Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid, enthalten.

Die Lösungen für die intravenösen Injektionen oder Infusionen können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen wäßrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.

Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z. B. Kakaobutter, Polyäthylenglykol, einen oberflächenaktiven Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.

Andere pharmazeutische Formen können für den topischen Auftrag verwendet werden, wie z. B. Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei dermatologischen Behandlungen. In diesen Zubereitungen kann der aktive Bestandteil (der Wirkstof) mit konventionellen ölartigen oder emulgierenden Hilfsstoffen gemischt werden.

Die Erfindung wird durch die foglenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

In einer wasserfreien Reaktionsapparatur wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 30 g (0,15 Mol) 6H-Dibenzo[b,d]-pyran- 6-on in 100 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Die Mischung wurde auf -60°C abgekühlt und es wurde eine 1,2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) in 150 ml Toluol zugegeben. Die Temperatur wurde 2 Stunden lang bei -60°C gehalten, dann wurden 150 ml Wasser und 3 g Decalit zugegeben; die Mischung wurde filtriert und der Rückstand wurde mit Toluol gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und schließlich zur Trockne eingedampft, wobei man ein halbfestes Produkt erhielt, das in n-Hexan kristallisiert wurde; auf diese Weise erhielt man 21 g (0,106 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo[b,d]-pyran in einer Ausbeute von 70% in Form eines weißen Feststoffes, F. 89 bis 91°C.

Beispiel 2

10 g (0,05 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo[b,d]-pyran wurden 20 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 50 ml SOCl₂ behandelt. Das Thionylchlorid wurde eingedampft, der organische Rückstand wurde mit Toluol aufgenommen und dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgenommen, dann wurde bei 0°C eine gesättigte wäßrige Lösung von KCN (0,05 Mol) zugegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und die Mischung wurde 20 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man ein klares Öl erhielt, das sich verfestigte. Nach der Kristallisation in Methylalkohol erhielt man 4,2 g (0,021 Mol) 6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]-pyran in Form eines weißen Feststoffes (Ausbeute 40%), F. 98 bis 100°C.

Beispiel 3

4 g (0,02 Mol) 6H,6-Hydroxy-dibenzo[b,d]-pyran wurden in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Zu der Lösung wurden 1,98 g (0,02 Mol) Trimethylsilylcyanid und eine katalytische Menge ZnI₂ zugegeben, dann wurde die Reaktionsmischung 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Trimethylsilylcyanid wurden eingedampft und der organische Rückstand wurde 2mal mit Toluol aufgenommen. Das Toluol wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel als Träger und Chloroform als mobiler Phase getrennt, wobei man 2,5 g (0,012 Mol) 6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran in Form eines weißen Feststoffes erhielt, F. 98 bis 100°C.

Beispiel 4

28 g (0,1 Mol) Dibenzo[b,d]pyryliumperchlorat wurden in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, dann wurden 1 Mol KCN und eine katalytische Menge eines 18-Kronen-6-äthers zugegeben. Die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das fest wurde. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 10 g (Ausbeute 48%) 6H,6-Cyano-dibenzo-[b,d]pyran in Form eines weißen Feststoffes, F. 98 bis 100°C.

Beispiel 5 (zu Erläuterungszwecken beibehalten)

6,3 g (0,025 Mol) 6H,6-Cyano-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]- pyran und 6,3 g (0,16 Mol) NaOH wurden in 100 ml 80%igem C₂H₅OH gelöst und die Lösung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittel wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst und die Lösung wurde mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde dann mit 23%iger HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Das 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]-pyran wurde durch Eindampfen der Lösung bis zur Trockne erhalten in einer Menge von 5,4 g (80%), F. 174 bis 177°C.

Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]pyran; F. 184-186°C.

Beispiel 6

Eine Lösung von 24 g (0,1 Mol) 6H,6-(Cyano-hydroxymethyl)- dibenzo[b,d]pyran in 100 ml Dioxan und 200 ml 37%iger HCl wurde 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Das Dioxan wurde abdestilliert, die Lösung wurde mit 35%iger NaOH basisch gemacht und 2mal mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Ansäuern mit 8%iger HCl wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert. Die dabei erhaltene organische Lösung wurde gründlich mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Diisopropyläther und Pentan (1 : 1) gemahlen, wobei man 16,4 g (Ausbeute 64%) 6H,6-(Carboxy-hydroxymethyl)dibenzo[b,d]pyran in Form eines Gemisches der Diastereoisomeren in einem Verhältnis von etwa 1 : 1 erhielt, F. 137 bis 147°C.

Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]pyran, F. 184-186°C.

Beispiel 7

4,5 g (0,02 Mol) a-(2-Aminophenoxy)phenylacetonitril wurden in 60 ml destilliertem Wasser gelöst. Zu der obigen Lösung wurden bei 0°C 18 ml (0,08 Mol) H₂SO₄ und dann 1,7 g (0,025 Mol) NaNO₂, gelöst in destilliertem Wasser, zugetropft. Der nicht umgesetzte NaNO₂-Überschuß wurde durch Zugabe einer geeigneten Menge Harnstoff zerstört. Zu der Mischung wurden unter starkem Rühren 75 g (0,31 Mol) Cu(NO₃)₂ · 3 H₂O, gelöst in 250 ml destilliertem Wasser, und 2,6 g (0,018 Mol) Cu₂O zugegeben, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Die dabei erhaltenen Rohprodukte wurden mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, entfärbt und schließlich zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Penten : Isopropyläther= 9 : 1 aufgenommen, wobei man 2,5 g (Ausbeute 60%) 6H,6-Cyano-dibenzo[b,d]pyran in Form eines klaren braunen Feststoffes erhielt, F. 98 bis 100°C.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(2-Dimethylaminoethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran, F. 158-160°C als Hydrochlorid;6H,6-(2-Diethylaminoethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran, Öl, n=1,5841; und
6H-[2-(4,4′-Dimethyl-oxazolinyl)]-dibenzo[b,d]pyran.

4,2 g (0,015 Mol) 6H,6-(4,4-Dimethyl)-oxazolin-2-yl- dibenzo[b,d]pyran, dispergiert in 100 ml 3 n HCl, wurden 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde nach dem Aufnehmen in 100 ml einer 20%igen Lösung von NaOH in CH₃OH/H₂O (1/1) 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Der Methylalkohol wurde eingedampft und der Rückstand wurde nach dem Aufnehmen in Wasser angesäuert. Das feste Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dann im Vakuum in einem Ölbad 24 Stunden lang getrocknet, wobei man 3,2 g (Ausbeute 95%) 6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]pyran, F. 184 bis 186°C, erhielt.

Beispiel 8

Eine Lösung von 17,7 g (0,061 Mol) a-(4-Pyridyl)-2-(2-methoxyphenyl)- benzylalkohol in 120 ml 48%igem HBr wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen schieden sich gelbe Kristalle von 6H,6-(4-Pyridyl)-dibenzo [b,d]pyranhydrobromid ab, die mit Eiswasser gewaschen wurden (11,2 g, Ausbeute 70%), F. 240°C (Zers.).

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(2-Dimethylaminoethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran, Hydrochlorid, F. 158-160°C; und6H,6-(2-Diethylaminoethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran, Öl, n=1,5841.

Beispiel 9

4,1 g (0,015 Mol) 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chloridbenzo [b,d]pyran wurden in 100 ml absolutem Ethanol gelöst und die Lösung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, während das gasförmige HCl eingeleitet wurde. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Diethylether wieder aufgelöst und die organische Lösung wurde mit n/10 NaOH und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Dabei wurde das 6H,6-Ethoxycarbonyl-6-methyl- 2-chlordibenzo[b,d]pyran in Form eines dicken Öls erhalten nach dem Eindampfen des Ethers und dieses wurde mit Pentan verfestigt, wobei man 4,3 g (95%) Produkt in Form von weißen Kristallen erhielt, F. 62-65°C.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6H,6-(2-Dimethylaminoethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran; HCl, F. 158-160°C;6H,6-(2-Diethylaminoethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran; Öl, n=1,5841.

Beispiel 10

4 g (0,018 Mol) 6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]pyran wurden in 40 ml (0,55 Mol) Thionylchlorid suspendiert und binnen 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die klare Lösung wurde in Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 100 ml Diethylether gelöst und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 53 ml (0,053 Mol) 2-Dimethylaminoethanol in 100 ml Diethylether zugetropft. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Das dabei erhaltene 6H,6-(Dimethylaminoethoxycarbonyl)- dibenzo[b,d]pyran wurde mit einer 14%igen alkoholischen HCl-Lösung in Form des Hydrochlorids ausgefällt (4,4 g, Ausbeute 75%), F. 158-160°C.

Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:6H,6-(2-Diethylaminoethoxycarbonyl)-dibenzo[b,d]pyran; Öl, n=1,5841.

Beispiel 11

Eine Lösung von 0,8 g (0,02 Mol) NaOH-Tropfen in 10 ml Methylalkohol wurde zu einer Lösung von 5,5 g (0,02 Mol) 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlordibenzo[b,d]pyran in 100 ml Methylalkohol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 99%igem Ethylalkohol aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rückstand wurde in 99%igem Ethylalkohol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde erneut eingedampft, wobei man 5,9 g (0,02 Mol) 6H,6-Carboxy-6-methyl-2-chlor-dibenzo[b,d]pyran- natriumsalz in einer Ausbeute von 100% erhielt, F. <250°C.

Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
6H,6-Carboxydibenzo[b,d]pyran-natriumsalz, F. <250°C.

Formulierungsbeispiel Formulierung 1: Tablette (50 mg)

Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg, die 50 mg des Wirkstoffes enthielten, wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
6H,6-Carboxydibenzo[b,d]pyran\|500 g
Lactose	710 g
Maisstärke	237,5 g
Talkpulver	37,5 g
Magnesiumstearat	15 g

Das 6H,6-Carboxydibenzo[b,d]pyran, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt; die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-Sieböffnungen hindurchgedrückt. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körnchen wurden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Sieböffnung von 1,4 mm zerkleinert, dann wurde die restliche Menge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, vorsichtig gemischt und unter Verwendung von Stanzen mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten verarbeitet.

Formulierung 2: intramuskuläre Injektion

Eine injizierbare pharmazeutische Zubereitung wurde hergestellt durch Auflösen von 150 bis 500 mg 6H,6-Carboxy- dibenzo[b,d]pyran-natriumsalz in sterilem Wassser oder in einer normalen sterilen Kochsalzlösung (1 bis 2 ml).

Auf analoge Weise wurden injizierbare pharmazeutische Zubereitungen, welche die in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verbindungen enthielten, hergestellt.

Claims

1. 6-Substituierte 6H-Dibenzo[b,d]-pyrane der allgemeinen Formel I worin
R die Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel ist, worin jeder der Reste R_a und R_b, die gleich oder voneinander verschieden sind, für C₁- bis C₆-Alkyl steht und p 2 oder 3 ist, sowie die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 6H,6-Carboxy-dibenzo[b,d]pyran; 6H,6-(2-Dimethylaminoäthoxy-carbonyl)-dibenzo[b,d]pyran; sowie die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.

3. Pharmazeutische Mittel, enthaltend einen geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel sowie mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eine der Verbindungen nach Anspruch 2.