CN117015530A - 尿石素衍生物及其使用方法 - Google Patents

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CN117015530A CN202280022588.3A CN202280022588A CN117015530A CN 117015530 A CN117015530 A CN 117015530A CN 202280022588 A CN202280022588 A CN 202280022588A CN 117015530 A CN117015530 A CN 117015530A
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Abstract

公开了可用于治疗神经元疾病和线粒体疾病的化合物、组合物和方法。

Description

尿石素衍生物及其使用方法
相关申请
本申请要求2021年1月27日提交的美国临时专利申请号63/142,333的优先权权益，所述临时专利申请的内容特此以引用的方式并入。
背景技术
尿石素对改善许多健康状况具有有效作用，并且它们已显示在体外和体内具有高度生物活性。尿石素已被提议作为各种疾患的治疗，包括与线粒体活性不足有关的疾患，包括肥胖症、记忆衰退、代谢率降低、代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、神经变性疾病、认知障碍、情绪障碍、应激、焦虑性障碍、脂肪性肝病(例如，NAFLD或NASH)，并且用于改善肝功能和体重管理。特别地，尿石素已显示在增强肌肉功能方面具有有益作用。
发明内容
本发明的一个方面提供了可用于治疗神经元疾病和线粒体疾病的化合物、组合物和方法。
因此，本文提供了一种具有式(Ia)的结构的化合物：
其中
A是
X1选自O和S；
Y1是O；
R1、R4、R5和R8独立地选自H和卤素；
R3和R6独立地选自H、CN、OH、CF3、卤素和烷基；
R2和R7中的一个是H、OH或OAc，并且R2和R7中的另一个是卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、C(O)-烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果X1和Y1各自是O，R2是OH，并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R7不是OBn，如果X1和Y1各自是O，R7是OH，并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R2不是OCH2C(O)NH2，货期药学上可接受的盐。
本文还提供了一种式(Ib)化合物：
其中
A是
X1选自O和S；
Y1是O；
Z1选自N和C-R1；
Z3选自N和C-R3；
Z4选自N和C-R4；
Z5选自N和C-R5；
Z6选自N和C-R6；
Z8选自N和C-R8；
R1、R4、R5和R8独立地选自H、卤素和氨基烷基，并且
R2、R3、R6和R7独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
或者一对R1和R2、R2和R3、R6和R7或R7和R8与它们所键合的环一起形成联杂芳基；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果X1和Y1是O，则Z1、Z3、Z4、Z5、Z6或Z8中的至少一个是N，或者
R1、R3、R4、R5、R6和R8中的至少一个不是H或OH，并且R1和R8不同时是卤素，并且如果X1和Y1是O，R2和R7各自是OH，并且R1、R4、R5、R6和R8各自是H，则R3不是Br，或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种式(Ic)化合物：
其中
A是
n和m中的一个是0；并且n和m中的另一个是1；
X1和Y1各自是O；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
R4和R5独立地选自H、卤素和烷基；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
R11选自H和烷基；并且
R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基，或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种式(Id)化合物：
其中
A是
Y2是O；
Y3和Y4独立地选自H、卤素和烷基；或与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或杂环烷基；
R1、R4、R5和R8独立地选自H和卤素；
R2、R3、R6和R7独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是当Y2是O，R2和R7各自是OH，R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H时，则X3和X4不同时是卤素，或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种式(Ie)化合物：
其中
A是
n和m同时是0；或者n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1；
X1是O；
Y1选自NH、N-CH3、N-t-Bu、N-环烷基和N-杂环烷基；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
R4和R5独立地选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；
条件是R1、R2、R3、R6、R7和R8中的不超过两个是OH或OCH3，
如果A是并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R2和R7不同时是OH、同时是OCH3或同时是OR10，并且
如果A是并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R2和R7不同时是OR10，或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种式(If)化合物：
其中
A选自
n和m同时是0；或者n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1；
o和p同时是0；或者o和p中的一个是0，并且o和p中的另一个是1；
q是0或1；
r和s同时是0；或者r和s中的一个是0，并且r和s中的另一个是1；
X1和X2各自是O；
X3是O或N(烷基)；
Y1是S；
Y2选自O、CH2、NH、N-烷基、S、S(O)和SO2；
Y3和Y4独立地选自H、卤素、OH和烷基，或与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或环杂烷基；
Y5选自CH2、NH、N-烷基、N-芳烷基、N-环烷基和N-杂环烷基；
每次出现的Y6独立地选自O、S、S(O)、SO2、NH、N-烷基、N-烷基芳基和N-环烷基；
Y7选自O、NH和N-烷基；
Y8选自O和S；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
R4和R5独立地选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且条件是如果Y2是CH2，Y3或Y4中的一个不是H，或者Y3或Y4与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或杂环烷基，并且如果Y2是O，则r和s中的一个是0，并且r和s中的另一个是1，或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种式(Ig)化合物：
其中
α和β、χ和δ各自是存在或不存在的键，条件是当α存在时，则β不存在，并且当β存在时，则α不存在，并且当α和β中的任一者存在时，则χ和δ各自不存在；
n是0或1；
A选自
X1是O；
Y1选自NH、N-烷基、N-环烷基和O；R1、R2和R3独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
R4选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；
R13选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2和NHAc，或其药学上可接受的盐。
本文还提供了一种式(Ih)化合物：
其中
A选自
n和m同时是0；或者n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1；
r和s同时是0；或者r和s中的一个是0，并且r和s中的另一个是1；
X1是O；
Y1选自O、NH、N-烷基和N-环烷基；
Y2是O；
Y3和Y4独立地选自H、卤素和烷基，或与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或环杂烷基；
R1、R4、R5和R8独立地选自H和卤素；
R3和R6独立地选自H、CN、OH、CF3、卤素和烷基；
R2和R7中的一个是NH2、NHCH3和N(CH3)2，并且R2和R7中的另一个是H、卤素、OCH3、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果A是R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，并且R7是NH2，则R2不是OH。
本发明的另一方面涉及一种治疗神经元疾病或线粒体疾病的方法，舒舒服服包括向有需要的受试者施用有效量的式(Ii)化合物：
其中
A选自
X1是O；
Y1选自O和NH；
Y2是O；
Y3和Y4独立地选自H和卤素；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
R4和R5独立地选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
R11选自H和烷基；并且
R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基，或其药学上可接受的盐。
除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可在本发明的实践或测试中使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料，但以下描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用的方式整体并入。当发生冲突时，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的而不是旨在进行限制。
本发明的其他特征、目标和优点通过详细描述以及权利要求将显而易见。
附图说明
图1：总结本发明的示例性化合物的抗炎测定(抗炎(IL-6MSD)：在50μM下的功效(％)：在RAW巨噬细胞中针对IL-6释放的抑制的初步筛选时的得分。0％＝DMSO；100％＝未检测到IL-6)；线粒体自噬测定(线粒体自噬(TOM20)：在50μM下的功效(％)：在C2C12成肌细胞中针对线粒体自噬的诱导的初步筛选时的得分。0％＝DMSO；100％＝尿石素A)；和细胞功效测定(ATP含量(Cell-Titer Glo)：在50μM下的功效(％)：在C2C12成肌细胞中针对ATP含量的初步筛选时的得分。细胞分裂和细胞死亡两者的标志物。0％＝DMSO；100％无存活细胞)数据的表。
图2：总结本发明的示例性化合物的溶解度测定(动力学溶解度：C(μM)：在水中测量的动力学溶解度)；和药代动力学测定(HLM：CLint(μL/min/mg蛋白质)：在人肝微粒体中测量的固有清除率。指示阶段I代谢；MLM：CLint(uL/min/mg蛋白质)：在小鼠肝微粒体中测量的固有清除率。指示截短I代谢；肝细胞：CLint(μL/min/1Mil细胞)：在人完整肝细胞中测量的固有清除率。指示截短I和II代谢)数据的表。
图3：总结本发明的示例性化合物的呼吸测定(肌管中的呼吸：最大功效(％)：针对C2C12肌管中的基础呼吸的二级筛选时的得分。0％＝DMSO；100％＝尿石素A；肌管中的呼吸：最大功效浓度(μM)：在C2C12肌管中观察到最大功效时的浓度；肌管中的呼吸：C2C12肌管中的毒性迹象)数据的表。
图4：总结本发明的示例性化合物的额外抗炎测定(抗炎(IL-6MSD)：在50μM下的功效(％)：在RAW巨噬细胞中针对IL-6释放的抑制的初步筛选时的得分。0％＝DMSO；100％＝未检测到IL-6)；线粒体自噬测定(线粒体自噬(TOM20)：在50μM下的功效(％)：在C2C12成肌细胞中针对线粒体自噬的诱导的初步筛选时的得分。0％＝DMSO；100％＝尿石素A)、最大功效％和最大功效浓度；细胞功效测定(ATP含量(Cell-Titer Glo)：在50μM下的功效(％)：在C2C12成肌细胞中针对ATP含量的初步筛选时的得分。细胞分裂和细胞死亡两者的标志物。0％＝DMSO；100％无存活细胞)数据的表。
图5：总结本发明的示例性化合物的额外溶解度测定(动力学溶解度：C(μM)：在水中测量的动力学溶解度)数据的表。
图6：总结本发明的示例性化合物的额外呼吸测定(肌管中的呼吸：最大功效(％)：针对C2C12肌管中的基础呼吸的二级筛选时的得分。0％＝DMSO；100％＝尿石素A；肌管中的呼吸：最大功效浓度(μM)：在C2C12肌管中观察到最大功效时的浓度；肌管中的呼吸：C2C12肌管中的毒性迹象)数据的表。
图7：总结本发明的示例性化合物在小鼠中通过Cmax(ng/g组织)测量的肌肉、脑组织和肺渗透的表。
图8：总结所选化合物的抗铁死亡活性的表：抗铁死亡活性。本发明的示例性化合物的最大功效百分比(％)、在最大功效百分比下的浓度(μM)。
图9：总结本发明的示例性化合物的溶解度测定(动力学溶解度：C(μM)：在水中测量的动力学溶解度)和在小鼠中测量的体内生物利用度的表。
具体实施方式
定义
为了方便起见，在进一步描述本发明之前，在此收集本说明书、实施例以及所附权利要求书中采用的某些术语。这些定义应该考虑本公开的剩余内容进行解读，并且为本领域技术人员所理解。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有如由本领域普通技术人员普遍理解的相同含义。
为了更容易理解本发明，在下文和整个说明书中定义了某些术语和短语。
冠词“一个/种(a和an)”在本文中用来指代冠词的语法对象中的一个/种或多于一个/种(即，“至少一个/种”)。作为举例，“一个/种要素”是指一个/种要素或多于一个/种要素。
如在本说明书和权利要求书中使用的短语“和/或”应当理解为意指所结合的要素中的“一个或两个”，即在一些情况下结合存在并且在其他情况下分开存在的要素。以“和/或”列出的多个要素应以相同的方式解释，即如此联合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”从句所具体标识的要素以外，其他要素可任选地存在，无论是否与所具体标识的那些要素相关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言诸如“包括”结合使用时，对“A和/或B”的引用在一个实施方案中可仅指代A(任选地包括除了B以外的要素)；在另一个实施方案中，仅指代B(任选地包括除了A以外的要素)；在又一个实施方案中，指代A和B两者(任选地包括其他要素)；等。
如在本说明书和权利要求书中所使用的，“或”应理解为具有与如上述定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或”或者“和/或”应被解释为包含性的，即包含多个要素或要素列表中的至少一个要素，但也包括多于一个要素，以及可选的附加的未列出项目。只有诸如“仅仅之一”或“正好之一”的术语明确地相反地指出，否则当在权利要求书中使用“由……组成”时，将指代包括正好是多个要素或要素列表中的一个要素。一般而言，当前面有诸如“任一”、“之一”、“仅仅之一”或“正好之一”等排他性术语时，如本文所使用的术语“或”应仅解释为表明排他性的替代方案(即“一个或另一个但不是两者”)。当“基本上由……组成”用在权利要求书中时，应具有其在专利法领域中所使用的通常含义。
如本文在说明书中和权利要求书中所使用，关于具有一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应理解为意指选自所述要素列表中的任一个或多个要素的至少一个要素，但未必包括在所述要素列表内具体地列出的每一个要素中的至少一个，并且不排除所述要素列表中多个要素的任何组合。此定义还允许除了短语“至少一个(种)”指代的要素列表内所具体定义的要素以外，无论是否与所具体定义的那些要素相关或无关，要素可任选地存在。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或者等效地，“A或B中的至少一个”，或者等效地，“A和/或B中的至少一个”)可在一个实施方案中指代至少一个A，任选地包括多于一个A，但不存在B(并且任选地包括除了B之外的要素)；在另一个实施方案中，指代至少一个B，任选地包括多于一个B，但不存在A(并且任选地包括除了A之外的要素)；在又一实施方案中，指代至少一个A，任选地包括多于一个A，以及至少一个B，任选地包括多于一个B(并且任选地包括其他要素)；等等。
还应理解，除非明确相反地指出，否则在包括多于一个步骤或动作的本文所要求保护的任何方法中，方法的步骤或动作的顺序不一定限于其中方法的步骤或动作被列举的顺序。
在权利要求书中以及上述说明书中，诸如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由……组成”等所有过渡性短语应该理解为是开放性的，即，意指包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节中所阐述，只有过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”分别是封闭式或半封闭式的过渡短语。
包含在本发明组合物中的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。另外，本发明的聚合物也可以是光学活性的。本发明涵盖所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物以及属于本发明范围内的它们的其他混合物。另外的不对称碳原子可存在于取代基如烷基中。所有此类异构体以及其混合物都意图包括在本发明中。
“几何异构体”是指在与碳-碳双键、环烷基环或桥联双环系统有关的取代基原子的取向方面不同的异构体。碳-碳双键每一侧的原子(除H外)可呈E(取代基在碳-碳双键的相对侧上)或Z(取代基在同一侧上)构型。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”表示相对于核心分子的构型。所公开的化合物中的某些可以“阻转异构”形式或作为“阻转异构体”存在。阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转的空间应变屏障足够高以允许构象异构体的分离。本发明的化合物可通过异构体特异性合成而制备为单独的异构体或由异构体混合物拆分。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构体对的每种异构体的游离碱的盐(随后进行分步结晶和游离碱的再生)、使用光学活性胺形成异构体对的每种异构体的酸形式的盐(随后进行分步结晶和游离酸的再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成异构体对的每种异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和除去手性助剂)，或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。
例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，那么它可例如通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化来制备，其中分离所得非对映异构混合物，并且裂解辅助基团以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)的情况下，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，接着通过本领域熟知的分步结晶或色谱手段拆分由此形成的非对映异构体，并随后回收纯对映体。
按摩尔分数计的纯度百分比是对映异构体(或非对映异构体)的摩尔数相对于对映异构体(或非对映异构体)的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数的比率。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是按摩尔分数计至少约60％、约70％、约80％、约90％、约99％或约99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是按摩尔分数计至少约60％、约70％、约80％、约90％、约99％或约99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是按摩尔分数计至少约60％、约70％、约80％、约90％、约99％或约99.9％纯的。
当通过结构命名或描绘所公开的化合物而未指示立体化学并且所述化合物具有至少一个手性中心时，应理解所述名称或结构涵盖所述化合物的不含相应光学异构体的任一对映异构体、所述化合物的外消旋混合物或相对于其相应的光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学并且具有两个或更多个手性中心时，应理解，所述名称或结构涵盖不含其他非对映异构体的非对映异构体、不含其他非对映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其他一种或多种非对映异构体富集的非对映异构体的混合物或其中一种或多种非对映异构体相对于其他非对映异构体富集的非对映异构体的混合物。本发明包括所有这些形式。
本文所描绘的结构还意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，通过用氘或氚替代氢或用富含13C或14C的碳替代碳而产生的化合物在本发明的范围内。
如本文所用的术语“前药”涵盖在生理条件下转化为治疗活性剂的化合物。用于制备前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示所需分子的选定部分。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性进行转化。
如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指涉及将主题化学品从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。各载体在可与制剂的其他成分相容、对患者无害的意义上必须是“可接受的”，并且基本上无热原。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物组合物中采用的其他无毒相容性物质。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是无热原的，即当施用于患者时不会引起显著体温升高。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使纯化的游离碱形式的化合物与合适的有机或无机酸分别反应并分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐以及月桂基磺酸盐等等。(参见例如，Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19。)
在其他情况下，可用于本发明方法中的化合物可含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离酸形式的纯化化合物与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、氨或药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺分别反应来制备。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如，Berge等人，同上)。
术语“药学上可接受的共晶”是指不与小分子形成形式离子相互作用的固体共形成物。
就用于治疗而言，化合物的“治疗有效量”(或“有效量”)是指制剂中化合物的量，当作为所需剂量方案(向哺乳动物，优选人类)的一部分施用时，所述量根据待治疗的病症或疾患的临床上可接受的标准或美容目的减轻症状、改善疾患或减慢疾病疾患的发作，例如处于适用于任何医学治疗的合理利益/风险比。
术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果在不想要的疾患(例如宿主动物的疾病或其他不想要的状态)的临床表现之前施用治疗，则所述治疗是预防性的(即，其保护宿主免于发展不想要的疾患)，而如果在不想要的疾患的表现之后施用治疗，则所述治疗是治疗性的(即，意图减轻、改善或稳定现有的不想要的疾患或其副作用)。
术语“患者”或“受试者”是指需要特定治疗的哺乳动物。在某些实施方案中，患者是灵长类动物、犬科动物、猫科动物或马科动物。在某些实施方案中，患者是人。
脂族链包括以下定义的烷基、烯基和炔基类别。直链脂族链限于非支链得碳链部分。如本文所用，术语“脂族基团”是指直链、支链或环状脂族烃基，并且包括饱和和不饱和脂族基团，如烷基、烯基或炔基。
“烷基”是指完全饱和的环状的或非环状的、支链的或非支链的碳链部分，其具有指定的碳原子数，或者如果没有进行说明，则具有至多30个碳原子。例如，1至8个碳原子的烷基是指诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基的部分，以及作为这些部分的位置异构体的那些部分。具有10至30个碳原子的烷基包括癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基和二十四烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链C1-C30，对于支链C3-C30)，并且更优选为20个或更少。烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“杂烷基”是指如上文所定义的烷基部分，其含有一个或多个代替碳原子的氧、硫、氮、磷或硅原子。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的如本文所定义的烷基。
如本文所用，术语“羟烷基”是指被至少一个羟基取代的如本文所定义的烷基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指具有指定数目的碳，例如2至12个碳原子的烷基，其在其最长碳链上含有两个与化合物的其余部分的连接点。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基-(CH2)-、亚乙基-(CH2CH2)-、正亚丙基-(CH2CH2CH2)-、异亚丙基-(CH2CH(CH3))-等。亚烷基可以是环状的或非环状的、支链的或非支链的碳链部分，并且可任选地被一个或多个取代基取代。
“环烷基”意指各自具有3至12个碳原子的单环或双环或桥联或螺环或多环饱和碳环。优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，并且更优选在环结构中具有3-6个碳。环烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“卤代环烷基”是指被至少一个卤素取代的如上文所定义的环烷基。
“环杂烷基”或“杂环烷基”是指如上文所定义的环烷基部分，其含有一个或多个代替碳原子的氧、硫、氮、磷或硅原子。优选的环杂烷基在其环结构中具有4-8个碳原子和杂原子，并且更优选在环结构中具有4-6个碳原子和杂原子。环杂烷基或杂环烷基可以是取代的或未取代的。
除非另外指定碳的数目，否则如本文所用的“低级烷基”是指如上所定义的烷基，但在其主链结构中具有1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。在整个申请中，优选的烷基是低级烷基。在某些实施方案中，本文中指定为烷基的取代基是低级烷基。
“烯基”是指任何环状的或非环状的、支链的或非支链的不饱和碳链部分，其具有指定的碳原子数，或者如果没有指定对碳原子数的限制，则具有至多26个碳原子；并且在所述部分中具有一个或多个双键。具有6至26个碳原子的烯基的实例为己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基和二十四碳烯基，呈其各种异构体形式，其中不饱和键可位于所述部分中的任何位置，并且可具有关于双键的(Z)或(E)构型。
“炔基”是指烯基范围内的烃基部分，但在所述部分中具有一个或多个三键。
如本文所用的术语“芳基”包括3至12元取代的或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子是碳(即碳环芳基)或其中一个或多个原子是杂原子(即杂芳基)。优选地，芳基包括5至12元环，更优选6至10元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳是两个相邻环所共用的，其中至少一个环是芳族的，例如其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。碳环芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。杂芳基包括取代的或未取代的芳族3至12元环结构，更优选5至12元环，更优选5至10元环，其环结构包含1至4个杂原子。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基和杂芳基可以是单环、双环或多环的。
如本文所用的术语“卤基”、“卤化物”或“卤素”是指卤素，并且包括例如但不限于呈放射性和非放射性形式的氟、氯、溴、碘等。在一个优选的实施方案中，卤基选自由氟、氯和溴组成的组。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指3至12元环结构，更优选5至12元环，更优选5至10元环，其环结构包含1至4个杂原子。杂环可以是单环、双环、螺环或多环的。杂环基包括例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、氧杂蒽、氧硫杂蒽、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷(oxolane)、硫杂环戊烷(thiolane)、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺如氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可在一个或多个位置被如上所述的取代基取代，所述取代基例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰胺基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、羰基、羧基、甲硅烷基、氨磺酰、亚磺酰基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“取代的”是指在主链的一个或多个碳上具有置换氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“被……取代”包括隐含条件，即这种取代与被取代原子和取代基的允许化合价一致，并且取代产生稳定的化合物，例如所述化合物不会通过如重排、环化、消除等自发经历转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。可允许的取代基可以是一个或多个取代基并且对于适当的有机化合物而言是相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子的化合价的有机化合物的任何可允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。在优选的实施方案中，取代的烷基上的取代基选自C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、羰基、氰基或羟基。在更优选的实施方案中，取代的烷基上的取代基选自氟、羰基、氰基或羟基。本领域的技术人员将理解，在适当的情况下取代基本身可被取代。除非具体地说明为“未取代的”，否则对本文的化学部分的提及应被理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括取代的和未取代的变体。
如本文所用，每个表达的定义，例如烷基、m、n等，当其在任何结构中出现多于一次时，旨在独立于其在相同结构中的其他地方的定义。
如本文所用，“小分子”是指分子量在约3,000道尔顿以下的有机或无机分子。通常，可用于本发明的小分子具有小于3,000道尔顿(Da)的分子量。小分子可以是例如至少约100Da至约3,000Da(例如，约100至约3,000Da、约100至约2500Da、约100至约2,000Da、约100至约1,750Da、约100至约1,500Da、约100至约1,250Da、约100至约1,000Da、约100至约750Da、约100至约500Da、约200至约1500Da、约500至约1000Da、约300至约1000Da或约100至约250Da之间)。
在一些实施方案中，“小分子”是指通常具有小于约1000的分子量的有机、无机或有机金属化合物。在一些实施方案中，小分子是大小为约1nm的有机化合物。在一些实施方案中，本发明的小分子药物涵盖具有小于约1000的分子量的寡肽和其他生物分子。
“有效量”是足以实现有益或所需结果的量。例如，治疗量是实现所需治疗效果的量。此量可与预防有效量相同或不同，预防有效量是预防疾病或疾病症状发作所必需的量。有效量可以一次或多次施用、应用或剂量施用。组合物的治疗有效量取决于所选择的组合物。组合物可每天一次或多次至每周一次或多次施用；包括每隔一天一次。本领域的技术人员将了解，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时程，所述因素包括但不限于，疾病或病症的严重程度、先前治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄以及存在的其他疾病。此外，用治疗有效量的本文所述的组合物治疗受试者可包括单次治疗或一系列治疗。
术语“减少(decrease)”、“降低(reduce)”、“降低的(reduced)”、“降低(reduction)”、“减少(decrease)”或“抑制”在本文一般都用于意指相对于参考减少统计学上显著的量。然而，为了避免疑问，“降低(reduce)”、“降低(reduction)”、“减少(decrease)”或“抑制”通常意指与参考水平相比减少至少10％，并且可包括，例如，与参考水平相比减少至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、多达并包括例如完全不存在给定实体或参数，或与不存在给定治疗相比介于10％-99％之间的任何减少。
术语“增加的”、“增加”或“增强”或“激活”在本文一般都用于意指增加统计学上显著的量；为了避免任何疑问，术语“增加的”、“增加”或“增强”或“激活”意指与参考水平相比至少10％的增加，例如与参考水平相比至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％的增加，或多达并包括100％的增加，或介于10％-100％之间的任何增加，或与参考水平相比至少约2倍、或至少约3倍、或至少约4倍、或至少约5倍、或至少约10倍的增加，或介于2倍与10倍或更大之间的任何增加。
如本文所用，术语“调节”包括上调和下调，例如增强或抑制反应。
如本文所定义的“放射性药剂”是指含有至少一种发射辐射的放射性同位素的药剂。放射性药剂通常用于核医学中以诊断和/或治疗各种疾病。放射性标记的药剂，例如放射性标记的抗体，含有充当辐射源的放射性同位素(RI)。如本文所设想的，术语“放射性同位素”包括金属和非金属放射性同位素。基于放射性标记的药剂的医学应用来选择放射性同位素。当放射性同位素是金属放射性同位素时，通常采用螯合剂将金属放射性同位素结合至分子的其余部分。当放射性同位素是非金属放射性同位素时，非金属放射性同位素通常直接或经由接头连接至分子的其余部分。
出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistryand Physics，第67版，1986-87，内里封面来鉴定。
本发明的化合物
在一个实施方案中，一种式(Ia)化合物：
其中
A是
X1选自O和S；
Y1是O；
R1、R4、R5和R8独立地选自H和卤素；
R3和R6独立地选自H、CN、OH、CF3、卤素和烷基；
R2和R7中的一个是H、OH或OAc，并且R2和R7中的另一个是卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、C(O)-烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果X1和Y1各自是O，R2是OH，并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R7不是OBn，如果X1和Y1各自是O，R7是OH，并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R2不是OCH2C(O)NH2，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物，其中A是
在一些实施方案中，R2是H。在其他实施方案中，R2是OH。在其他实施方案中，R2是OAc。
在一些实施方案中，所述化合物，其中R2选自卤代烷基、取代的环烷基、炔基-R9、OR10和C(O)NR11R12；R9选自OH、取代的环烷基和杂环烷基；R10选自烷基、取代的环烷基、杂环烷基和烷基-杂环烷基；并且R11是H且R12是烷基-杂环烷基。
在一些实施方案中，R7是H。在其他实施方案中，R7是OH。在其他实施方案中，R7是OAc。
在一些实施方案中，所述化合物，其中R7选自卤代烷基、取代的环烷基、炔基-R9、OR10和C(O)NR11R12；R9选自OH、取代的环烷基和杂环烷基；R10选自烷基、取代的环烷基、杂环烷基和烷基-杂环烷基；并且R11是H且R12是烷基-杂环烷基。
在一些实施方案中，每次出现的取代的环烷基独立地被OH、卤素或羟烷基取代。
在一些实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个不是H。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个不是H。
在一些实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个独立地是烷基或卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一个实施方案中，一种式(Ib)化合物：
其中
A是
X1选自O和S；
Y1是O；
Z1选自N和C-R1；
Z3选自N和C-R3；
Z4选自N和C-R4；
Z5选自N和C-R5；
Z6选自N和C-R6；
Z8选自N和C-R8；
R1、R4、R5和R8独立地选自H、卤素和氨基烷基，并且
R2、R3、R6和R7独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
或者一对R1和R2、R2和R3、R6和R7或R7和R8与它们所键合的环一起形成联杂芳基；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果X1和Y1是O，则Z1、Z3、Z4、Z5、Z6或Z8中的至少一个是N，或者
R1、R3、R4、R5、R6和R8中的至少一个不是H或OH，并且R1和R8不同时是卤素，并且如果X1和Y1是O，R2和R7各自是OH，并且R1、R4、R5、R6和R8各自是H，则R3不是Br；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物，条件是Z1、Z3、Z4、Z5、Z6或Z8中的至少一个是N，或者R1、R3、R4、R5、R7和R8中的至少两个不是H或OH。
在一些实施方案中，其中A是
在一些实施方案中，其中R2和R7同时是OH，或者R2和R7中的一个是OH并且R2和R7中的另一个是H、卤素、NH2或炔基-R9。
在一些实施方案中，其中R9是OH。
在一些实施方案中，其中Z1是C-R1；Z3是C-R3；Z4是C-R4；Z5是C-R5；Z6是C-R6；Z8是C-R8；并且R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。
在一些实施方案中，其中Z1是C-R1；Z3是C-R3；Z4是C-R4；Z5是C-R5；Z6是C-R6；Z8是C-R8；并且R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个是烷基或卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，其中Z1、Z3、Z4、Z5、Z6或Z8中的一个是N。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，其中R1和R2与它们所键合的环一起形成未取代的或取代的联杂芳基。在其他实施方案中，其中R2和R3与它们所键合的环一起形成未取代的或取代的联杂芳基。在其他实施方案中，其中R6和R7与它们所键合的环一起形成未取代的或取代的联杂芳基。在其他实施方案中，其中R7和R8与它们所键合的环一起形成未取代的或取代的联杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，其中R2是H或OH；并且R7是H或OH。在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物是
在一个实施方案中，一种式(Ic)化合物：
其中
A是
n和m中的一个是0；并且n和m中的另一个是1；
X1和Y1各自是O；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
R4和R5独立地选自H、卤素和烷基；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；并且
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，R2和R7各自是OH。在其他实施方案中，其中R2和R7各自是O-烷基。在其他实施方案中，其中R2是OH；并且R7是H或O-烷基。在其他实施方案中，其中R2是H或O-烷基；并且R7是OH。
在一些实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H。在其他实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个不是H。在其他实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个不是H。在其他实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。在其他实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个是烷基或卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一个实施方案中，一种式(Id)化合物：
其中
A是Y2是O；
Y3和Y4独立地选自H、卤素和烷基；或与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或杂环烷基；
R1、R4、R5和R8独立地选自H和卤素；
R2、R3、R6和R7独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是当Y2是O，R2和R7各自是OH，R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H时，则X3和X4不同时是卤素，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A选自
在一些实施方案中，R2和R7各自是OH。在其他实施方案中，其中R2和R7中的一个是OH，并且R2和R7中的另一个是O-烷基。在其他实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。在其他实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个是烷基或卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一个实施方案中，一种式(Ie)化合物：
其中
A是
n和m同时是0；或者n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1；
X1是O；
Y1选自NH、N-CH3、N-t-Bu、N-环烷基和N-杂环烷基；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
R4和R5独立地选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；并且
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；
条件是R1、R2、R3、R6、R7和R8中的不超过两个是OH或OCH3，
如果A是并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R2和R7不同时是OH、同时是OCH3或同时是OR10，并且
如果A是并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R2和R7不同时是OR10，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，其中n和m同时是0。在其他实施方案中，其中n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1。
在一些实施方案中，其中A选自在其他实施方案中，其中A选自/>
在一些实施方案中，其中R2和R7各自是OH。
在一些实施方案中，其中R2和R7中的一个是OH，并且R2和R7中的另一个不是OH。在其他实施方案中，其中R2和R7各自是O-烷基。在其他实施方案中，其中R2是OH，并且R7是O-烷基；或者R2是O-烷基，并且R7是OH。
在一些实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H。在其他实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个不是H。在其他实施方案中，化合物，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个不是H。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8是烷基或卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
在一个实施方案中，所述化合物选自：
在一个实施方案中，一种式(If)化合物：
其中
A选自
n和m同时是0；或者n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1；
o和p同时是0；或者o和p中的一个是0，并且o和p中的另一个是1；
q是0或1；
r和s同时是0；或者r和s中的一个是0，并且r和s中的另一个是1；
X1和X2各自是O；
X3是O或N(烷基)；
Y1是S；
Y2选自O、CH2、NH、N-烷基、S、S(O)和SO2；
Y3和Y4独立地选自H、卤素、OH和烷基，或与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或环杂烷基；
Y5选自CH2、NH、N-烷基、N-芳烷基、N-环烷基和N-杂环烷基；
每次出现的Y6独立地选自O、S、S(O)、SO2、NH、N-烷基、N-烷基芳基和N-环烷基；
Y7选自O、NH和N-烷基；
Y8选自O和S；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
R4和R5独立地选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果Y2是CH2，Y3或Y4中的一个不是H，或者Y3或Y4与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或杂环烷基，并且
如果Y2是O，则r和s中的一个是0，并且r和s中的另一个是1，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A是并且n和m同时是0。在其他实施方案中，A是/>
在一些实施方案中，A是在其他实施方案中，A选自
在一些实施方案中，A是
在其他实施方案中，A选自
在一些实施方案中，A选自
在其他实施方案中，A选自/>
在一些实施方案中，R2和R7各自是OH。在其他实施方案中，R2和R7中的一个是OH，并且R2和R7中的另一个不是OH。在其他实施方案中，R2和R7各自是O-烷基。在其他实施方案中，R2是OH，并且R7是O-烷基；或者R2是O-烷基，并且R7是OH。
在一些实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个不是H。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个不是H。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8是烷基或卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
在一些实施方案中，所述化合物选自：
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/>
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一个实施方案中，一种式(Ig)化合物：
其中
α和β、χ和δ各自是存在或不存在的键，条件是当α存在时，则β不存在，并且当β存在时，则α不存在，并且当α和β中的任一者存在时，则χ和δ各自不存在；
n是0或1；
A选自
X1是O；
Y1选自NH、N-烷基、N-环烷基和O；
R1、R2和R3独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
R4选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
R13选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2和NHAc，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，其中A是在其他实施方案中，A是/>
在一些实施方案中，其中A是在其他实施方案中，A是/>
在一些实施方案中，X1和Y1各自是O
在一些实施方案中，X1是O，并且Y1是N(CH3)。
在一些实施方案中，α存在。在其他实施方案中，β存在。在其他实施方案中，α和β各自不存在。
在一些实施方案中，其中n是0。在其他实施方案中，其中n是1。
在一些实施方案中，R13是OH。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自是H。在其他实施方案中，R2是OH。在其他实施方案中，R1、R3和R4中的一个不是H。在其他实施方案中，R1、R3和R4中的一个是烷基或卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，nα和β各自不存在，并且χ和δ各自存在。
在一些实施方案中，n A是在其他实施方案中，其中A是/>
在一些实施方案中，R13是OH。
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4各自是H。在其他实施方案中，R2是OH。在其他实施方案中，R1、R3和R4中的一个不是H。在其他实施方案中，R1、R3和R4是烷基或卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在其他实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，一种式(Ih)化合物：
其中
A选自
n和m同时是0；或者n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1；
r和s同时是0；或者r和s中的一个是0，并且r和s中的另一个是1；
X1是O；
Y1选自O、NH、N-烷基和N-环烷基；
Y2是O；
Y3和Y4独立地选自H、卤素和烷基，或与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或环杂烷基；
R1、R4、R5和R8独立地选自H和卤素；
R3和R6独立地选自H、CN、OH、CF3、卤素和烷基；
R2和R7中的一个是NH2、NHCH3和N(CH3)2，并且R2和R7中的另一个是H、卤素、OCH3、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果A是R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，并且R7是NH2，则R2不是OH。
在一些实施方案中，Y1选自O、NH和N-烷基。
在一些实施方案中，A是并且n和m同时是0。在其他实施方案中，A是在其他实施方案中，A式/>
在一些实施方案中，A是并且n或m中的一个是0，并且n或m中的另一个是1。在其他实施方案中，A是/> 在其他实施方案中，A选自
在一些实施方案中，A是并且r和s同时是0。在其他实施方案中，A选自、/> 在其他实施方案中，A选自
在一些实施方案中，其中R2选自NH2、NHCH3和N(CH3)2。
在一些实施方案中，R7选自H、OH、卤素、O-烷基和卤代烷基。
在一些实施方案中，R7选自炔基-R9和OR10；R9是OH；并且R10是烷基-杂环烷基。
在一些实施方案中，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个不是H。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个不是H。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。在其他实施方案中，R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个独立地是烷基或卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
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在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自：
/>
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R2和R7各自是OH。在其他实施方案中，R2是OH，并且R7不是OH。在其他实施方案中，R2是OH，并且R7不是OCH3。在其他实施方案中，R2是OH，并且R7不是H。
在一些实施方案中，R2是OH，并且R7是OCH3。在其他实施方案中，R2是OH，并且R7是H。在其他实施方案中，R2是OH，并且R7是炔基-R9。在其他实施方案中，R2是OH，并且R7是OR10。在其他实施方案中，R2是OH，并且R7是OR10。
在一些实施方案中，R2是OH，并且R7是/>
在一些实施方案中，化合物是阻转异构体。此外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，通过用氘或氚替代氢或用富含13C或14C的碳替代碳而产生的化合物在本发明的范围内。此类化合物例如可用作分析工具、用作生物学测定中的探针或用作根据本发明的治疗剂。例如，在变量R1的情况下，(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4)烷基可适当地氘化(例如，-CD3、-OCD3)。
本发明的任何化合物也可进行放射性标记以用于制备放射性药剂。
治疗方法
本发明的一个方面涉及一种治疗有需要的受试者的神经元疾病或线粒体疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(Ii)化合物：
其中
A选自
X1是O；
Y1选自O和NH；
Y2是O；
Y3和Y4独立地选自H和卤素；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
R4和R5独立地选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
R11选自H和烷基；并且
R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基，
或其药学上可接受的盐。
在上述方法的一些实施方案中，所述化合物选自：
在上述方法的其他实施方案中，所述化合物选自：
在上述方法的一个实施方案中，其中神经元疾病得到治疗。
在上述方法的另一个实施方案中，其中线粒体疾病得到治疗。
本发明的另一方面涉及治疗有需要的受试者的线粒体疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(Ia)-(Ii)中任一项的化合物。在一个实施方案中，线粒体疾病影响受试者的肌肉，例如线粒体性肌病。在另一个实施方案中，线粒体疾病影响受试者的眼睛，例如进行性眼外肌麻痹。在其他实施方案中，线粒体疾病是阿尔珀斯病、巴斯综合征、β-氧化缺陷、肉碱缺乏症、肉碱-酰基-肉碱缺乏症、慢性进行性眼外肌麻痹综合征或辅酶Q10缺乏症。
在一个方面，本发明涉及治疗有需要的受试者的肌肉或神经肌肉疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(Ia)-(Ii)中任一项的化合物。在一个实施方案中，肌肉或神经肌肉疾病是肌肉减少症。在另一个实施方案中，肌肉或神经肌肉疾病是肌营养不良症。在另一个实施方案中，肌肉或神经肌肉疾病是肌病。在另一个实施方案中，肌肉或神经肌肉疾病是杜兴氏肌营养不良症。在另一个实施方案中，肌肉或神经肌肉疾病是包涵体肌炎(IBM)或散发性包涵体肌炎(sIBM)。在另一个实施方案中，肌肉或神经肌肉疾病选自线粒体肌病。在其他实施方案中，肌肉或神经肌肉疾病是肌肉老化和无力、虚弱、肌肉减少症、线粒体肌病或肌肉横纹肌溶解症。
在一个方面，本发明涉及治疗有需要的受试者的神经元或神经变性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(Ia)-(Ii)中任一项的化合物。在一些实施方案中，神经元或神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(也称为ALS和卢伽雷氏病)以及AIDS痴呆综合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病、共济失调毛细血管扩张症、贝敦氏症、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、路易体痴呆、致死性家族性失眠症、额颞叶变性、肯尼迪氏病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、多发性硬化症、多系统萎缩、神经棘红细胞增多症、尼曼-皮克病、皮克氏病、原发性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、弥漫性髓鞘破坏性硬化症、脊髓小脑性共济失调、脊髓亚急性混合变性、脊髓痨、泰-萨二氏病、中毒性脑病、传染性海绵状脑病和刺猬摇摆综合征。
在一个方面，本发明涉及抑制有需要的受试者中的铁死亡的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(Ia)-(Ii)中任一项的化合物。
在一个方面，本发明涉及治疗缺血-再灌注损伤的方法。在另一方面，本发明涉及治疗由铁死亡介导的炎症性疾病的方法。在一个方面，本发明涉及治疗由铁死亡介导的神经元或神经变性疾病的方法。
药物组合物、施用途径和给药
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含式(Ia)-(Ii)中任一项的化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，药物组合物包含多种本发明的化合物和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物还包含除本发明化合物以外的至少一种另外的药物活性剂。至少一种另外的药物活性剂可以是可用于治疗缺血-再灌注损伤的剂。
本发明的药物组合物可通过将一种或多种本发明的化合物与药学上可接受的载体和任选的一种或多种另外的药物活性剂组合来制备。
如上所述，“有效量”是指足以实现所需生物作用的任何量。结合本文提供的教义，通过在各种活性化合物和权重因子如效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的严重程度和施用模式之中选择，可计划有效的预防或治疗方案，所述方案不会引起实质性不想要的毒性并且对于治疗特定受试者是有效的。用于任何特定应用的有效量可取决于诸如所治疗的疾病或疾患、所施用的特定本发明化合物、受试者的大小或疾病或疾患的严重程度的因素而变化。本领域的普通技术人员可凭经验确定本发明的具体化合物和/或其他治疗剂的有效量而无需过度实验。可使用最大剂量，即根据一些医学判断的最高安全剂量。可考虑每天多个剂量以实现化合物的适当全身水平。适当的全身水平可通过例如测量患者的峰值或持续血浆药物水平来确定。“剂量”和“用量”在本文中可互换使用。
本发明的制剂可以药学上可接受的溶液施用，所述溶液可常规地含有药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、佐剂以及任选的其他治疗成分。
本发明的药物组合物含有有效量的如本文所述的化合物和任选地包含在药学上可接受的载体中的治疗剂。术语“药学上可接受的载体”是指适于向人或其他脊椎动物施用的一种或多种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包封物质。术语“载体”表示天然的或合成的有机或无机成分，活性成分与所述载体组合以促进应用。药物组合物的组分还能够与本发明的化合物以及与彼此以这样一种方式共混：所述方式使得不存在会实质性地减损所需药物效率的相互作用。
相关领域的普通技术人员将理解，根据本文所包含的本发明的描述，鉴于本领域普通技术人员已知的信息，对本文所述的组合物和方法的其他合适的修改和改编是显而易见的，并且可在不脱离本发明或其任何实施方案的范围的情况下进行。现已详细描述本发明，通过参考以下实施例将更明确地了解本发明，所述实施例是仅出于说明目的包括于此且不意图限制本发明。
实施例
本发明在以下实施例中进一步描述，所述实施例不限制权利要求书中所述的本发明的范围。
实施例1：本发明的代表性化合物的合成
除非另有说明，否则所有反应均使用烘箱干燥的玻璃器皿并在惰性气氛(氮气)下进行。除非另有说明，否则所有溶剂均按购买原样使用。商业试剂按购买原样使用而无需进一步纯化。将有机溶液在减压下在Büchi旋转蒸发器上浓缩。
使用Merck Kieselgel 60F254(230-400目)荧光处理的二氧化硅进行薄层色谱，并在UV光(254和366nm)下和/或通过用高锰酸钾水溶液染色来可视化。在氘代溶剂中在Bruker光谱仪上在400MHz下或在Nanalysis NMReady-60PRO光谱仪上在60MHz下记录1HNMR光谱，其中残余质子溶剂作为内部标准品。在氘代溶剂中在Bruker光谱仪上在100MHz下记录13C NMR光谱，其中氘代溶剂的中心峰作为内部标准品。化学位移(δ)以百万分率(ppm)给出，并且耦合常数(J)以四舍五入至最接近的0.1Hz的赫兹(Hz)给出。1H NMR光谱报告为相对于四甲基硅烷低场的δ/ppm(多重性、质子数、偶合常数J/Hz)。13C NMR光谱报告为δ/ppm。在与Plate Express TLC-板阅读器耦合的Advion Expression CMS上获得TLC-MS数据。中压液相色谱(MPLC)在Biotage Isolera Four上进行，其具有内置UV检测器和具有Interchim硅胶柱的级分收集器。
1.6元尿石素A类似物的合成
A)通过赫特利(Hurtley)反应的酯“A”基团类似物
一般程序1A(GP1a)
使用3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1)的合成作为通用实施例，使用NaOH和CuSO4(GP1a)的环化的一般程序。
将2-溴-5-甲氧基苯甲酸(0.500g，2.16mmol，1.0当量)、间苯二酚(0.477g，4.33mmol，2.0当量)和氢氧化钠(0.2g，4.98mmol，2.4当量)于水(10ml)中的混合物在回流下加热30分钟。在添加硫酸铜(5％水溶液，2.5ml)之后，将混合物再次回流过夜，形成沉淀物，将所述沉淀物滤出并用1M HCl洗涤，然后在真空下干燥，得到3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(300mg，1.24mmol 57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.88(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H)。
一般程序1B(GP1b)
使用3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酸(2)的合成作为通用实施例，使用Na2CO3和CuI(GP1b)的环化的一般程序。
将间苯二酚(8.9g，81.6mmol，2.0当量)溶解于水中并添加碳酸钠(8.60g，81.6mmol，2.0当量)，并将混合物加热至50℃直至所有物质溶解。然后，添加酸(10.00g，40.8mmol，1.0当量)并在50℃下继续搅拌1小时。之后，一次性添加CuI(0.77g，4.08mmol)，并将反应物搅拌过夜。形成沉淀物，将所述沉淀物过滤并用1M HCl洗涤两次，得到呈米色固体的3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酸(4.45g，17.4mmol，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.31(s,1H),10.52(s,1H),8.65(s,1H),8.35(d,J＝5.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.75(d,J＝2.2Hz,1H)。
8-溴-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(3)的合成
根据GP1a由间苯二酚(3.93g，35.7mmol)和2,5-二溴苯甲酸(5.00g，17.9mmol)开始制备化合物，得到呈微褐色固体的8-溴-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(2.14g，42％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.84(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H)。
N-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)乙酰胺(4)的合成
根据GP1b由间苯二酚(1.40，12.8mmol)和5-乙酰胺基-2-溴苯甲酸(1.00g，3.87mmol)开始制备化合物，得到呈米色固体的N-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)乙酰胺(620mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),10.27(s,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),2.10(s,3H)。
4脱保护得到8-氨基-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(5)
8-氟-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(6)的合成
根据GP1a由间苯二酚(2.01g，18.3mmol)和2-溴-5-氟苯甲酸(2.00g，9.13mmol)开始制备化合物，得到呈微褐色固体的8-氟-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1.00g，48％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.21(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H)。
3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(尿石素B，UB)的合成
根据GP1a由间苯二酚(5.48g，49.7mmol)和2-溴苯甲酸(5.00g，24.9mmol)开始制备化合物，得到呈淡玫瑰色固体的3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(3.00g，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),8.22–8.13(m,2H),7.89(ddd,J＝8.4,7.2,1.5Hz,1H),7.64–7.51(m,1H),6.85(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H)。
4-氟-3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(7)的合成
根据GP1a由2-氟苯-1,3-二醇(554mg，4.33mmol)和2-溴-5-甲氧基苯甲酸(500mg，2.16mmol)开始制备化合物，得到呈微褐色固体的4-氟-3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(190mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.57(d,J＝42.1Hz,2H),6.96(s,1H),3.90(s,3H)。
1-氟-3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(8)的合成
根据GP1a由5-氟苯-1,3-二醇(554mg，4.33mmol)和2-溴-5-甲氧基苯甲酸(500mg，2.16mmol)开始制备化合物，得到呈微褐色固体的1-氟-3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(170mg，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),8.21(s,1H),7.59(d,J＝59.1Hz,2H),7.01–6.42(m,2H),3.89(s,3H)。
2-氟-3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(9)的合成
根据GP1a由4-氟苯-1,3-二醇(388mg，3.03mmol)和2-溴-5-甲氧基苯甲酸(350mg，1.51mmol)开始制备化合物，得到呈浅褐色固体的2-氟-3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(88mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.27–8.20(m,1H),8.13(d,J＝12.0Hz,1H),7.60(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(s,3H)。
3-羟基-6H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-c]色烯-6-酮(10)的 合成
根据GP1a由间苯二酚(449mg，4.08mmol)和6-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(500mg，2.04mmol)开始制备化合物，得到呈紫色固体的3-羟基-6H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-c]色烯-6-酮(280mg，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.50(s,1H),6.80(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),6.22(s,2H)。
4-氟-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(11)的合成
根据GP1a由2-氟苯-1,3-二醇(637mg，4.97mmol)和2-溴苯甲酸(550mg，2.74mmol)开始制备化合物，得到呈微褐色固体的4-氟-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(170mg，27％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),8.22(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.92(t,J＝7.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H)。
MS(ESI+):m/z＝231。
一般程序2(GP2)
使用4-氟-3,8-二羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(12)的合成作为通用实施例，用DCM中的BBr3脱保护的一般程序(GP2)。
4-氟-3,8-二羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(12)的合成
在0℃下将BBr3(1.5ml，1.5mmol，1M于THF中)添加至4-氟-3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(130mg，0.500mmol)于DCM(2ml)中的溶液，并使混合物温至室温过夜。TLC显示起始材料完全转化。在0℃下缓慢添加MeOH并在真空下蒸发溶剂。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至50％)纯化粗物质，得到4-氟-3,8-二羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(40mg，0.16mmol，33％)。Rf＝0.50(EtOAc/己烷50/50)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),10.32(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.98–6.93(m,1H)。
1-氟-3,8-二羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(13)的合成
根据GP2由1-氟-3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1h)(100mg，0.380mmol)和BBr3(1.54ml，1.54mmol，1M于THF中)开始制备化合物。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至50％)纯化粗物质，得到呈微褐色固体的1-氟-3,8-二羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(40mg，0.16mmol，42％)。Rf＝0.50(EtOAc/己烷50/50)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),10.34(s,1H),8.30–8.07(m,1H),7.59(dd,J＝2.8,1.0Hz,1H),7.41–7.28(m,1H),6.72–6.56(m,2H)。
8-羟基-3-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
步骤1：5-(苄氧基)-2-溴苯甲酸苄酯的合成：
将苄基溴(1.44ml，12.1mmol，2.1当量)添加至2-溴-5-羟基苯甲酸(1.25g，5.76mmol，1.0当量)和碳酸钾(1.99g，11.5mmol，2.0当量)于DMF(40ml)中的悬浮液，并将混合物在55℃下加热过夜。用EtOAc/NH4Cl饱和溶液萃取混合物，然后用水洗涤。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，EtOAC/环己烷0％至20％)纯化粗物质，得到呈无色油状的5-(苄氧基)-2-溴苯甲酸苄酯(1.20g，52％)。Rf＝0.60(EtOAc/己烷50/50)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.52–7.34(m,11H),6.97(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),5.39(s,2H),5.08(s,2H)。
步骤2：5-(苄氧基)-2-溴苯甲酸的合成：
在0℃下将LiOH水溶液(790mg，19.3mmol)添加至5-(苄氧基)-2-溴苯甲酸苄酯(1.28g，3.22mmol)于THF(10ml)和MeOH(5ml)中的溶液，并使混合物经4小时温至室温。添加水并用Et2O萃取水相两次。用1M HCl将水相酸化至pH 1并用EtOAc萃取两次。将有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到呈白色固体的5-(苄氧基)-2-溴苯甲酸(700mg，71％)。Rf＝0.3(EtOAc，KMnO4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.15–7.00(m,5H),6.70(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.78(s,2H)。
步骤3：8-(苄氧基)-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(14)的合成
根据GP1a由间苯二酚(538mg，4.88mmol)和5-(苄氧基)-2-溴苯甲酸(750mg，2.44mmol)制备14，得到呈浅褐色固体的8-(苄氧基)-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(338mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.52–7.28(m,5H),6.82(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(s,2H)。
步骤4：8-(苄氧基)-3-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(15)的合成
将甲基碘(178mg，1.26mmol)添加至8-(苄氧基)-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(200mg，0.620mmol)和碳酸钾(178mg，1.26mml)于丙酮(5ml)中的悬浮液，并将混合物在60℃下加热2小时。TLC显示起始材料完全转化。将混合物滤出，并将过滤的固体在MeOH中研磨并过滤，得到呈米色固体的8-(苄氧基)-3-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(130mg，62％)。Rf＝0.6(EtOAc/己烷40％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.53–7.30(m,5H),6.98(d,J＝9.4Hz,2H),5.27(s,2H),3.85(s,3H)。
步骤5：8-羟基-3-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(16)的合成
将8-(苄氧基)-3-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(130mg，0.390mmol)和Pd(OH)2/C(27mg，0.039mmol)于甲醇(5ml)中的悬浮液在大气压下氢化过夜。将混合物经硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。在真空下蒸发溶剂，得到呈灰色固体的8-羟基-3-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(30mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.00–6.93(m,2H),3.84(s,3H)。
3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(17)的合成
将甲基碘(1.18ml，18.9mmol)添加至尿石素A(1.80g，7.88mmol)和碳酸钾(3.80g，27.6mmol)于丙酮(50ml)中的混合物并回流过夜。将黄色悬浮液冷却至室温并过滤。在真空下蒸发丙酮，并将粗物质在乙醚中研磨并过滤，得到呈白色固体的3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(2.00g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H)。
B)酰胺“A”基团类似物
3,8-二羟基菲啶-6(5H)-酮(18)的合成
步骤1：3,8-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮的合成
在0℃下向冷硫酸(10ml)中添加2,7-二甲氧基-9H-芴-9-酮(1.10g，4.57mmol)，然后小心地添加叠氮化钠(387mg，5.95mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。添加EtOAc(10ml)并将混合物倒入冰水中，并搅拌1小时。过滤微褐色沉淀物，并用EtOAc萃取水相3次。将有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至80％)纯化粗物质，得到呈褐色固体的3,8-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮(150mg，13％)。Rf＝0.4(EtOAc/己烷50％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),8.32(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.91–6.81(m,2H),3.89(s,3H),3.81(s,3H)。
步骤2：3,8-二羟基菲啶-6(5H)-酮的合成
18根据GP2由3,8-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮(90mg，0.35mmol)和BBr3(1M于THF中，2.10ml，2.10mmol)进行制备，在通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至10％)纯化后得到呈微褐色固体的3,8-二羟基菲啶-6(5H)-酮(70mg，87％)。Rf＝0.2(DCM中的MeOH 10％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.91–11.20(m,1H),10.34–9.57(m,2H),8.08(d,J＝49.2Hz,2H),7.82–7.48(m,1H),7.23(s,1H),6.70(d,J＝27.5Hz,2H)。
3,8-二羟基-5-甲基菲啶-6(5H)-酮(20)的合成
步骤1：3,8-二甲氧基-5-甲基菲啶-6(5H)-酮(19)的合成
在0℃下将NaH(60％矿物油分散液，59mg，1.5mmol)添加至3,8-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮(250mg，0.98mmol)于DMF(10ml)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，添加MeI(0.122ml，1.96mmol)并在室温下继续搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中并用EtOAc萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至40％)纯化粗产物，得到3,8-二甲氧基-5-甲基菲啶-6(5H)-酮(176mg，67％)。Rf＝0.3洗脱液(EtOAc/己烷50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(dd,J＝9.2,8.0Hz,2H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.93–6.86(m,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.80(s,3H)。
步骤2：3,8-二羟基-5-甲基菲啶-6(5H)-酮(20)的合成
根据GP2由3,8-二甲氧基-5-甲基菲啶-6(5H)-酮(150mg，0.550mmol)开始制备20，在通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至10％)纯化后得到呈米色固体的3,8-二羟基-5-甲基菲啶-6(5H)-酮(120mg，89％)。Rf＝0.8(MeOH/DCM 10/90)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,2H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.77(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),3.63(s,3H)。
5-环丙基-3,8-二羟基菲啶-6(5H)-酮(21)的合成
步骤1：5-环丙基-3,8-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮的合成
向微波小瓶中装入3,8-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮(120mg，0.470mmol，1.0当量)、环丙基硼酸(121mg，1.41mmol，3.0当量)、吡啶(355mg，4.23mmol，9.0当量)、三乙胺(285mg，2.82mmol，6.0当量)和THF(2.0mL)，并在室温下将所得混合物用N2气球脱气10分钟。然后，一次性添加Cu(OAc)2(171mg，0.940mmol，2.0当量)，并将小瓶封闭并放入预热的130℃油浴中持续2小时。在起始材料完全消耗后，使反应物冷却至室温，并随后用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，25g，Hex中的EtOAc 0％-50％)纯化粗产物，得到呈褐色固体的5-环丙基-3,8-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮(50mg，36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝8.9,2.1Hz,2H),7.87(d,J＝2.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.93(d,J＝3.2Hz,6H),3.05–2.99(m,1H),1.45–1.36(m,2H),0.97–0.90(m,2H)。
步骤2：5-环丙基-3,8-二羟基菲啶-6(5H)-酮的合成
将5-环丙基-3,8-二甲氧基菲啶-6(5H)-酮(20mg，0.070mmol，1.0当量)溶解于DCM(1mL)中并在冰浴中冷却至0℃，并且继续搅拌5分钟。然后，将BBr3(0.20ml，1M于DCM中，0.020mmol，3.0当量)逐滴添加至反应混合物中。在完成添加后，将混合物留在冰浴中并且经2小时的过程使其温至室温。当不再能够观察到起始材料时(TLC)，将反应混合物逐滴添加至0℃冷甲醇(10mL)中并且再搅拌10分钟。然后，将混合物浓缩并负载于二氧化硅上以通过MPLC(SiO2，12g，DCM中的MeOH 0％-5％)纯化，得到呈白色固体的5-环丙基-3,8-二羟基菲啶-6(5H)-酮(13mg，0.050mmol，71％)。MS(ESI+):m/z＝268。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.86(d,J＝9.3Hz,2H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.7Hz,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),2.94(dt,J＝7.0,3.1Hz,1H),1.35–1.18(m,2H),0.74(p,J＝5.4,5.0Hz,2H)。
C)磺酰胺“A”基团类似物
3,8-二羟基-6H-二苯并[c,e][1,2]噻嗪5,5-二氧化物(22)的合成
步骤1：N-(2-溴-5-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺的合成
在0℃下将3-甲氧基苯磺酰氯(2.00g，9.68mmol，1.3当量)缓慢添加至2-溴-5-甲氧基苯胺(1.79g，8.81mmol，1.0当量)和吡啶(2.79g，35.2mmol，4.0当量)于DCM(20mL)中的溶液中。在升温至室温后，通过TLC不再能够观察到起始材料，并在真空下浓缩反应混合物。将反应混合物用EtOAc稀释并用1N HCl水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到呈褐色油状的N-(2-溴-5-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺(3.28g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.21(m,4H),7.07(ddd,J＝7.7,2.5,1.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.55(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.77(s,3H)。
步骤2：N-苄基-N-(2-溴-5-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺的合成
将N-(2-溴-5-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺(5.90g，18.9mmol，1.0当量)溶解于MeCN(53mL)中，并一次性添加K2CO3(6.57g，47.6mmol，3.0当量)。在室温下逐滴添加苄基溴(2.98g，17.4mmol，1.1当量)，并且在完成添加后，将反应混合物在油浴中加热至60℃持续3小时。在起始材料完全消耗(如由TLC所示)后，使反应混合物冷却至室温并过滤。在真空下浓缩滤液并负载于二氧化硅上以通过MPLC(SiO2，240g，Hex中的EtOAc 0％-10％)纯化，得到呈浅褐色固体的N-苄基-N-(2-溴-5-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺(6.83g，93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.34(m,3H),7.28–7.18(m,6H),7.15–7.10(m,1H),6.69(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.48(d,J＝3.0Hz,1H),4.89(d,J＝14.4Hz,1H),4.66(d,J＝14.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.59(s,3H)。
步骤3：6-苄基-3,8-二甲氧基-6H-二苯并[c,e][1,2]噻嗪5,5-二氧化物的合成
将N-苄基-N-(2-溴-5-甲氧基苯基)-3-甲氧基苯磺酰胺(2.00g，4.33mmol，1.0当量)溶解于DMA(20mL)和水(5mL)的混合物中，并且随即添加Pd(OAc)2(291mg，1.30mmol，0.3当量)和KOAc(1.69g，17.3mmol，4.0当量)。在试剂完全溶解后，将烧瓶放入140℃油浴中并继续搅拌48小时的时间段。然后，使用旋转蒸发器在90℃下将反应混合物浓缩至完全干燥。将反应混合物负载于二氧化硅上并通过MPLC(SiO2,80g，Hex中的EtOAc 0％-15％)纯化，得到呈白色固体的6-苄基-3,8-二甲氧基-6H-二苯并[c,e][1,2]噻嗪5,5-二氧化物(560mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(t,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.25–7.09(m,5H),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),5.16(s,2H),3.91(s,3H),3.75(s,3H)。
步骤4：6-苄基-3,8-二羟基-6H-二苯并[c,e][1,2]噻嗪5,5-二氧化物的合成
将6-苄基-3,8-二甲氧基-6H-二苯并[c,e][1,2]噻嗪5,5-二氧化物(180mg，0.470mmol，1.0当量)溶解于DCM(2mL)中并在冰浴中冷却至0℃，并且继续搅拌5分钟。然后，将BBr3(1.89ml，1M于DCM中，1.88mmol，4.0当量)逐滴添加至反应混合物中。在完成添加后，将混合物留在冰浴中并且经2小时的过程使其温至室温。当不再能够观察到起始材料时(TLC)，将反应混合物逐滴添加至0℃冷甲醇(20mL)中并且再搅拌10分钟。然后，将混合物浓缩，负载于二氧化硅上，并通过MPLC(SiO2，20g，DCM中的MeOH 0％-3％)纯化，得到呈浅黄色固体的6-苄基-3,8-二羟基-6H-二苯并[c,e][1,2]噻嗪5,5-二氧化物(100mg，60％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),9.94(s,1H),7.90–7.80(m,2H),7.39–7.09(m,7H),6.83–6.62(m,2H),5.04(s,2H)。
步骤5：3,8-二羟基-6H-二苯并[c,e][1,2]噻嗪5,5-二氧化物的合成
将6-苄基-3,8-二羟基-6H-二苯并[c,e][1,2]噻嗪5,5-二氧化物(100mg，0.370mmol，1.0当量)溶解于MeOH(10mL)中并且一次性添加Pd(OH)2/C(26mg)。然后，将反应混合物抽真空并用N2回填三次，然后将其置于氢气氛(气球)下。将反应混合物搅拌4小时，并且在起始材料完全消耗(如通过TLC所指示)后经二氧化硅过滤并在真空下浓缩。将粗产物负载于二氧化硅上，并通过MPLC(SiO2，12g，Hex中的EtOAc 0％-50％)纯化，得到呈白色固体的3,8-二羟基-6H-二苯并[c,e][1,2]噻嗪5,5-二氧化物(65mg，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),9.87(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.55(d,J＝2.5Hz,1H)。
D)醚“A”基团类似物
6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(23)的合成
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步骤1：3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将尿石素A(12g 53mmol)添加至咪唑(9.0g，0.13mol)于DCM(100ml)中的溶液，搅拌1小时。没有反应发生，因此添加DMF(20ml)并继续搅拌过夜。在真空中除去DCM。添加水并用Et2O(3*)萃取混合物，将有机层依次用水洗涤两次和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，经二氧化硅过滤并浓缩。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至20％)纯化粗产物，得到呈白色固体的3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(20g，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.85–7.80(m,1H),7.76(d,J＝2.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),1.02(s,9H),0.98(s,9H),0.26(s,6H),0.24(s,6H)。
步骤2：((6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)的合成
将InBr3(142mg，0.400mmol)添加至3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1.8g，4.0mmol)于甲苯(20ml)中的溶液，并将反应混合物在70℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。在真空下蒸发溶剂并通过MPLC(SiO2，环己烷/二氯甲烷0％至10％)纯化粗物质，得到呈白色固体的((6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)，81mg，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(t,J＝8.5Hz,2H),6.81(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),5.02(s,2H),1.00(s,9H),0.98(s,9H),0.22(s,6H),0.20(s,6H)。
步骤3：6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇的合成
在室温下将乙酰氯(0.105ml，1.40mmol)添加至((6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(421mg，0.950mmol)于甲醇(10ml)中的溶液并搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩并通过MPLC(SiO2，Hex中的EtOAc 0％-100％)纯化，得到呈白色固体的6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(203mg，0.950mmol，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),9.48(s,1H),7.49(dd,J＝12.5,8.4Hz,2H),6.74(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.60(d,J＝2.5Hz,1H),6.45(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.32(d,J＝2.4Hz,1H),4.96(s,2H)。
6-甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(24)的合成
步骤1：3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-醇的合成
在氮气下在-78℃下将DIBAL-H(2.10ml，2.10mmol)沿着烧瓶的侧面缓慢添加至3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(912mg，2.00mmol)于甲苯(20ml)中的溶液。通过TLC洗脱液(环己烷/DCM 1:1)监测反应。反应在1小时搅拌内完成。在Fieser后处理之后，产物不经进一步纯化即用于所述步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝8.9,6.9Hz,2H),6.93(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),6.62–6.58(m,2H),6.26(s,1H),1.00(s,9H),0.98(s,9H),0.25–0.18(m,12H)。
步骤2：4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2'-(1-羟乙基)-[1,1'-联苯基]-2-醇的合成
在氮气氛下在0℃下向3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-醇(456mg，1.00mmol，1.0当量)于无水THF(10mL)中的溶液缓慢添加MeMgr(3M于Et2O中，1.0mL，3.0mmol，3.0当量)。反应在1小时内完成。将反应混合物用乙醚稀释，经二氧化硅垫过滤，用乙醚洗涤并浓缩，得到呈浓稠无色油状60:40旋转异构体/非对映异构体混合物(474mg，定量)的标题产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝2.6Hz,0.4H),7.12(d,J＝2.6Hz,0.6H),7.07(s,0.4H),7.04(s,0.6H),6.96(d,J＝8.1Hz,0.4H),6.90(d,J＝8.5Hz,0.6H),6.86–6.78(m,1H),6.52–6.43(m,2H),4.79(q,J＝6.4Hz,0.4H),4.73(q,J＝6.5Hz,0.6H),1.36(d,J＝6.4Hz,1.2H),1.30(d,J＝6.4Hz,1.8H),1.01(s,7.2H),1.00(s,10.8H),0.25(s,4.8H),0.24(s,7.2H)。
步骤3：((6-甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)
将4-甲基苯磺酸水合物(19mg，0.19mmol)和4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2'-(1-羟乙基)-[1,1'-联苯基]-2-醇(474mg，1.00mmol)于甲苯(10ml)中的溶液在80℃下加热过夜。TLC(环己烷/二氯甲烷9:1)显示不再有起始材料。将反应混合物在真空下浓缩并通过柱(SiO2，CyH/DCM)纯化，得到呈白色固体的((6-甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(411mg，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝8.5,4.1Hz,2H),6.80(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.61(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),6.52(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),5.17(q,J＝6.5Hz,1H),1.00(s,9H),0.98(s,9H)0.92–0.84(m,3H),0.21(s,6H),0.20(s,6H)。
步骤4：6-甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇
在室温下将乙酰氯(0.100ml，1.40mmol)添加至((6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(411mg，0.900mmol)于甲醇(10ml)中的溶液并搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩并通过MPLC(SiO2，Hex中的EtOAc 0％-100％)纯化，得到呈白色固体的6-甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(202mg，98％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.47(s,1H),9.45(s,1H),7.49(t,J＝8.7Hz,2H),6.73(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),5.14(q,J＝6.5Hz,1H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H)。
6,6-二甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(25)的合成
步骤1：4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2'-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-醇的合成
在氮气氛在0℃下向3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(456mg，1.00mmol，1.0当量)于无水THF(10mL)中的溶液缓慢添加MeMgBr(3M于Et2O中，1.00mL，3.00mmol，3.0当量)。反应在1小时内完成。将反应混合物用乙醚稀释，经二氧化硅垫过滤，用乙醚洗涤并浓缩，得到呈浓稠无色油状的4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2'-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-醇(489mg，定量)的合成，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝2.5Hz,1H),6.96(d,J＝1.0Hz,1H),6.94(d,J＝1.1Hz,1H),6.76(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),1.52(s,3H),1.40(s,3H),1.01(s,9H),1.00(s,9H),0.25(s,6H),0.23(s,6H)。
步骤2：((6,6-二甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)的合成
将4-甲基苯磺酸水合物(19mg，0.19mmol)和4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2'-(1-羟乙基)-[1,1'-联苯基]-2-醇(489mg，1.00mmol)于甲苯(10ml)中的溶液在80℃下加热过夜。TLC(环己烷/二氯甲烷9:1)显示不再有起始材料。将反应混合物在真空下浓缩并通过MPLC(SiO2，CyH/DCM)纯化，得到呈白色固体的((6-甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(446mg，95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝8.5,3.4Hz,2H),6.79(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),1.58(s,6H),1.00(s,9H),0.99(s,9H),0.22(s,6H),0.21(s,6H)。
步骤3：6,6-二甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇的合成
在室温下将乙酰氯(0.100ml，1.40mmol)添加至4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2'-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-醇(446mg，0.900mmol)于甲醇(10ml)中的溶液并将溶液搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩并通过MPLC(SiO2，Hex中的EtOAc0％-100％)纯化，得到呈白色固体的6,6-二甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(228mg，98％)。MS(ESI+):m/z＝243。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.44(s,1H),9.42(s,1H),7.49(dd,J＝8.5,4.2Hz,2H),6.72(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),1.49(s,6H)。
E)具有吡啶环的酯“A”基团类似物
3,8-二羟基-6H-异色烯并[4,3-b]吡啶-6-酮(27)的合成
步骤1：3,8-二甲氧基-6H-异色烯并[4,3-b]吡啶-6-酮(26)的合成
在0℃下将亚硝酸钠(130mg，1.88mmol)添加至2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(341mg，1.88mmol)于水(1ml)和HCl(3N，1ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，并且将此溶液逐滴添加至5-甲氧基吡啶-3-醇(1.18g，9.42mmol)于水(1ml)和HCl(3N，1ml)以及TiCl3(0.25ml，1.88mmol)中的溶液，并在室温下继续搅拌过夜。添加饱和Na2CO3溶液。在用EtOAc萃取3次之后，将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至30％)纯化粗产物，得到呈白色固体的3,8-二甲氧基-6H-异色烯并[4,3-b]吡啶-6-酮(85mg，18％)。Rf＝0.25(EtOAc/己烷20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝8.8Hz,1H),8.33(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(d,J＝2.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝2.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H)。
步骤2：3,8-二羟基-6H-异色烯并[4,3-b]吡啶-6-酮(27)的合成
根据GP2由3,8-二甲氧基-6H-异色烯并[4,3-b]吡啶-6-酮26(120mg，0.460mmol)开始制备27，在通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷5％至90％)纯化之后得到呈白色固体的3,8-二羟基-6H-异色烯并[4,3-b]吡啶-6-酮(20mg，19％)。Rf＝0.1(EtOAc/己烷80％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),10.39(s,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H)。
3,8-二羟基-5H-色烯并[4,3-b]吡啶-5-酮(28)的合成
步骤1：2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基烟酸甲酯的合成
将水(1ml)添加至(2-羟基-4-甲氧基苯基)硼酸(144mg，0.774mmol)、2-氯-5-甲氧基烟酸甲酯(120mg，0.595mmol)、碳酸铯(170mg，1.61mmol)和钯四(三苯基膦)钯(35mg，0.029mmol)于DME(5ml)中的混合物，并将混合物回流3小时。TLC显示起始材料完全转化。添加饱和NH4Cl溶液并用EtOAc萃取水相3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，EtOAc/己烷0％至60％)纯化粗产物，得到呈无色油状的2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基烟酸甲酯(160mg，87％)。Rf＝0.3(EtOAc/己烷50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝3.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(d,J＝2.5Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),3.74(s,3H)。
步骤2：3,8-二甲氧基-5H-色烯并[4,3-b]吡啶-5-酮的合成
在微波容器中，经由微型注射器向2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲氧基烟酸甲酯(900mg，2.92mmol，1.0当量)、噻吩-2-甲酸铜(I)(278mg，1.46mmol，0.5当量)、Cs2CO3(476mg，1.46mmol，0.5当量)于去离子水(10mL)中的混合物添加TMEDA(339mg，2.92mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在130℃下回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc和饱和NH4Cl溶液萃取。将有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至30％)纯化粗产物，得到呈白色固体的3,8-二甲氧基-5H-色烯并[4,3-b]吡啶-5-酮(120mg，16％)。Rf＝0.4(EtOAc/己烷80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝3.1Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝3.1Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H)。
步骤3：3,8-二羟基-5H-色烯并[4,3-b]吡啶-5-酮的合成
根据GP2由3,8-二甲氧基-5H-色烯并[4,3-b]吡啶-5-酮(120mg，0.460mmol)开始制备28，在通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至10％)纯化后得到呈白色固体的3,8-二羟基-5H-色烯并[4,3-b]吡啶-5-酮(26mg，56％)。Rf＝0.1(EtOAc/己烷80％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),10.50(s,1H),8.62(d,J＝2.9Hz,1H),8.19(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.74(d,J＝2.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H)。
F)通过光延(Mitsunobu)反应制备具有醚取代的酯“A”环类似物从下文描述的两种常见中间体(CI1和CI2)开始实现光延目标。
CI1的合成
步骤1：3-(苄氧基)-8-溴-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
向3(合成见上)(500mg，1.72mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的悬浮液一次性添加K2CO3(522mg，3.78mmol，2.2当量)。紧接着，将悬浮液在冰浴中冷却至0℃并搅拌5分钟。经1分钟的时间段逐滴添加苄基溴(323mg，1.89mmol，1.2当量)并在完成添加后将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后使其升温至室温过夜。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，用半饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物。经布氏漏斗过滤沉淀物，用己烷洗涤并干燥，得到呈浅褐色固体的3-(苄氧基)-8-溴-6H-苯并[c]色烯-6-酮(400mg，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.37–7.32(m,1H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.21(s,2H)。
步骤2：3-(苄氧基)-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮CI1的合成
将3-(苄氧基)-8-溴-6H-苯并[c]色烯-6-酮(700mg，1.84mmol，1.0当量)悬浮于20mL Biotage MW小瓶中的1,4-二噁烷(7mL)中。向此悬浮液中添加Pd2dba3(43mg，0.18mmol，0.1当量)，随后添加tBuXPhos(175mg，0.370mmol，0.2当量)。随后将MW小瓶密封并用氮气脱气10分钟。然后，将KOH(412mg，7.34mmol，4.4当量)于H2O(3mL)中的溶液缓慢添加至反应混合物，然后将其在90℃的预热油浴中搅拌3小时。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，将反应混合物冷却至0℃并用6M HCl水溶液将pH调节至1。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取混合物，并将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，40g，己烷中的EtOAc 0％-30％)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体的3-(苄氧基)-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(390mg，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.37–7.32(m,2H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.21(s,2H)。
CI2的合成
步骤1：8-(苄氧基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将8-(苄氧基)-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1.46g，4.59mmol)溶解于无水THF12ml中。在室温下逐滴添加三乙胺(1.92ml，13.8mmol)并搅拌15分钟，然后添加叔丁基氯二甲基硅烷(832mg，5.51mmol)，并在室温下继续搅拌3小时。TLC显示不再有起始材料。用EtOAc和HCl(1M)萃取反应混合物两次。将有机相依次用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，得到呈微褐色固体的8-(苄氧基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1.83g，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.86–7.81(m,1H),7.50–7.34(m,6H),6.86–6.80(m,2H),5.18(s,2H),1.00(s,9H),0.25(s,6H)。
步骤2：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮C2的合成
将8-(苄氧基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1.83g，4.23mmol，1.0当量)溶解于甲醇(20ml)和二氯甲烷(10ml)中，添加Pd(OH)2/C(368mg，0.5mmol，0.12当量)，并将反应混合物在大气压下氢化过夜。将混合物经硅藻土垫过滤，并将溶剂在真空下蒸发，得到呈米色固体的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1.3g，3.8mmol，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝2.7Hz,1H),7.89–7.83(m,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.92–6.83(m,2H),6.21(s,1H),1.03(s,9H),0.28(s,6H)。
3-羟基-8-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(29)的合成
步骤1：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
在密封管中，在0℃下将DIAD(0.187ml，0.960mmol)添加至3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(150mg，0.430mmol)和氧杂环丁烷-3-基甲醇(58mg，0.65mmol)于THF(2ml)中的溶液，并在室温下继续搅拌过夜。TLC指示起始材料完全转化。将反应混合物负载于硅胶上并通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至30％)纯化，得到280mg的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮和还原型DIAD的混合物。Rf＝0.3(EtOAc/己烷20/80)。在纯化后，在NMR中存在显著量的还原型DIAD，因此不再进一步描述，因为其在下一步骤中以粗品使用。
步骤2：3-羟基-8-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
在室温下将KHF2(108mg，1.38mmol)一次性添加至3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(285mg，0.690mmol)(PPh3O和还原型DIAD的粗混合物)于MeOH(5ml)中的溶液并搅拌4小时。过滤所形成的白色沉淀物并在真空下干燥，得到呈白色固体的3-羟基-8-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(65mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.26–8.06(m,2H),7.64–7.52(m,1H),7.52–7.27(m,1H),7.08–6.96(m,1H),6.85–6.71(m,1H),4.73(ddd,J＝7.6,6.0,1.4Hz,2H),4.46(dt,J＝11.9,6.1Hz,2H),4.33(dd,J＝18.2,6.7Hz,2H),3.43(tt,J＝6.8,6.8Hz,1H)。
3-羟基-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(30)的合成
步骤1：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮)的合成
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮由3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(80mg，0.23mmol)和2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙醇(34mg，0.23mmol)(根据29的合成)制备，在MPLC纯化(SiO2，MeOH/DCM 0％至20％)后得到呈微黄色油状的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(60mg，55％)。NMR仍显示显著量的还原型DIAD，但不纯/粗物质继续进行至下一步骤。Rf＝0.4(20％ MeOH/DCM)。
步骤2：3-羟基-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
在室温下将乙酰氯(0.046ml，0.64mmol，5.0当量)添加至3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(60mg，0.13mmol，1.0当量)于MeOH(2ml)中的溶液，并将反应混合物搅拌过夜。在真空下蒸发甲醇，将粗产物用EtOAc稀释并用饱和碳酸钠溶液洗涤。用EtOAc萃取水层，并将合并的有机相经硫酸钠干燥。通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至30％)纯化粗产物，得到3-羟基-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(17mg，0.048mmol，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23(br,1H),8.25–8.06(m,2H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.02–6.94(m,1H),6.86–6.71(m,1H),4.18(dt,J＝18.4,5.7Hz,3H),2.76–2.65(m,6H),2.34-2.32(m,3H),2.14(s,3H)。
(S)-3-羟基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(31)的合成
步骤1：(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
(根据29的合成)由C2(80mg，0.23mmol)和(R)-四氢呋喃-3-醇(31mg，0.35mmol)开始制备(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮，得到呈微黄色油状的(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(45mg，47％)。Rf＝0.6(EtOAc/己烷1/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00–7.80(m,2H),7.74(dd,J＝23.0,2.7Hz,1H),7.33(ddd,J＝26.5,8.8,2.7Hz,1H),6.90–6.80(m,2H),5.09–4.95(m,1H),4.13–3.88(m,4H),2.43–2.07(m,2H),1.02(s,J＝3.8Hz,9H),0.27(s,3H),0.25(s,3H)。
步骤2：(S)-3-羟基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
根据29的合成由(S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(40mg，0.097mmol)和KHF2(27mg，0.34mmol)开始制备31，得到呈白色固体的(S)-3-羟基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(22mg，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.76(m,2H),7.69(s,1H),7.29(ddd,J＝11.3,8.8,2.8Hz,1H),6.88–6.70(m,2H),5.41-5.35(m,1H),4.01–3.82(m,4H),2.36–2.04(m,2H)。
3-羟基-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(32)的合成
步骤1：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
(根据29的合成)由C2(100mg，0.29mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(42mg，0.35mmol)开始制备3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮，得到呈微黄色油状的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(125mg，47％)，其被还原型DIAD污染。Rf＝0.5(EtOAc/己烷1/1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.66(m,3H),7.32-7.24(m,1H),6.88-6.74(m,2H),4.22-4.11(m,2H),3.87-3.81(m,2H),3.74-3.63(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.33(s,3H),0.95-0.93(m,9H),0.20(s,3H)。
步骤2：3-羟基-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
根据29的合成由(100mg，0.220mmol)和KHF2(70mg，0.90mmol)开始制备32，在通过MPLC(SiO2，EtAOc/己烷0％至30％)纯化后得到呈白色固体呈两种化合物的混合物的3-羟基-8-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(24mg，32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.56(m,2H),7.34(dd,J＝42.4,2.8Hz,1H),7.21–6.48(m,3H),4.05(dt,J＝14.8,4.4Hz,2H),3.92–3.85(m,2H),3.80(dt,J＝6.1,2.5Hz,2H),3.70(ddd,J＝4.4,3.5,1.5Hz,2H),3.46(d,J＝1.4Hz,3H)。
3-羟基-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(33)的合成
步骤1：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
根据29的合成由C2(100mg，0.29mmol)和四氢-2H-吡喃-4-醇(36mg，0.35mmol)开始制备化合物，得到呈微黄色油状的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(64mg，51％)。Rf＝0.67(EtOAc/己烷4/6)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98–7.81(m,2H),7.77(dd,J＝7.3,2.7Hz,1H),7.42–7.27(m,1H),6.96–6.80(m,2H),4.61(dtt,J＝44.2,7.8,3.9Hz,1H),4.01(ddd,J＝10.4,5.9,3.9Hz,2H),3.62(ddt,J＝11.9,7.8,3.7Hz,2H),2.06(d,J＝12.6Hz,2H),1.83(dtd,J＝12.5,8.2,3.9Hz,2H),1.01(d,J＝3.7Hz,9H),0.32–0.20(m,6H)。
步骤2：3-羟基-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
由3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(60mg，0.14mmol)和KHF2(38mg，0.49mmol)开始制备33，得到呈白色固体的3-羟基-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(29mg，66％)。MS(ESI+):m/z＝313。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.30–10.11(m,1H),8.23–7.98(m,2H),7.66–7.28(m,2H),7.09–6.68(m,2H),4.74(dtt,J＝25.7,8.6,4.0Hz,1H),3.86(dt,J＝10.3,4.2Hz,2H),3.52(tdd,J＝11.6,8.9,2.7Hz,2H),2.01(dd,J＝13.2,3.5Hz,2H),1.62(dtt,J＝14.1,9.1,4.6Hz,2H)。
3-羟基-8-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(34)的合成
步骤1：3-(苄氧基)-8-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-(苄氧基)-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(64mg，0.20mmol，1.0当量)溶解于10mL Biotage MW小瓶中的THF(0.7mL)中。随后添加PPh3(79mg，0.30mmol，1.5当量)和四氢-2H-吡喃-3-醇(31mg，0.30mmol，1.5当量)，并将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，将其在冰浴中搅拌5分钟。然后将二-叔丁基-二氮烯-1,2-二甲酸酯(69mg，0.30mmol，1.5当量)(DTAD)于THF(0.1mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物。在完成添加后，反应混合物变成深黄色，并在室温下继续搅拌过夜。在过夜搅拌后，起始材料仍然存在，因此将PPh3(79mg，0.30mmol，1.5当量)、四氢-2H-吡喃-3-醇(31mg，0.30mmol，1.5当量)以及二-叔丁基-二氮烯-1,2-二甲酸酯(DTAD)于THF(0.1mL)中的溶液添加至反应混合物中以使反应完成。在室温下再搅拌2小时后，将反应混合物在真空下浓缩并负载于二氧化硅上以通过MPLC(SiO2，12g，Hex中的EtOAc 0％-35％)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(苄氧基)-8-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(50mg，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.46–7.31(m,5H),6.97(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),5.12(s,2H),4.47(tt,J＝6.8,3.5Hz,1H),3.95(ddd,J＝11.6,3.2,1.2Hz,1H),3.75(ddd,J＝10.6,6.2,3.9Hz,1H),3.70–3.60(m,2H),2.12(tt,J＝11.8,6.0Hz,1H),1.89(dddt,J＝31.0,17.3,8.0,3.9Hz,3H),1.70–1.59(m,1H)。
步骤2：3-羟基-8-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-(苄氧基)-8-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(50mg，0.12mmol，1.0当量)溶解于MeOH/DCM(5mL，10/1)中，并且一次性添加Pd(OH)2/C(20mg)。然后，将反应混合物抽真空并用N2回填三次，然后将其置于氢气氛(气球)下。将反应混合物搅拌2小时并在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)经二氧化硅过滤并在真空下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物负载于二氧化硅上并通过MPLC(SiO2，12g，Hex中的EtOAc 0％-50％)纯化，得到呈白色固体的3-羟基-8-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(33mg，0.11mmol，89％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝2.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),4.57(dt,J＝6.2,3.2Hz,1H),3.84(dd,J＝11.6,2.1Hz,1H),3.64(ddd,J＝10.8,6.5,3.7Hz,1H),3.56(dd,J＝11.7,5.6Hz,2H),2.05(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),1.87–1.68(m,2H),1.63–1.48(m,1H)。
3-羟基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(35)的合成
步骤1：3-(苄氧基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
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将3-(苄氧基)-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(100mg，0.31mmol，1.0当量)溶解于THF(1.1mL)中。随后添加PPh3(124mg，0.470mmol，1.5当量)和四氢呋喃-3-醇(42mg，0.47mmol，1.5当量)，并将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，将其在冰浴中搅拌5分钟。然后将二-叔丁基-二氮烯-1,2-二甲酸酯(109mg，0.470mmol，1.5当量)(DTAD)于THF(0.2mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物。在完成添加后，反应混合物变成深黄色，并在室温下继续搅拌过夜。在过夜搅拌后，起始材料仍然存在，因此将PPh3(124mg，0.470mmol，1.5当量)、四氢呋喃-3-醇(42mg，0.47mmol，1.5当量)以及二-叔丁基-二氮烯-1,2-二甲酸酯(109mg，0.470mmol，1.5当量)(DTAD)于THF(0.2mL)中的溶液添加至反应混合物中以使反应完成。在室温下再搅拌2小时后，将反应混合物在真空下浓缩并负载于二氧化硅上以通过MPLC(SiO2，12g，Hex中的EtOAc 0％-35％)纯化，得到呈浅黄色固体的3-(苄氧基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(100mg，82％)。纯化后的NMR仍显示显著量的还原型DTAD，但反应进入下一步骤粗物质，因此在此不报道NMR。
步骤2：3-羟基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-(苄氧基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(100mg，0.260mmol，1.0当量)溶解于MeOH/DCM(7mL，10/1)中，并且一次性添加Pd(OH)2/C(60mg)。然后，将反应混合物抽真空并用N2回填三次，然后使用气球将其置于氢气氛下。将反应混合物搅拌2小时并在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)经二氧化硅过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物负载于二氧化硅上并通过快速柱色谱(SiO2，12g，Hex中的EtOAc0％-50％)纯化，得到呈白色固体的3-羟基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(65mg，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝2.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.83(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),5.25–5.19(m,1H),3.92(dd,J＝10.2,4.4Hz,1H),3.88–3.83(m,2H),3.78(td,J＝8.4,4.6Hz,1H),2.36–2.20(m,1H),2.02(dd,J＝14.2,7.5Hz,1H)。
3-羟基-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(36)的合成
步骤1：3-(苄氧基)-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
在室温下将氰基亚甲基三丁基磷烷(150mg，0.630mmol，2.5当量)一次性添加至3-(苄氧基)-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(80mg，0.25mmol，1.0当量)和氧杂环丁烷-3醇(56mg，0.75mmol，3.0当量)于甲苯(1.3mL)中的溶液，并将反应混合物在密封小瓶中加热至120℃持续2小时。在起始材料完全转化后，使反应混合物冷却至室温，浓缩并负载于二氧化硅上以通过MPLC(SiO2，12g，Hex中的EtOAc0％-30％)纯化，得到呈浅黄色泡沫的3-(苄氧基)-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(74mg，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.48–7.34(m,7H),6.99(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.5Hz,1H),5.39–5.29(m,1H),5.14(s,2H),5.07(ddd,J＝7.1,6.0,0.9Hz,2H),4.79(ddd,J＝7.4,5.0,1.0Hz,2H)。
步骤2：3-羟基-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-(苄氧基)-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(70mg，0.19mmol，1.0当量)溶解于MeOH/DCM(5mL，10/1)中，并且一次性添加Pd(OH)2/C(15mg)。然后，将反应混合物抽真空并用N2回填三次，然后使用气球将其置于氢气氛下。将反应混合物搅拌4小时并在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)经二氧化硅过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物负载于二氧化硅上并通过快速柱色谱(SiO2，12g，Hex中的EtOAc0％-50％)纯化，得到呈白色固体的3-羟基-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(25mg，0.09mmol，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),8.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),6.83(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),5.47(q,J＝5.4,4.8Hz,1H),4.98(t,J＝7.0Hz,2H),4.59(dd,J＝7.7,5.1Hz,2H)。
8-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(37)的合成
步骤1：8-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3-(苄氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
在室温下将氰基亚甲基三丁基磷烷(95mg，0.39mmol，2.5当量)一次性添加至3-(苄氧基)-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(50mg，0.16mmol，1.0当量)和2-氧杂螺[3.3]庚-6-醇(39mg，0.35mmol，2.2当量)于甲苯(3.0mL)中的溶液，并将反应混合物在密封小瓶中加热至120℃持续2小时。在起始材料完全转化后，使反应混合物冷却至室温，浓缩并负载于二氧化硅上以通过快速柱色谱(SiO2，12g，Hex中的EtOAc 0％-30％)纯化，得到呈浅黄色固体的8-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3-(苄氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(40mg，0.10mmol，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.54–7.32(m,7H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.22(s,2H),4.77(p,J＝6.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.55(s,2H),2.88–2.78(m,2H),2.33–2.24(m,2H)。
步骤2：8-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将8-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3-(苄氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(40mg，0.10mmol，1.0当量)溶解于MeOH/DCM(5mL，10/1)中，并且一次性添加Pd(OH)2/C(14mg)。然后，将反应混合物抽真空并用N2回填三次，然后使用气球将其置于氢气氛下。将反应混合物搅拌4小时并在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)经二氧化硅过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物负载于二氧化硅上并通过快速柱色谱(SiO2，12g，Hex中的EtOAc0％-50％)纯化，得到呈白色固体的8-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(26mg，0.08mmol，83％)。MS(ESI+):m/z＝325。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),4.76(q,J＝6.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.55(s,2H),2.87–2.76(m,2H),2.32–2.18(m,2H)。
以类似的方式，根据以下方案制备9-取代的类似物38：
3-羟基-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(38)的合成
步骤1：9-溴-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将2,4-二溴苯甲酸(5.00g，17.9mmol，1.0当量)、间苯二酚(3.93g，35.7mmol，2.0当量)和氢氧化钠(1.71g，42.9mmol，2.4当量)于水(15ml)中的混合物在回流下加热60分钟。在添加硫酸铜(5％水溶液，10ml)之后，将混合物再次回流过夜，并且形成沉淀物，将所述沉淀物滤出并用HCl(1M)洗涤，然后在真空下干燥，得到呈赭色固体的9-溴-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(2.91g，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.47(s,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.86–6.78(m,1H),6.73(s,1H)。
步骤2：3-(苄氧基)-9-溴-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
向9-溴-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(2.00mg，6.87mmol，1.0当量)于DMF(35mL)中的悬浮液一次性添加K2CO3(2.09g，15.1mmol，2.2当量)。将悬浮液冷却至0℃并搅拌5分钟。经5分钟的时间段逐滴添加苄基溴(1.41g，8.24mmol，1.2当量)并在完成添加后将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后经2小时使其升温至室温。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，用半饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物。经布氏漏斗过滤沉淀物，用己烷洗涤并干燥，得到呈浅褐色固体的3-(苄氧基)-9-溴-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1.49g，61％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.41–7.28(m,6H),6.91–6.88(m,2H),6.85(d,J＝2.5Hz,1H),5.07(s,2H)。
步骤3：3-(苄氧基)-9-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-(苄氧基)-9-溴-6H-苯并[c]色烯-6-酮(800mg，2.10mmol，1.0当量)悬浮于20mL Biotage MW小瓶中的1,4-二噁烷(7mL)中。向此悬浮液中添加Pd2dba3(49mg，0.21mmol，0.1当量)，随后添加tBuXPhos(200mg，0.42mmol，0.2当量)。随后将MW小瓶密封并用氮气脱气10分钟。然后，将KOH(471mg，8.39mmol，4.4当量)于H2O(3mL)中的溶液缓慢添加至反应混合物，并且置于90℃的预热油浴中持续3小时。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，将反应混合物冷却至0℃并用6M HCl水溶液将pH调节至1。用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取混合物，并将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，40g，己烷中的EtOAc 0％-30％)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体的3-(苄氧基)-9-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(225mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.41–7.28(m,6H),6.91–6.88(m,2H),6.85(d,J＝2.5Hz,1H),5.07(s,2H)。
步骤4：3-(苄氧基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
在室温下将氰基亚甲基三丁基磷烷(227mg，0.940mmol，2.5当量)一次性添加至3-(苄氧基)-9-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(120mg，0.380mmol，1.0当量)和四氢-2H-吡喃-4-醇(77mg，0.71mmol，2.0当量)于甲苯(3.8mL)中的溶液，并将反应混合物在密封小瓶中加热至120℃持续2小时。在起始材料完全转化后，使反应混合物冷却至室温，浓缩并负载于二氧化硅上以通过MPLC(SiO2，12g，Hex中的EtOAc 0％-30％)纯化，得到呈浅黄色泡沫的3-(苄氧基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(135mg，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.51–7.32(m,6H),7.03(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.5Hz,1H),5.13(s,2H),4.73(tt,J＝7.7,3.8Hz,1H),4.02(ddd,J＝11.8,6.3,3.8Hz,2H),3.65(ddd,J＝11.5,8.1,3.3Hz,2H),2.17–2.05(m,2H),1.94–1.82(m,2H)。
步骤5：3-羟基-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-(苄氧基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(135mg，0.340mmol，1.0当量)溶解于MeOH/DCM(10mL，10/1)中，并且一次性添加Pd(OH)2/C(70mg)。然后，将反应混合物抽真空并用N2回填三次，然后将其置于氢气氛(气球)下。将反应混合物搅拌4小时并在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)经二氧化硅过滤，并在真空下浓缩，得到粗产物，将所述粗产物负载于二氧化硅上并通过MPLC(SiO2，12g，Hex中的EtOAc 0％-50％)纯化，得到呈白色固体的3-羟基-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(40mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.25(d,J＝8.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),4.97(tt,J＝8.6,4.1Hz,1H),3.90(dt,J＝11.7,4.3Hz,2H),3.56(ddd,J＝11.8,9.6,2.7Hz,2H),2.07(dd,J＝11.3,7.7Hz,2H),1.66(ddt,J＝13.7,9.1,4.6Hz,2H)。
G)通过薗头(Sonogashira)反应制备的具有炔基取代的酯“A”环类似物
3-羟基-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(39)的合成
步骤1：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
随后在250mL烧瓶中向S8-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1.45g，3.58mmol，1.0当量)于THF(50mL)中的溶液添加炔丙醇(501mg，8.94mmol，2.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(251mg，0.360mmol，0.1当量)和CuI(68mg，0.36mmol，0.1当量)，并在室温下将反应物用N2脱气10分钟。一次性添加三乙胺(724mg，7.15mmol，2.0当量)并将反应混合物置于90℃的预热油浴中。在起始材料完全转化后(如通过TLC指示)，使反应混合物冷却至室温并用水淬灭，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，80g，Hex中的EtOAc0％-40％)纯化粗产物，得到呈微褐色固体的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(490mg，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.94–6.80(m,2H),4.54(d,J＝6.1Hz,2H),1.00(s,9H),0.26(s,6H)。
步骤2：的合成3-羟基-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮
将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(160mg，0.420mmol，1.0当量)溶解于MeOH(2mL)中并在冰浴中冷却至室温，并将所得黄色溶液搅拌10分钟。然后一次性添加KHF2(66mg，0.82mmol，2.0当量)，并将反应物在室温下搅拌过夜。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，将反应混合物经玻璃料(Por.4)过滤，并将滤渣用MeOH洗涤并在真空下干燥，得到呈淡褐色固体的3-羟基-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(112mg，0.420mmol，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.85(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),5.41(s,1H),4.35(s,2H)。
另外，如下所述进行上述化合物的氢化：
步骤3：3-羟基-8-(3-羟丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(40)的合成
将MeOH(5ml)中的3-羟基-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(86mg，0.32mmol，1.0当量)和Pd(OH)2/C(9mg，0.07mmol，0.2当量)在大气压下氢化过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并将溶剂在真空下蒸发浓缩，得到呈白色固体的3-羟基-8-(3-羟丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(70mg，80％)。MS(ESI+):m/z＝271。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝1.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.64(d,J＝2.5Hz,1H),4.52(s,1H),3.43(t,J＝6.4Hz,2H),2.81–2.71(m,2H),1.86–1.73(m,2H)。
3-羟基-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(41)的合成
步骤1：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
随后在20mL Biotage MW小瓶中向8-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(370mg，0.910mmol，1.0当量)于THF(3.04mL)中的溶液添加3-甲氧基丙-1-炔(224mg，3.19mmol，3.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(64mg，0.09mmol，0.1当量)和CuI(17mg，0.09mmol，0.1当量)，并在室温下将反应物用N2脱气10分钟。一次性添加三乙胺(277mg，2.74mmol，3.0当量)并将反应混合物置于90℃的预热油浴中。在起始材料完全转化后(如通过TLC指示)，使反应混合物冷却至室温并用水淬灭，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，40g，Hex中的EtOAc 0％-40％)纯化粗产物，得到呈微褐色固体的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(160mg 44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.86–6.81(m,2H),4.35(s,2H),3.48(s,3H),1.00(s,9H),0.26(s,6H)。
步骤2：3-羟基-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(160mg，0.410mmol，1.0当量)溶解于MeOH(2mL)中并在冰浴中冷却至室温，并将所得黄色溶液搅拌10分钟。然后一次性添加KHF2(63mg，0.81mmol，2.0当量)，并将反应物搅拌过夜。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，将反应混合物经玻璃料(Por.4)过滤，并将滤渣用MeOH洗涤并在真空下干燥，得到呈淡褐色固体的3-羟基-8-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(85mg，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.20–8.13(m,2H),7.91(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),4.38(s,2H),3.36(s,3H)。
3-羟基-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(42)的合成
步骤1：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
随后在20mL Biotage MW小瓶中向8-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(370mg，0.910mmol，1.0当量)于THF(3.0mL)中的溶液添加2-甲基丁-3-炔-2-醇(269mg，3.19mmol，3.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(64mg，0.090mmol，0.1当量)和CuI(17mg，0.090mmol，0.1当量)，并在室温下将反应物用N2脱气10分钟。一次性添加三乙胺(277mg，2.74mmol，3.0当量)并将反应混合物置于90℃的预热油浴中。在起始材料完全转化后(如通过TLC指示)，使反应混合物冷却至室温并用水淬灭，并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，40g，Hex中的EtOAc 0％-40％)纯化粗产物，得到呈微黄色固体的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(233mg，0.570mmol，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.88–6.82(m,2H),1.65(s,6H),1.00(s,9H),0.26(s,6H)。
步骤2：3-羟基-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(233mg，0.570mmol，1.0当量)溶解于MeOH(3mL)中并在冰浴中冷却至室温，并将所得黄色溶液搅拌10分钟。然后一次性添加KHF2(89mg，1.1mmol，2.0当量)，并将反应物搅拌过夜。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，将反应混合物经玻璃料(Por.4)过滤，并将滤渣用MeOH洗涤并在真空下干燥，得到呈淡褐色固体的3-羟基-8-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(120mg，0.410mmol，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),5.54(s,1H),3.32(s,6H)。
3-羟基-8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(43)的合成
步骤1：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
随后在20mL Biotage MW小瓶中向8-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(250mg，0.620mmol，1.0当量)于THF(2.06mL)中的溶液添加1-乙炔基环丁-1-醇(208mg，2.16mmol，3.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(43mg，0.060mmol，0.1当量)和CuI(12mg，0.060mmol，0.1当量)，并在室温下将反应物用N2脱气10分钟。一次性添加三乙胺(187mg，1.85mmol，3.00当量)并将反应混合物置于90℃的预热油浴中。在起始材料完全转化后(如通过TLC指示)，使反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，40g，Hex中的EtOAc 0％-40％)纯化粗产物，得到呈微黄色固体的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(195mg，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.86–6.78(m,2H),2.61–2.52(m,2H),2.36(td,J＝9.3,2.8Hz,2H),2.06–1.79(m,2H),1.00(s,9H),0.25(s,6H)。
步骤2：3-羟基-8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(195mg，0.460mmol，1.0当量)溶解于MeOH(2mL)中并在冰浴中冷却至室温，并将所得黄色溶液搅拌10分钟。然后一次性添加KHF2(72mg，0.93mmol，2.0当量)，并将反应物搅拌过夜。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，将反应混合物经玻璃料(Por.4)过滤，并将滤渣用MeOH洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体的3-羟基-8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(100mg，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),5.95(s,1H),2.41(ddd,J＝9.2,7.6,4.4Hz,2H),2.25(td,J＝9.3,2.7Hz,2H),1.84–1.76(m,2H)。
3-羟基-9-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(44)的合成
步骤1：9-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将9-溴-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(610mg，2.10mmol，1.0当量)悬浮于DMF(10mL)中，并且一次性添加三乙胺(636mg，6.29mmol，3.0当量)。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃并在此温度下搅拌10分钟。随后，一次性添加TBSCl(411mg，2.72mmol，1.3当量)，并且使反应混合物温至室温并再搅拌2小时。在起始材料完全转化后(如通过TLC指示)，将反应混合物用半饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相经无水Na2SO4干燥。通过MPLC(SiO2，80g，Hex中的EtOAc 0％-15％)纯化粗产物，得到呈浅褐色固体的9-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(566mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.84–6.67(m,2H),0.90(s,9H),0.17(s,6H)。
步骤2：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
随后在20mL Biotage MW小瓶中向9-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(250mg，0.620mmol，1.0当量)于THF(2.0mL)中的溶液添加炔丙醇(208mg，2.16mmol，3.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(43mg，0.060mmol，0.1当量)和CuI(12mg，0.060mmol，0.1当量)，并在室温下将反应物用N2鼓泡10分钟。一次性添加三乙胺(187mg，1.85mmol，3.0当量)并将反应混合物置于90℃的预热油浴中。在起始材料完全转化后(如通过TLC指示)，使反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，40g，Hex中的EtOAc0-40％)纯化粗产物，得到呈微黄色固体的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(176mg，75％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),8.28(s,1H),8.19(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),5.63(d,J＝124.9Hz,1H),4.39(s,2H),0.90(s,9H),0.17(s,6H)。
步骤2：3-羟基-9-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-9-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(176mg，0.460mmol，1.0当量)溶解于MeOH(2mL)中，并将所得黄色溶液搅拌10分钟。然后一次性添加KHF2(72mg，0.93mmol，2.0当量)，并将反应物搅拌过夜。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，将反应混合物经玻璃料(Por.4)过滤，并将滤渣用MeOH洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体的3-羟基-8-((1-羟基环丁基)乙炔基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(90mg，0.34mmol，73％)。MS(ESI+):m/z＝267。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),8.28(s,1H),8.19(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),5.63(d,J＝124.9Hz,1H),4.39(s,2H)。
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)- 6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
在0℃下将甲磺酰氯(0.037ml，0.47mmol)添加至3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(140mg，0.360mmol)和NEt3(0.150ml，1.10mmol)于THF(5ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示起始材料完全转化。添加N-甲基哌嗪(111mg，1.1 0mmol)，并将混合物在60℃下加热过夜。添加饱和氯化铵溶液，并用EtOAc萃取水层3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至20％)纯化粗产物，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-6H-苯并[c] 色烯-6-酮的合成
将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮10(67mg，0.14mmol)和Pd(OH)2/C(20mg，0.030mmol)于MeOH(5ml)中的悬浮液在大气压下氢化过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并将溶剂在真空下蒸发浓缩，得到呈微黄色油状的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(64mg，95％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
3-羟基-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(45)的合成
由3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(65mg，0.14mmol)和KHF2(22mg，0.28mmol)开始制备45，在通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 5％至30％)纯化后得到呈微黄色固体的3-羟基-8-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(36mg，73％)。Rf＝0.4(MeOH/DCM 30/70)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.5Hz,1H),6.61(d,J＝9.1Hz,1H),6.53(s,1H),2.86–2.48(m,12H),2.39(s,3H),1.99(s,2H)。
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色 烯-6-酮的合成
/>
在0℃下将甲磺酰氯(0.04ml，0.51mmol)添加至3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(150mg，0.39mmol)和NEt3(0.160ml，1.18mmol)于THF(5ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示起始材料完全转化。添加吗啉(0.100ml，1.18mmol)，并将混合物在60℃下加热过夜。添加饱和氯化铵溶液，并用EtOAc萃取反应混合物3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至20％)纯化粗产物，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-吗啉代丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(101mg，57％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-吗啉代丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的 合成
将MeOH(5ml)中的甲磺酸3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)丙-2-炔-1-基酯OTBS-吗啉(100mg，0.220mmol)和Pd(OH)2/C(31mg，0.22mmol)在大气压下氢化过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并将溶剂在真空下浓缩，得到呈微黄色油状的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-吗啉代丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(70mg，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.82(h,J＝2.4Hz,2H),3.71(t,J＝4.7Hz,4H),2.76(d,J＝7.8Hz,2H),2.43(t,J＝4.6Hz,4H),2.36(dd,J＝8.4,6.4Hz,2H),1.87(h,J＝7.4,6.8Hz,2H),0.99(s,9H),0.24(s,6H)。
3-羟基-8-(3-吗啉代丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(46)的合成
由3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-吗啉代丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(70mg，0.15mmol)和KHF2(24mg，0.31mmol)开始制备46，在通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 5％至30％)纯化后得到呈微黄色固体的3-羟基-8-(3-吗啉代丙基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(70mg，69％)。Rf＝0.4(MeOH/DCM 30/70)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.83(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),3.57(t,J＝4.7Hz,4H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.35–2.31(m,4H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),1.78(p,J＝7.4Hz,2H)。
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-6H--苯并 [c]色烯-6-酮的合成
/>
在0℃下将甲磺酰氯(0.0980ml，1.26mmol)添加至3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(240mg，0.630mmol)和NEt3(0.260ml，1.89mmol)于THF(10ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示起始材料完全转化。添加哌啶(0.081ml，0.82mmol)，并将混合物在60℃下加热过夜。添加饱和氯化铵溶液，并用EtOAc萃取反应混合物3次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至20％)纯化粗产物，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(66mg，23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,2H),3.53(s,2H),2.61(s,4H),1.70–1.45(m,6H),1.00(s,9H),0.26(s,6H)。
3-羟基-8-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(47)的合成
由3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(60mg，0.13mmol)和KHF2(21mg，0.27mmol)开始制备47，在通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至80％)纯化后得到呈微黄色固体的3-羟基-8-(3-(哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(37mg，83％)。Rf＝0.4(EtOAc/己烷40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.62(m,2H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.82(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),3.36(s,2H),2.77(s,4H),1.80(q,J＝5.7Hz,4H),1.58(b,2H)。
(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)丙-2- 炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向THF(10ml)中的Pd(PPh3)2Cl2(41.8mg，0.059mmol，0.1当量)和CuI(11.3mg，0.059mmol，0.1当量)以及8-溴-3-((二甲基(叔丁基)甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(250mg，0.590mmol)和丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁基酯(277mg，1.79mmol，3.0当量)的充分脱气溶液添加NEt3(0.330ml，2.38mmol，4.0当量)，并将混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，EtOAc/己烷0％至20％)纯化粗产物，得到呈微黄色泡沫的(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.39mmol，66％)。Rf＝0.4(EtOAc/己烷20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.89–6.81(m,2H),4.79(s,1H),4.19(d,J＝5.6Hz,2H),1.48(s,9H),1.00(s,9H),0.26(s,6H)。
(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)丙基)氨 基甲酸叔丁酯的合成
将(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)丙-2-炔-1-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.390mmol)和Pd(OH)2/C 20％(56mg，0.79mmol)的悬浮液在大气压下在甲醇中氢化，并搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并将溶剂在真空下蒸发。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至20％)纯化粗产物，得到呈淡微色油状的(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(175mg，91％)。Rf＝0.4(EtOAc/己烷20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.84(dq,J＝4.5,2.4Hz,2H),4.57(s,1H),3.18(d,J＝7.0Hz,2H),2.89–2.71(m,2H),1.88(p,J＝7.3Hz,2H),1.45(s,9H),1.00(s,9H),0.26(s,6H)。
(3-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(48)的合成
由(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.350mmol)和KHF2(55mg，0.70mmol)开始制备48，在通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至20％)纯化后得到呈白色固体的(3-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.290mmol，83％)。Rf＝0.4(EtOAc/己烷20/100)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.15(dd,J＝21.4,8.5Hz,2H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.87(t,J＝5.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),2.94(q,J＝6.6Hz,2H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),1.72(p,J＝7.3Hz,2H),1.36(s,9H)。
8-(3-氨基丙基)-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮盐酸盐(49)的合成
在室温下将HCl(4M于二噁烷中，1.35ml，5.4mmol)添加至(3-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.270mmol)于二噁烷(0.5ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且形成沉淀物。在真空下浓缩溶剂，并将粗产物在Et2O中研磨，过滤并干燥，得到呈白色固体的(3-氨基丙基)-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮盐酸盐(70mg，86％)。MS(ESI+):m/z＝270。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(s,3H),7.76(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),2.81(q,J＝7.7,6.4Hz,4H),1.98–1.85(m,2H)。
H)螺环(氧杂环丁烷和氮杂环丁烷)“A”环类似物
螺[苯并[c]色烯-6,3'-氧杂环丁烷]-3,8-二醇(50)的合成
步骤1：2-溴-4'-氯-2'-氟-4-甲氧基-1,1'-联苯基的合成
将2-溴-1-碘代-4-甲氧基苯(4.00g，12.8mmol)和(4-氯-2-氟苯基)硼酸(1.01g，23.0mmol)溶解于二噁烷(80ml)中。添加四(三苯基膦)钯(0)(738mg，0.640mmol)，随后添加Na2CO3(2.70g，25.6mmol)的溶液，并将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物用饱和碳酸钠溶液稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过MPLC(SiO2，0％至8％ DCM/环己烷)纯化粗产物，得到呈无色油状的2-溴-4'-氯-2'-氟-4-甲氧基-1,1'-联苯基(1.80g，45％)。Rf＝0.2(DCM/环己烷3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.14(m,5H),6.92(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.84(s,3H)。
步骤2：2-溴-4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-醇的合成
在0℃下将BBr3(1M于DCM中，6.97ml，6.97mmol)添加至2-溴-4'-氯-2'-氟-4-甲氧基-1,1'-联苯基(1.10g，3.48mmol)于DCM(5ml)中的溶液，并使反应混合物温至室温过夜。在0℃下添加甲醇(10ml)，并在真空下蒸发溶剂。将粗产物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2-溴-4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-醇(1.10g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.01(m,5H),6.79(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H)。
步骤3：4-(苄氧基)-2-溴-4'-氯-2'-氟-1,1'-联苯基的合成
将苄基溴(0.470ml，3,98mmol)添加至2-溴-4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-醇(1.00g，3.31mmol)和碳酸钾(0.916g，6.63mmol)于ACN(10ml)中的溶液，并将混合物在60℃下加热过夜。将粗物质冷却至室温，并用乙酸乙酯从碳酸氢盐饱和溶液中萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(25g二氧化硅柱，EtOAc/环己烷0％至10％)纯化粗产物，得到呈无色油状的4-(苄氧基)-2-溴-4'-氯-2'-氟-1,1'-联苯基(1.10g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.35(m,5H),7.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.23–7.15(m,4H),6.99(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.09(s,2H)。
步骤4：3-(4-(苄氧基)-4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)氧杂环丁烷-3-醇的合成
在-78℃下将nBuLi(1.6M于己烷中，2.58ml，4.13mmol)逐滴添加至4-(苄氧基)-2-溴-4'-氯-2'-氟-1,1'-联苯基(900mg，2.29mmol)于无水THF(8ml)中的溶液。将淡红色溶液在-78℃下搅拌45分钟，然后逐滴添加氧杂环丁烷-3-酮(662mg，9.19mmol)的溶液，并且经5小时使反应物温至室温。将反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥。通过MPLC(25g二氧化硅柱，EtOAc/环己烷0％至50％)纯化粗产物，得到呈无色油状的3-(4-(苄氧基)-4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(383mg，85％)。Rf＝0.3(EtOAc/己烷50/50)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.28(m,6H),7.19–7.14(m,3H),7.00(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.85(d,J＝2.6Hz,1H),5.11(s,2H),4.82(s,2H),4.36(s,2H),2.77(s,1H)。
步骤5：8-(苄氧基)-3-氯螺[苯并[c]色烯-6,3'-氧杂环丁烷的合成
在0℃下将NaH(70.5mg，1.76mmol，矿物油中的60％分散体)添加至3-(4-(苄氧基)-4'-氯-2'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(377mg，0.980mmol)于DMF 4ml中的溶液，并使反应物温至室温过夜。用碳酸氢盐和乙酸乙酯的1/2饱和溶液萃取粗物质。将有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过MPLC(25g二氧化硅柱，EtOAc/环己烷0％至5％)纯化粗产物，得到呈黄色固体的8-(苄氧基)-3-氯螺[苯并[c]色烯-6,3'-氧杂环丁烷](290mg，81％)。Rf＝0.3(EtOAc/己烷10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.35(m,5H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.17(s,2H),5.08–5.01(m,2H),4.90–4.78(m,2H)。
步骤6：8-(苄氧基)螺[苯并[c]色烯-6,3'-氧杂环丁]-3-醇的合成
将t-BuXPhos(9mg，0.020mmol)添加至Pd2dba3(2.3mg，0.099mmol)于二噁烷(1ml)中的悬浮液，脱气并搅拌5分钟。在室温下添加8-(苄氧基)-3-氯螺[苯并[c]色烯-6,3'-氧杂环丁烷](45mg，0.12mmol)，随后添加KOH(15mg，0.27mmol)于水(0.3ml)中的溶液，并将混合物在90℃下加热过夜。添加水并用EtOAc萃取混合物3次，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。通过MPLC(25g二氧化硅柱，EtOAc/环己烷0％至30％)纯化粗产物，得到呈白色固体的8-(苄氧基)螺[苯并[c]色烯-6,3'-氧杂环丁]-3-醇(30mg，0.87mmol，70％)。
Rf＝0.3(EtOAc/己烷20％)。MS(ESI+):m/z＝347。1H NMR(400
MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.36(m,6H),7.09(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.56–6.43(m,2H),5.21(s,2H),4.86–4.80(m,4H)。
步骤7：螺[苯并[c]色烯-6,3'-氧杂环丁烷]-3,8-二醇的合成
将8-(苄氧基)螺[苯并[c]色烯-6,3'-氧杂环丁]-3-醇(40mg，0.12mmol)和Pd(OH)2/C(16mg，0.23mmol)于甲醇(4ml)中的悬浮液在大气压下氢化过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤，蒸发溶剂，并使用DCM/甲醇10％通过经二氧化硅垫过滤进一步纯化产物，得到呈浅黄色固体的螺[苯并[c]色烯-6,3'-氧杂环丁烷]-3,8-二醇(23mg，0.09mmol，78％)。MS(ESI+):m/z＝257。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(d,J＝19.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.51–6.44(m,2H),4.83(d,J＝7.3Hz,2H),4.74(d,J＝7.2Hz,2H)。
螺[氮杂环丁烷-3,6'-苯并[c]色烯]-3',8'-二醇(51)的合成
步骤1：3-(4'-氯-2'-氟-4-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在-78℃下将nBuLi(1.6M于己烷中，2.69ml，4.31mmol)逐滴添加至4-(苄氧基)-2-溴-4'-氯-2'-氟-1,1'-联苯基(900mg，2.29mmol)于无水THF(8ml)中的溶液。将淡红色溶液在-78℃下搅拌45分钟，然后逐滴添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.84g，10.8mmol)于无水THF(5ml)中的溶液，并且经5小时使反应物温至室温。将反应混合物用NH4Cl饱和溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥。通过MPLC(80g二氧化硅柱，EtOAc/环己烷0％至50％)纯化粗产物，得到呈无色油状的作为两种化合物的混合物的3-(4'-氯-2'-氟-4-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，36％)。Rf＝0.3(EtOAc/己烷50/50)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝8.2Hz,1H),7.21–7.12(m,3H),6.93(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.86(d,J＝2.6Hz,1H),4.18–3.97(m,1H),3.95–3.87(m,1H),3.86(s,3H),3.73(s,2H),2.70(d,J＝14.5Hz,1H),1.39(s,9H)。
步骤2：3'-氯-8'-甲氧基螺[氮杂环丁烷-3,6'-苯并[c]色烯]-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下将NaH(12mg，0.30mmol)添加至3-(4'-氯-2'-氟-4-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(67mg，0.16mmol)于DMF 3ml中的溶液，并将反应混合物搅拌3小时。添加NH4Cl饱和溶液并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过MPLC(EtOAc/环己烷0％至8％)纯化粗物质，得到呈微黄色固体的3'-氯-8'-甲氧基螺[氮杂环丁烷-3,6'-苯并[c]色烯]-1-甲酸叔丁酯(30mg，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.09–6.93(m,4H),4.31(d,J＝9.5Hz,2H),4.19(s,2H),3.88(s,3H),1.47(s,9H)。
步骤3：3'-羟基-8'-甲氧基螺[氮杂环丁烷-3,6'-苯并[c]色烯]-1-甲酸叔丁酯的合成
将3'-氯-8'-甲氧基螺[氮杂环丁烷-3,6'-苯并[c]色烯]-1-甲酸酯(155mg，0.400mmol，1.0当量)溶解于1,4-二噁烷(1.5mL)中，并将Pd2dba3(9mg，0.04mmol，0.1当量)以及tBuXPhos(38mg，0.080mmol，0.2当量)添加至溶液中。之后，使用N2气球将混合物脱气10分钟。随后，一次性添加KOH(67mg，1.2mmol，3.0当量)于水(0.3mL)中的溶液，之后将反应混合物置于90℃的预热油浴中。继续搅拌过夜，然后使反应物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取水相，并将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，20g，Hex中的EtOAc 0％-30％)纯化粗物质，得到呈浅黄色固体的3'-羟基-8'-甲氧基螺[氮杂环丁烷-3,6'-苯并[c]色烯]-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.330mmol，81％)。Rf＝0.3(EtOAc/己烷20％)，呈微黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.00(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.51(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),4.19(d,J＝9.6Hz,2H),4.10(d,J＝9.7Hz,2H),3.83(s,3H),1.41(s,9H)。
步骤4：螺[氮杂环丁烷-3,6'-苯并[c]色烯]-3',8'-二醇氢溴酸盐的合成
在0℃下将BBr3(0.54ml，0.54mmol，2.0当量)添加至3'-羟基-8'-甲氧基螺[氮杂环丁烷-3,6'-苯并[c]色烯]-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.270mmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的溶液，并使混合物温至室温过夜。在0℃下将甲醇添加至混合物，在真空下浓缩并负载于二氧化硅上，然后通过FC洗脱液MeOH/DCM 0％至8％纯化，得到呈白色固体的螺[氮杂环丁烷-3,6'-苯并[c]色烯]-3',8'-二醇氢溴酸盐(40mg，44％)。MS(ESI+):m/z＝256。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(d,J＝22.3Hz,2H),9.42(s,1H),8.91(s,1H),7.59(t,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.95–6.83(m,1H),6.54(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.3Hz,1H),4.38(dt,J＝12.6,6.8Hz,2H),4.24(ddd,J＝12.2,7.4,4.0Hz,2H)。
I)具有肽取代的酯“A”环类似物
作为常见中间体的3-乙酰氧基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酸的合成
在0℃下将乙酰氯(0.36ml，5.2mmol)添加至3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酸(2(600mg，2.34mmol)于THF(8ml)中的悬浮液，并使反应混合物温至室温过夜。反应混合物仍然是悬浮液(没有任何物质溶解)。将HCl 1M添加至悬浮液并在室温下搅拌30分钟。滤出白色悬浮液，并用冷水洗涤固体且在真空下干燥，得到呈白色固体的(17)(400mg，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.47(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),2.33(s,3H)。
使用FDPP的肽偶联和使用碳酸钾的脱保护的一般程序
乙酸8-((2-吗啉代乙基)氨甲酰基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯(52)的合成
步骤1：乙酸8-((2-吗啉代乙基)氨甲酰基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯的合成
将DIPEA(0.15ml，0.86mmol)添加至3-乙酰氧基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酸(80mg，0.21mmol)于DMF(2ml)中的溶液，随后添加五氟苯基二苯基亚膦酸酯(91mg，0.24mmol)，并将混合物搅拌15分钟，然后逐滴添加2-吗啉代乙-1-胺(28mg，0.21mmol)并继续搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc和碳酸氢盐1/2饱和溶液萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至10％)纯化粗物质，得到乙酸8-((2-吗啉代乙基)氨甲酰基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯(45mg，51％)。
Rf＝0.3(10％ MeOH/DCM)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝1.9Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.00(s,1H),3.78(t,J＝4.6Hz,4H),3.63(q,J＝5.6Hz,2H),2.68(d,J＝4.6Hz,2H),2.57(s,4H),2.36(s,3H)。
步骤2：3-羟基-N-(2-吗啉代乙基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酰胺的合成
在室温下将碳酸钾(36mg，0.26mmol)添加至乙酸8-((2-吗啉代乙基)氨甲酰基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯(36mg，0.088mmol)于MeOH中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物负载于硅胶上并通过MPLC(SiO2，MeOH/二氯甲烷0％至10％)纯化，得到3-羟基-N-(2-吗啉代乙基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酰胺UA0350(23mg，71％)。Rf＝0.2(10％ MeOH/DCM)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),8.76(t,J＝5.6Hz,1H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.24–8.19(m,1H),6.90–6.84(m,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),3.43(q,J＝6.5Hz,2H),2.43(s,4H)(2个缺失的质子被溶剂掩盖)。
3-羟基-6-氧代-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-6H-苯并[c]色烯-8-甲酰胺(53)的合成
步骤1：乙酸6-氧代-8-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)-6H-苯并[c]色烯-3-基酯的合成
根据一般程序，由3-乙酰氧基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酸(120mg，0.320mmol)、五氟苯基-二苯基亚膦酸酯(136mg，0.35mmol)、2-(哌啶-1-基)乙-1-胺(41mg，0.32mmol)和DIPEA(0.224ml，1.29mmol)开始制备化合物，在通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至10％)纯化后得到呈白色固体的乙酸6-氧代-8-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)-6H-苯并[c]色烯-3-基酯19(65mg，49％)。Rf＝0.3(MeOH/DCM 10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.54–7.36(m,1H),7.22–7.13(m,2H),3.63(q,J＝5.5Hz,2H),2.68(t,J＝5.8Hz,2H),2.56(s,4H),2.36(s,3H),1.75–1.60(m,4H),1.51(s,2H)。
步骤2：3-羟基-6-氧代-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-6H-苯并[c]色烯-8-甲酰胺的合成
根据GP5由乙酸6-氧代-8-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)-6H-苯并[c]色烯-3-基酯19(49mg，0.12mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)开始制备3-羟基-6-氧代-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-6H-苯并[c]色烯-8-甲酰胺，在通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 5％至35％)纯化后得到呈白色固体的3-羟基-6-氧代-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-6H-苯并[c]色烯-8-甲酰胺53(15mg，34％)。Rf＝0.3(MeOH/DCM 20％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),8.83(s,1H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),3.47(d,J＝21.5Hz,5H),1.65–1.19(m,9H)。
-羟基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酰胺(54) 的合成
步骤1：乙酸8-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨甲酰基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯的合成
根据GP4由3-乙酰氧基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酸(120mg，0.260mmol)、五氟苯基二苯基亚膦酸酯(113mg，0.290mmol)和DIPEA(0.187ml，1.070mmol)制备化合物，在通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至10％)纯化后得到呈白色固体的8-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨甲酰基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯20(73mg，59％)。Rf＝0.3洗脱液(MeOH/DCM 10％)。1NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.11(s,1H),3.62(q,J＝5.6Hz,2H),2.73–2.58(m,10H),2.37(d,J＝5.2Hz,6H)。
步骤2：-羟基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酰胺的合成
根据GP5由乙酸8-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨甲酰基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯20(60mg，0.14mmol)和碳酸钾(39mg，0.28mmol)制备3-羟基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酰胺，在通过MPLC(RP-C18，MeOH/水0％至95％)纯化后得到3-羟基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲酰胺(27mg，51％)。
Rf＝0.1洗脱液(MeOH/DCM 30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(t,J＝5.6Hz,1H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.29(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.18(s,1H),6.88(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),3.47–3.40(m,2H),2.48–2.30(m,10H),2.20(s,3H)。
J)具有反向酰胺取代的酯“A”基团类似物
反向酰胺的合成是基于下文描述的常见中间体。
N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-氯乙酰胺的合成
步骤1：8-氨基-3-(苄氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将8-氨基-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮15(864 mg，3.80 mmol)溶解于DMF(13ml)中，然后冷却至0℃。随后一次性添加NaH(152mg，3.80 mmol)。在搅拌15分钟后，逐滴添加苄基氯(0.44 ml，3.80mmol)，并使反应混合物温至室温，并继续搅拌过夜。之后，用半饱和NaHCO3溶液淬灭反应物并用乙酸乙酯(3x25 ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过MPLC(SiO2，乙酸乙酯/Hex0％-50％)纯化粗产物，得到呈赭色固体的8-氨基-3-(苄氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(738 mg，61％)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.02(dd,J＝17.2,8.7 Hz,2H),7.51–7.34(m,6H),7.14(dd,J＝8.7,2.6 Hz,1H),7.06–6.95(m,2H),5.79(s,2H),5.19(s,2H)。
步骤2：N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-氯乙酰胺的合成
将8-氨基-3-(苄氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(738 mg，2.33 mmol)添加至含有TEA(0.324 ml，2.56 mmol)的DMF(16 ml)的溶液。将混合物在室温下搅拌10分钟。将氯乙酰氯(0.205 ml，2.33 mmol)添加至上述混合物，将温度维持在0℃与5℃之间。然后将所得溶液在室温下搅拌4-6小时。用TLC监测反应的完成。然后将溶液添加到碎冰上，并且过滤分离的沉淀物并在真空下干燥。将产物从甲醇重结晶，得到呈浅黄色固体的N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-氯乙酰胺(833mg，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.48–7.35(m,5H),7.10–7.06(m,2H),5.22(s,2H),4.32(s,2H)。
N-(3-(羟基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-吗啉代乙酰胺(55)的合成
步骤1：N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-吗啉代乙酰胺的合成
将N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-氯乙酰胺(60mg，0.15mmol)悬浮于THF(5ml)中，并且一次性添加碳酸钾(42mg，0.30mmol)。逐滴添加最小量的DMF(2-3ml)以便溶解悬浮液。然后经由注射器添加吗啉(0.014ml，0.17mmol)，并将反应物加热至80℃持续2小时。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，使反应物冷却至室温，然后在减压下浓缩混合物。通过MPLC(SiO2，DCM中的MeOH 0％-10％)纯化粗产物，得到呈白色固体的N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-吗啉代乙酰胺(46mg，0.10mmol，68％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.50–7.35(m,5H),7.11–7.06(m,2H),5.23(s,2H),3.66(t,J＝4.7Hz,4H),3.19(s,2H),2.55–2.52(m,4H)。
步骤2：N-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-吗啉代乙酰胺的合成
将N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-吗啉代乙酰胺(40mg，0.090mmol)和Pd(OH)2/C(7mg，0.009mmol)于MeOH(2ml)和DCM(2ml)中的溶液在氢气下在大气压下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并在真空下蒸发溶剂，得到呈灰白色固体的N-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-吗啉代乙酰胺(25mg，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),10.14(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(d,J＝9.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),3.65(t,J＝4.8Hz,4H),3.18(s,2H)。(清洁，但4个脂肪族质子被溶剂遮盖)
N-(3-(羟基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺(56)的合成
步骤1：N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺的合成
将N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-氯乙酰胺(200mg，0.510mmol)悬浮于THF(5ml)中，并且一次性添加碳酸钾(140mg，1.02mmol)。添加最小量的DMF(5-6ml)以便溶解悬浮液。然后经由注射器逐滴添加哌啶(0.055ml，0.56mmol)，并将反应物加热至80℃持续2小时。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，使反应物冷却至室温，然后在减压下浓缩混合物。通过快速柱色谱(DCM中的MeOH 0％-10％)纯化粗产物，得到呈白色固体的N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺(154mg，0.51mmol，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.53–7.37(m,5H),7.13–7.05(m,2H),5.23(s,2H),3.13(s,2H),2.47(d,J＝5.0Hz,4H),1.58(p,J＝5.6Hz,4H),1.41(q,J＝6.0Hz,2H)。
步骤2：N-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺的合成
将N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺(154mg，0.350mmol)和Pd(OH)2/C(34mg，0.035mmol)于MeOH(3ml)和DCM(3ml)中的溶液在氢气下在大气压下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并在真空下蒸发溶剂，得到呈深黄色固体的N-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺(95mg，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),6.83(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),3.12(s,2H),2.47(d,J＝5.6Hz,4H),1.59(q,J＝5.6Hz,4H),1.41(q,J＝6.2Hz,2H)。
MS(ESI+):m/z＝353
N-(3-(羟基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(57) 的合成
步骤1：N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺的合成
将N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-氯乙酰胺(200mg，0.510mmol)悬浮于THF(5ml)中，并且一次性添加碳酸钾(140mg，1.02mmol)。添加最小量的DMF(5-6ml)以便溶解悬浮液。然后经由注射器逐滴添加1-甲基哌嗪(0.062ml，0.56mmol)，并将反应物加热至80℃持续2小时。在起始材料完全消耗后(如通过TLC指示)，使反应物冷却至室温，然后在减压下浓缩混合物。通过快速柱色谱(DCM中的MeOH 0％-20％)纯化粗产物，得到呈白色固体的N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺(148mg，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.55–7.30(m,5H),7.14–7.03(m,2H),5.23(s,2H),3.17(s,2H),2.68–2.66(m,8H),2.39(s,3H)。
步骤2：N-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的合成
将N-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺(148mg，0.320mmol)、Pd(OH)2/C(40mg，0.032mmol)于MeOH(3ml)和DCM(3ml)中的溶液在氢气下在大气压下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并在真空下蒸发溶剂，得到呈淡黄色固体的N-(3-羟基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(69mg，58％)。
MS(ESI+):m/z＝368。
K)硫羰基酯“A”基团类似物
3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-硫酮(58)的合成
将3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(先前上文所述)(140mg，0.154mmol)和劳森氏试剂(lawesson's reagent)(552mg，1.34mmol)的混合物在甲苯中回流过夜。通过TLC监测反应，其显示反应不完全，因此添加劳森氏试剂(884mg，2.19mmol)并继续回流过夜。将反应混合物滤出并在真空下蒸发溶剂。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至25％)纯化粗物质，得到呈黄色固体的3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-硫酮(110mg，74％)。Rf＝0.4(EtOAc/己烷20％)，黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.92(dd,J＝8.9,6.7Hz,2H),7.39(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.03(d,J＝2.6Hz,1H),6.99–6.95(dd,1H),3.96(s,3H),3.88(s,3H)。
3,8-二羟基-6H-苯并[c]硫代色烯-6-酮(59)的合成
根据Org.Lett.,第7卷,第3期,2005,411-414中描述的程序由17以4个步骤制备58。得到呈白色固体的产物。分析数据与文献中先前报告的数据完全匹配。
步骤5：3,8-二羟基-6H-苯并[c]硫代色烯-6-酮的合成
在密封管中，将氯化锂(65mg，1.5mmol)和3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]硫代色烯-6-酮(70mg，0.26mmol)于DMF(1ml)中的混合物在130℃下加热2天。将溶剂在真空下蒸发，并将粗物质负载于硅胶上，并通过MPLC(SiO2，甲醇/二氯甲烷0％至10％)纯化，得到呈黄色固体的3,8-二羟基-6H-苯并[c]硫代色烯-6-酮(28mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,2H),8.32(dd,J＝15.6,9.1Hz,2H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.92(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H)。
3,8-二羟基-6H-苯并[c]硫代色烯5,5-二氧化物(62)的合成
步骤1：3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]硫代色烯(60)的合成
在0℃下将LAH(35mg，0.91mmol)添加至3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]硫代色烯-6-酮(250mg，0.910mmol)于DCM(10ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。后处理：添加10ml Et2O，随后添加0.05ml的MeOH，NaOH 1N 0.025ml，然后添加3滴水，并继续搅拌15分钟。添加Na2SO4，滤出反应混合物并在真空下浓缩。将粗物质溶解于DCM(5ml)中并冷却至-78℃，逐滴添加TFA(0.354ml，4.59mmol)并在-78℃下搅拌60分钟，然后添加EtSi3H(0.290ml，1.84mmol)，并使反应物温至室温过夜。将反应混合物用Na2CO3饱和溶液洗涤，并将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到230mg的粗物质，将所述粗物质在Et2O中研磨，得到呈白色固体的3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]硫代色烯(160mg，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.7Hz,1H),6.89(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.81(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.77(d,J＝2.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.81(s,2H)。
步骤2：3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]硫代色烯5,5-二氧化物(61)的合成
在0℃下将m-CPBA(150mg，0.62mmol)添加至3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]硫代色烯(80mg，0.31mmol)于二氯甲烷(4ml)中的溶液，并且经2小时使混合物温至室温。将1MNa2S2O3溶液添加至反应混合物中。用EtOAc萃取水相，并将有机相用碳酸氢盐饱和溶液洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩，并使用EtOAc经硅藻土垫过滤，然后浓缩，得到呈微黄色固体的3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]硫代色烯5,5-二氧化物(66mg，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝8.7,4.4Hz,2H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.83(d,J＝2.7Hz,1H),4.36(s,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H)。
步骤3：3,8-二羟基-6H-苯并[c]硫代色烯5,5-二氧化物(62)的合成
在-70℃下将BBr3(0.76ml，0.76mmol)添加至3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]硫代色烯5,5-二氧化物(55mg，0.19mmol)于DCM 2ml中的溶液，并使混合物温至室温过夜。TLC显示2个斑点。在0℃下将甲醇添加至混合物，在真空下浓缩并负载于二氧化硅上，然后通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至8％)纯化，得到呈微黄色固体的3,8-二羟基-6H-苯并[c]硫代色烯5,5-二氧化物(23mg，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),9.87(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.86(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.82(d,J＝2.6Hz,1H),4.65(s,2H)。
3,8-二羟基-6H-苯并[c]硫代色烯5-氧化物(64)的合成
步骤1：6H-苯并[c]硫代色烯-3,8-二醇(63)的合成
在0℃下将BBr3(0.81ml，0.81mmol)添加至3,8-二甲氧基-6H-苯并[c]硫代色烯(70mg，0.27mmol)于DCM 4ml中的溶液，并使其温至室温过夜。在0℃下将反应混合物倒入甲醇中并搅拌10分钟，然后在真空下蒸发溶剂。将粗物质经硅藻土垫过滤，得到呈灰色固体的6H-苯并[c]硫代色烯-3,8-二醇(40mg，64％)。Rf＝0.75(EtOAc/己烷50/50)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),9.50(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),6.75–6.64(m,4H),5.76(s,1H),3.78(s,2H)。
步骤2：3,8-二羟基-6H-苯并[c]硫代色烯5-氧化物(64)的合成
在室温下将NaIO4(26mg 0.12mmol)于水0.3ml中的溶液添加至6H-苯并[c]硫代色烯-3,8-二醇(28mg，0.12mmol)于MeOH 1.5ml中的溶液，并将混合物搅拌过夜。形成沉淀物。TLC显示仍有起始材料。因此，添加0.2当量的溶解于水0.2ml中的NaIO4并继续搅拌；反应不完全但停止。添加DCM以溶解沉淀物，并将粗物质负载于二氧化硅上并通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至8％)纯化，得到呈灰色固体的3,8-二羟基-6H-苯并[c]硫代色烯5-氧化物(16mg，53％)。Rf＝0.3(MeOH/DCM 5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.72(s,1H),7.64(dd,J＝32.7,8.5Hz,2H),7.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.83(d,J＝6.7Hz,2H),4.21(dd,J＝90.8,14.2Hz,2H)。
l)具有双环戊烷取代的酯“A”基团
3-羟基-8-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(65)的合成
步骤1：3-(苄氧基)-8-(3-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
向2-(3-溴代双环[1.1.1]戊-1-基)-4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑(192mg，0.788mmol)于无水2.7ml中的冷却-78℃溶液小心逐滴添加叔丁基锂(1.7M于戊烷中，0.95ml，1.63mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌60分钟。逐滴添加ZnCl2[0.5M于THF中](1.78ml，0.89mmol)的溶液。使反应混合物达到室温持续60分钟。在N2气氛下在室温下将所得锌酸盐溶液缓慢逐滴添加至3-(苄氧基)-8-溴-6H-苯并[c]色烯-6-酮(200mg，0.525mmol)、RuPhos(49mg，0.105mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(48mg，0.052mmol)的混合物中。将反应容器密封并在60℃下加热12小时。将反应混合物在减压下浓缩并将所得残余物吸附在SiO2上。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至20％)纯化残余物，得到3-(苄氧基)-8-(3-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(90mg，0.19mmol，37％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(t,J＝8.4Hz,2H),7.64(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.45–7.35(m,5H),6.99(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.97(s,2H),2.40(s,6H),1.31(s,6H)。
步骤2：3-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的合成
将3-(苄氧基)-8-(3-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(110mg，0.236mmol)于6M HCl中的悬浮液在100℃下在密封管中加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后过滤并用水洗涤，并在高真空下干燥。将粗物质通过FC洗脱液MeOH/DCM 0％至8％纯化，得到呈米色固体的3-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(70mg，72％)。LCMS无质量TLC/MS 413。Rf＝0.5(10％MeOH/DCM)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(s,1H),8.29(dd,J＝13.3,8.6Hz,2H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.53–7.32(m,5H),7.13–7.06(m,2H),5.24(s,2H),2.33(s,6H)。
步骤3：3-(苄氧基)-8-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
在0℃下将硼烷二甲基硫醚复合物(0.22ml，0.44mmol，2M于THF中，3.0当量)添加至(3-(3-(苄氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(60mg，0.15mmol，1.0当量)于THF 2ml中的溶液，并从0℃至室温继续搅拌2小时。添加MeOH并将粗物质负载于二氧化硅上，并通过FC洗脱液MeOH/DCM 0％至5％纯化，得到呈米色固体的3-(苄氧基)-8-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(47mg，0.12mmol，81％)。Rf＝0.6(MeOH/DCM 5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(dd,J＝8.6,3.3Hz,2H),7.65(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.42(dtdd,J＝14.5,8.7,6.9,1.8Hz,5H),6.99(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.5Hz,1H),5.30(s,1H),5.14(s,2H),3.74(s,2H),2.07(s,6H)。
步骤4：3-羟基-8-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮的合成
将3-(苄氧基)-8-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(45mg，0.11mmol)溶解于MeOH 3ml和DCM 1ml中。添加PtO2(6.4mg，0.023mmol)并将混合物在大气压下氢化5小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤，并在真空下浓缩。通过FC MeOH/DCM0％至10％纯化粗物质，得到呈白色固体的3-羟基-8-(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1.5mg，0.069mmol，62％)。Rf＝0.3(EtOAc/己烷50％)；Rf＝0.5(MeOH/DCM 10％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.84(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),4.58(t,J＝5.5Hz,1H),3.48(d,J＝5.6Hz,2H),1.96(s,6H)。
2.7元尿石素A类似物的合成
A)内酯和醚“A”基团类似物
3,9-二羟基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(66)的合成
步骤1：2-溴-5-甲氧基苯甲酸酯的合成
将2-溴-5-甲氧基苯甲酸(11.6g，50.0mmol，1.00当量)溶解于MeOH(250mL)中，并将所得溶液在冰浴中冷却至0℃。继续在0℃下搅拌10分钟，然后经由滴液漏斗逐滴添加SOCl2(17.8g，150mmol，3.00当量)。使反应物升温至室温并且一旦观察不到起始材料(搅拌过夜)，就蒸发所有挥发物，并将粗残余物溶解于乙醚中并通过二氧化硅过滤。在真空下浓缩滤液，得到在储存时固化的呈无色油状的2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(12.3g，49.9mmol，99％)。NMR匹配先前文献。
步骤2：4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2,2'-二甲酸二甲酯的合成
将2-溴-5-甲氧基苯甲酸酯(12.3g，50mmol，1.00当量)溶解于DMF(60mL)中，并将铜粉(12.7g，200mmol，4.00当量)一次性添加至溶液中。随后，将反应混合物加热至150℃过夜。在过夜搅拌后，使反应物冷却至室温并用大量水稀释，并用乙醚(3x100 mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过二氧化硅过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(SiO2，330g，Hex中的EtOAc0％-30％)纯化粗产物，得到呈无色油状的4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2,2'-二甲酸二甲酯(7.5g，23mmol，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝2.7Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),7.06(dd,J＝8.4,2.7Hz,2H),3.88(s,6H),3.63(s,6H)。
步骤3：4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2,2'-二甲酸的合成
将4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2,2'-二甲酸二甲酯(7.5g，23mmol，1.0当量)溶解于MeOH(90mL)中，并经由加料漏斗逐滴添加2MNaOH水溶液(57mL，110mmol，5.0当量)。将反应物回流历经周末，然后使其冷却至室温，然后将反应混合物在真空下浓缩。将剩余的有机层用水稍微稀释并用DCM洗涤以除去所有有机杂质。分离各层，并将水层转移至锥形烧瓶中，并在搅拌下用2M KHSO4酸化至pH 1。继续搅拌30分钟，并过滤所形成的沉淀物，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到呈自由流动的白色固体的4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2,2'-二甲酸(6.64g，22.0mmol，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(s,2H),7.33(d,J＝2.6Hz,2H),7.14–7.01(m,4H),3.82(s,6H)。
步骤4：3,9-二甲氧基二苯并[c,e]氧杂卓-5,7-二酮的合成
将4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2,2'-二甲酸(2.60g，10.1mmol，1.0当量)悬浮于Ac2O(50mL)中，并将悬浮液搅拌过夜。通过LCMS监测反应，并在搅拌过夜后，起始材料完全消失。然后将反应混合物过滤并用乙醚洗涤以促进干燥。将滤饼在高真空下干燥，得到3,9-二甲氧基二苯并[c,e]氧杂卓-5,7-二酮(2.87g，10.1mmol，99％)。NMR与文献中报告的一致。
步骤5：3,9-二甲氧基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮的合成
将3,9-二甲氧基二苯并[c,e]氧杂卓-5,7-二酮(150mg，0.530mmol，1.0当量)悬浮于DMF(5mL)中并冷却至0℃，之后缓慢添加硼氢化钠(20mg，0.53mmol，1.0当量)。2小时后，将反应混合物倒入HCl水溶液(6M，5mL)中，然后将其用水(10mL)稀释并搅拌过夜。将产物沉淀过夜并过滤，然后溶于DCM(25mL)中并用水(3x10 mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，用DCM通过碱性氧化铝过滤，并干燥，得到呈白色固体的3,9-二甲氧基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(85mg，0.31mmol，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.19(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.97(d,J＝2.7Hz,1H),4.98(d,J＝28.5Hz,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H)。
步骤5：3,9-二羟基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮的合成
将3,9-二甲氧基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(75mg，0.28mmol，1.0当量)溶解于DCM(6mL)中并在冰浴中冷却至0℃，并继续搅拌5分钟。然后，将BBr3(0.83ml，1M于DCM中，0.83mmol，3.00当量)逐滴添加至反应混合物中。在完成添加后，将混合物留在冰浴中并且经2小时的过程使其温至室温。当不再能够观察到起始材料时，将反应混合物逐滴添加至0℃冷甲醇(10mL)中并且再搅拌10分钟。然后，将混合物浓缩并负载于二氧化硅上以通过快速柱色谱(SiO2，12g，DCM中的MeOH 0％-5％)纯化，得到呈白色固体的3,9-二羟基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(19mg，0.8mmol，28％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H),7.28(d,J＝2.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),4.96(d,J＝19.5Hz,2H)。
5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓-3,9-二醇(67)的合成
步骤1：3,9-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮的合成
将TBSCl(174mg，1.15mmol，2.2当量)溶解于DCM(9mL)中，并将所得溶液在冰浴中冷却至0℃，并搅拌5分钟。然后分批缓慢添加咪唑(89mg，1.3mmol，2.5当量)，并在完成添加后继续搅拌15分钟。随后将3,9-二羟基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(127mg，0.520mmol，1.0当量)添加至反应混合物中，所述反应混合物在添加底物后变得不均匀。因此添加DMF(1mL)以使混合物均质化。在室温下继续搅拌过夜，然后在旋转蒸发器中除去DCM，并用大量水淬灭剩余的DMF溶液且用乙醚(3x10 mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将所述粗产物通过MPLC(SiO2，40g，Hex中的EtOAc0％-20％)进一步纯化，得到呈白色固体的3,9-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(199mg，0.42mmol 82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.38(m,3H),7.10(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),4.88(d,2H),1.01(d,J＝1.9Hz,18H),0.25(d,J＝8.8Hz,12H)。
步骤2：3,9-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓的合成
将3,9-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(200mg，0.430mmol，1.0当量)溶解于甲苯(5mL)中，并且一次性添加Et3SiH(0.27ml，1.7mmol，4.0当量)。将反应混合物在预热油浴中加热至70℃。在70℃下搅拌5分钟后，一次性添加InBr3(15mg，0.04mmol，0.10当量)。可观察到快速颜色变化为橙色以及气体逸出，并继续搅拌1小时，TLC没有显示任何更多的起始材料。将反应混合物冷却，过滤并用DCM洗涤沉淀物。将滤液负载于二氧化硅上，并通过快速柱色谱(SiO2，25g，Hex中的DCM 0％-10％)纯化粗物质，得到呈白色固体的3,9-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓(194mg，0.430mmol，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(dd,J＝8.3,2.5Hz,2H),6.90(d,J＝2.5Hz,2H),4.31(s,4H),1.01(s,18H),0.24(s,12H)。
步骤3：5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓-3,9-二醇的合成
将3,9-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓(194mg，0.430mmol，1.0当量)溶解于MeOH(12mL)中，并将反应混合物冷却至0℃，并且经由注射器逐滴添加AcCl(167mg，2.12mmol，5.0当量)。在完成添加后，使反应混合物达到室温，并继续搅拌历经周末。将反应物用水淬灭并萃取到乙醚(3x15 mL)中，并将合并的有机层用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并通过二氧化硅过滤，用乙醚洗涤，然后浓缩，得到呈白色固体的纯5,7-二氢二苯并[c,e]氧杂卓-3,9-二醇(71mg，0.31mmol，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),6.87(dd,J＝8.2,2.6Hz,2H),6.84(d,J＝2.5Hz,2H),4.13(s,4H)。
B)胺“A”基团类似物
6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-3,9-二醇(68)的合成
步骤1：4,4'-二甲氧基-2'-(甲基氨甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸的合成
将3,9-二甲氧基二苯并[c,e]氧杂卓-5,7-二酮(569mg，2.00mmol，1.0当量)溶解于CHCl3(20mL)中，并向所得溶液中一次性添加2MMeNH2溶液(1.20mL，2.40mmol，1.2当量)。在添加MeNH2后，形成沉淀物，并且可通过LCMS观察到起始材料完全消失。将沉淀物经玻璃料(Por.4)过滤，并将滤渣在真空下干燥，得到呈浅褐色固体的纯4,4'-二甲氧基-2'-(甲基氨甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸(631mg，2.00mmol，99％)。LCMS显示清洁产物，将其进一步用于下一步骤。
步骤2：3,9-二甲氧基-6-甲基-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5,7(6H)-二酮的合成
将4,4'-二甲氧基-2'-(甲基氨甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸(631mg，2.00mmol，1.00当量)悬浮于Ac2O(20mL)中，并且一次性添加KOAc(393mg，4.00mmol，2.00当量)。将反应物搅拌过夜，并且LCMS显示起始材料完全转化，因此过滤悬浮液，并在高真空下干燥滤渣，得到3,9-二甲氧基-6-甲基-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5,7(6H)-二酮(595mg，2.00mmol，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(d,J＝2.8Hz,2H),7.16(dd,J＝8.7,2.8Hz,2H),3.90(s,6H),3.54(s,3H)。
步骤3：3,9-二甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓的合成
将3,9-二甲氧基-6-甲基-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5,7(6H)-二酮(541mg，1.82mmol，1.0当量)悬浮于THF(15mL)中，并在室温下经5分钟的过程逐滴添加BH3*THF(7.28mL，7.28mmol，1M，4.0当量)。在完成添加后，将反应物加热至回流并搅拌过夜。之后，用MeOH(200mL)淬灭反应物，并在50℃下继续搅拌30分钟。随后蒸发挥发物并通过MPLC(SiO2，40g，EtOAc中的MeOH 0％-50％)纯化粗物质，得到呈橙褐色固体的3,9-二甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓(485mg，1.80mmol，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(dd,J＝8.4,2.7Hz,2H),6.91(d,J＝2.7Hz,2H),3.86(s,6H),3.37(s,4H),2.48(s,3H)。
步骤4：6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-3,9-二醇的合成
将3,9-二甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓(376mg，1.40mmol，1.0当量)溶解于DCM(10mL)中并在冰浴中冷却至0℃，并且继续搅拌5分钟。然后，将BBr3(6.28ml，1M于DCM中，6.28mmol，4.5当量)逐滴添加至反应混合物中。在完成添加后，将混合物留在冰浴中并且经2小时的过程使其温至室温。当不再能够观察到起始材料时，将反应混合物逐滴添加至0℃冷甲醇(10mL)中并且再搅拌10分钟。然后将混合物浓缩并负载于二氧化硅上以通过快速柱色谱(SiO2，40g，DCM中的MeOH 0％-5％)纯化，得到呈淡橙色固体的6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-3,9-二醇(190mg，0.790mmol，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92–10.62(m,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.10–6.93(m,4H),3.16(s,4H),2.83(d,J＝4.6Hz,3H)。
作为常见中间体的2,2'-双(溴甲基)-4,4'-二甲氧基-1,1'-联苯基的合成
步骤1：(4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2,2'-二基)二甲醇的合成
在0℃下将LiAlH4(251mg，6.61mmol)小心添加至4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2,2'-二甲酸(之前上文所述)(1.00g，3.30mmol)于THF(8ml)中的溶液，然后回流4小时(通过TLC监测反应)。在Fieser后处理后，得到呈白色固体的850mg的(4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2,2'-二基)二甲醇(810mg，2.90mmol，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08–7.03(m,4H),6.87(dd,J＝8.3,2.8Hz,2H),4.40–4.28(m,4H),3.86(s,6H),2.20(s,2H)。
步骤2：2,2'-双(溴甲基)-4,4'-二甲氧基-1,1'-联苯基的合成
向在氩气氛下冷却至0℃的(4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2,2'-二基)二甲醇(0.800g，2.92mmol)和CBr4(4.84g，14.6mmol)于CH2Cl2(40mL)中的溶液分批添加PPh3(3.06g，11.7mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌48小时，然后浓缩并通过硅胶上MPLC(EtOAc/己烷：0％至10％)纯化粗产物，得到呈无色油状的2,2'-双(溴甲基)-4,4'-二甲氧基-1,1'-联苯基(0.88g，2.20mmol，75％)。Rf＝0.5(EtOAc/环己烷10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝2.7Hz,2H),6.91(dd,J＝8.4,2.7Hz,2H),4.31(d,J＝10.0Hz,2H),4.17(d,J＝10.0Hz,2H),3.87(s,6H)。
6-环丁基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-3,9-二醇(69)的合成
步骤1：6-环丁基-3,9-二甲氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓的合成
将环丁胺(28mg，0.39mmol)添加至2,2'-双(溴甲基)-4,4'-二甲氧基-1,1'-联苯基(130mg，0.325mmol)和碳酸钠(138mg，130mmol)于THF 2ml中的悬浮液，并将混合物在THF中回流3小时。将反应混合物滤出并在真空下除去溶剂，得到呈无色油状的6-环丁基-3,9-二甲氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓(100mg，0.323mmol，99％)。Rf＝0.3(EtOAc)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(dd,J＝8.4,2.7Hz,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,2H),3.86(s,6H),3.28(s,4H),3.12(p,J＝8.0Hz,1H),2.21–2.12(m,2H),2.05(d,J＝9.6Hz,2H),1.82–1.65(m,2H)。
步骤2：6-环丁基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-3,9-二醇的合成
在0℃下将BBr3(0.87ml，0.87mmol，1.0M于DCM中)添加至6-环丁基-3,9-二甲氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓(90mg，0.29mmol)于无水DCM 3ml中的溶液，并继续搅拌过夜。在0℃下添加甲醇2ml，并在真空下蒸发混合物。通过硅胶上快速色谱(甲醇/DCM：0％至10％)纯化粗产物，得到呈米色固体的6-环丁基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-3,9-二醇氢溴酸盐(35mg，0.97mmol，33％)。Rf＝0.3(MeOH/DCM 8％)。MS(ESI+):m/z＝282。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),9.85(s,2H),7.37(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(dd,J＝5.9,2.8Hz,4H),3.89(s,2H),3.74(d,J＝8.7Hz,1H),3.51(s,2H),2.37–2.21(m,4H),1.75(dt,J＝28.5,10.0Hz,2H)。
6-异丙基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-3,9-二醇(70)的合成
步骤1：6-异丙基-3,9-二甲氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓的合成
将异丙胺(27mg，0.45mmol)添加至2,2'-双(溴甲基)-4,4'-二甲氧基-1,1'-联苯基(150mg，0.375mmol)和碳酸钠(159mg，1.50mmol)于THF(2ml)中的悬浮液，并将混合物在THF中回流3小时。将反应混合物滤出并在真空下除去溶剂，得到呈无色油状的6-异丙基-3,9-二甲氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓(110mg，0.323mmol，99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.33(m,2H),6.99(d,J＝7.3Hz,4H),3.87(s,6H),3.65(s,4H),3.14–3.00(m,1H),1.38(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤2：6-异丙基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-3,9-二醇的合成
在0℃下将BBr3(1.87ml，1.87mmol，1.0M于DCM中)添加至6-异丙基-3,9-二甲氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓(111mg，0.370mmol)于无水DCM 3ml中的溶液，并继续搅拌过夜。在0℃下添加甲醇2ml，并在真空下蒸发混合物。通过硅胶上快速色谱(甲醇/DCM：0％至10％)纯化粗产物，得到呈米色固体的6-6-异丙基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-3,9-二醇(35mg,0.97mmol，35％)。Rf＝0.3(MeOH/DCM 8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),9.84(s,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(d,J＝2.6Hz,2H),6.99(dd,J＝8.4,2.5Hz,2H),3.92(s,J＝4.3Hz,4H),3.63–3.51(m,1H),1.40(d,J＝6.5Hz,6H)。
C)酰亚胺“A”基团类似物
3,9-二羟基-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5,7(6H)-二酮(71)的合成
步骤1：2'-氨甲酰基-4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲酸的合成
将3,9-二甲氧基二苯并[c,e]氧杂卓-5,7-二酮(100mg，0.350mmol，1.0当量)悬浮于25％ NH3水溶液(0.70mL，0.42mmol，1.2当量)中持续30分钟，直到通过LCMS确认起始材料完全消失(极性太高以至于无法通过TLC监测)。将反应混合物经玻璃料(Por.4)过滤，并将滤渣在真空下干燥，得到呈白色固体的纯2'-氨甲酰基-4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲酸(106mg，0.350mmol，99％)。LCMS显示过滤后的清洁产物，并且所述产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：3,9-二甲氧基-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5,7(6H)-二酮的合成
将2'-氨甲酰基-4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲酸(106mg，0.350mmol，1.0当量)悬浮于Ac2O(4mL)中，并且一次性添加KOAc(69mg，0.70mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，之后经小玻璃料(Por.4)过滤。将沉淀物在真空下干燥，得到呈白色固体的3,9-二甲氧基-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5,7(6H)-二酮(65mg，0.23mmol，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),7.71(dd,J＝8.7,1.5Hz,2H),7.40–7.36(m,2H),7.31(dt,J＝8.8,2.4Hz,2H),3.86(s,6H)。
步骤3：3,9-二羟基-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5,7(6H)-二酮的合成
将3,9-二甲氧基-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5,7(6H)-二酮(100mg，0.350mmol，1.0当量)溶解于DCM(2mL)中，并在冰浴中冷却至0℃，并继续搅拌5分钟。然后，将BBr3(1.41ml，1M于DCM中，1.41mmol，4.0当量)逐滴添加至反应混合物中。在完成添加后，将混合物留在冰浴中并且经2小时的过程使其温至室温。当不再能够观察到起始材料时，将反应混合物逐滴添加至0℃冷甲醇(10mL)中并且再搅拌10分钟。然后，将混合物浓缩并负载于二氧化硅上以通过快速柱色谱(SiO2，12g，DCM中的MeOH 0％-5％)纯化，得到呈白色固体的3,9-二羟基-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5,7(6H)-二酮(56mg，0.22mmol，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,2H),7.13(d,J＝2.6Hz,1H),7.03(s,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(s,1H),6.90(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.87–6.84(m,2H),6.77(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H)。
D)硫醚和砜“A”基团类似物
5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓-3,9-二醇(72)的合成
步骤1：3,9-二甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓的合成
将2,2'-双(溴甲基)-4,4'-二甲氧基-1,1'-联苯基(上述程序)(220mg，0.55mmol)和硫化钠水合物(69mg，0.71mmol)于DMF(3mL)中的混合物在100℃下加热20分钟。在冷却后，将混合物倒入水(10mL)中，并过滤沉淀物，并用水(2X 3mL)洗涤。将沉淀物溶于CHCl3(15mL)中，并将溶液经Na2SO4干燥，并且在真空中蒸发溶剂，得到呈微黄色固体的3,9-二甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓(140mg，0.510mmol，93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(dd,J＝8.3,2.7Hz,2H),6.87(d,J＝2.6Hz,2H),3.86(s,6H),3.56(d,J＝12.7Hz,2H),3.27(s,2H)。
步骤2：5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓-3,9-二醇的合成
在-78℃下将BBr3溶液(0.59ml，0.59mmol，1M于DCM中)添加至3,9-二甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓(54mg，0.20mmol)于DCM 2ml中的溶液，并在室温下继续搅拌过夜。在0℃下添加甲醇(5ml)并在真空中除去溶剂。通过MPLC(SiO2，MeOH/DCM 0％至8％)纯化粗物质，得到呈米色固体的5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓-3,9-二醇(18mg，0.074mmol，37％)。Rf＝0.3(MeOH/DCM 5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,2H),7.09–6.91(m,2H),6.78–6.67(m,4H),3.28(s,4H)。
3,9-二羟基-5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓6,6-二氧化物(73)的合成
步骤1：3,9-二甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓6,6-二氧化物的合成
在0℃下将MCPBA(170mg，0.690mmol)添加至DCM(2ml)中的3,9-二甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓(90mg，0.33mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加Na2S2O31M溶液，并将混合物搅拌10分钟，然后添加NaHCO3饱和溶液，并用NaHCO3饱和溶液萃取混合物两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。通过MPLC(SiO2，EtOAc/环己烷0％至30％)纯化粗物质，得到呈白色固体的3,9-二甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓6,6-二氧化物(90mg，0.30mmol，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(dd,J＝8.4,2.6Hz,2H),6.99(d,J＝2.6Hz,2H),4.07–3.93(q,4H),3.88(s,6H)。
步骤2：3,9-二羟基-5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓6,6-二氧化物的合成
在0℃下将BBr3溶液(1.0ml，1.0mmol，1M于DCM中，3.5当量)添加至3,9-二甲氧基-5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓6,6-二氧化物(90mg，0.30mmol，1.0当量)于DCM(2mL)中的溶液，并在室温下继续搅拌过夜。在0℃下添加甲醇(5mL)并在真空中除去溶剂。通过MPLC(EtOAc/Hex 0％至70％)纯化粗物质，得到呈米色固体的3,9-二羟基-5,7-二氢二苯并[c,e]硫杂卓6,6-二氧化物(46mg，0.17mmol，56％)。Rf＝0.3(MeOH/DCM 5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,2H),7.26(d,J＝8.1Hz,2H),6.94–6.83(m,4H),4.29(d,J＝13.7Hz,2H),3.73(d,J＝13.7Hz,2H)
E)酰胺“A”基团类似物
3,9-二羟基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮(74)的合成
步骤1：2-(叠氮甲基)-1-溴-4-甲氧基苯的合成
将1-溴-2-(溴甲基)-4-甲氧基苯(5.00g，17.9mmol，1.0当量)溶解于DMF(60mL)中，并且一次性添加NaN3(5.81g，89.3mmol，5.0当量)。然后将反应混合物加热至90℃并继续搅拌过夜。在过夜搅拌后，使反应混合物冷却至室温，用水(300mL)淬灭，并用环己烷(3x75mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到呈无色油状的纯2-(叠氮甲基)-1-溴-4-甲氧基苯(4.32g，17.8mmol，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝3.0Hz,1H),6.76(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.45(s,2H),3.81(s,3H)。
步骤2：5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸酯的合成
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将2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0，40.8mmol，1.0当量)溶解于1,4-二噁烷(140mL)中。向此溶液中添加B2pin2(11.4g，44.9mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(1.49g，2.04mmol，0.1当量)和KOAc(12.0g，122mmol，3.0当量)，并使用N2气球将反应混合物重复脱气10分钟，之后将反应混合物置于预热至85℃油浴中过夜搅拌。在起始材料完全消耗后，使反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭。分离各层并用乙酸乙酯(2x100 mL)萃取水相。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，240g，Hex中的EtOAc 0％-15％)纯化粗产物，得到呈淡黄色油状的5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(9.51g，32.6mmol，78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝6.1Hz,1H),7.09(s,1H),6.88(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),1.23(s,12H)。
步骤3：(4-甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸的合成
将5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸酯(1.33g，4.55mmol，1.0当量)溶解于丙酮(23mL)和水(23mL)的混合物中，并且一次性添加NH4OAc(1.05g，13.7mmol，3.0当量)以及NaIO4(2.92，13.7mmol，3.0当量)。在完成添加后，将混合物稍微温热并继续搅拌过夜。在起始材料小时后(如通过TLC指示)，将反应混合物过滤并用丙酮洗涤白色沉淀物，并浓缩母液，得到呈白色固体的纯(4-甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(590mg，2.81mmol，62％)。分析数据与文献匹配。
步骤4：2'-(叠氮甲基)-4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲酸酯的合成
向20mL Biotage MW小瓶中装入(4-甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(563mg，2.68mmol，1.10当量)、2-(叠氮甲基)-1-溴-4-甲氧基苯(590mg，2.44mmol，1.0当量)、Pd(OAc)2(27mg，0.12mmol，0.05当量)、XPhos(116mg，0.24mmol，0.1当量)，并将所有试剂溶解于THF(15mL)中。通过使用N2气球将反应混合物脱气10分钟，并且之后在室温下逐滴添加Na2CO3(775mg，7.31mmol，3.0当量)于水(5mL)中的溶液。在完成添加后，将反应混合物在油浴中加热至80℃并继续搅拌过夜。在过夜搅拌后，使反应混合物冷却至室温，并且用水淬灭，分离各层并用乙酸乙酯(2x10 mL)萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，25g，Hex中的EtOAc 0％-20％)纯化粗产物，得到呈无色油状的2'-(叠氮甲基)-4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲酸甲酯(367mg，1.12mmol，46％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝2.6Hz,1H),6.87(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),4.09(d,J＝3.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.63(s,3H)。
步骤5：3,9-二甲氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮的合成
将2'-(叠氮甲基)-4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲酸酯(50mg，0.15mmol，1.0当量)溶解于MeOH(8mL)中，并且将Pd(OH)2/C(16mg，0.02mmol，0.15当量)以及NaOMe(33mg，0.15mmol，1.0当量)添加至溶液中，将所述溶液用N2脱气三次，随后进行氢气氛交换三次。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后经硅藻土垫过滤并通过MPLC(SiO2，Hex中的EtOAc 0％-30％)纯化，得到呈白色固体的3,9-二甲氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮(22mg，0.08mmol，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.94(dd,J＝12.2,3.8Hz,2H),3.84(dd,J＝9.5,3.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.18(d,J＝14.8Hz,1H)。
步骤6：3,9-二羟基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮的合成
将3,9-二甲氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮(64mg，0.24mmol，1.0当量)溶解于DCM(2mL)中并在冰浴中冷却至0℃，并继续搅拌5分钟。然后，将BBr3(0.95ml，1M于DCM中，0.95mmol，4.0当量)逐滴添加至反应混合物中。在完成添加后，将混合物留在冰浴中并且经2小时的过程使其温至室温。当不再能够观察到起始材料时，将反应混合物逐滴添加至0℃冷甲醇(10mL)中并且再搅拌10分钟。然后，将混合物浓缩并负载于二氧化硅上以通过快速柱色谱(SiO2，12g，DCM中的MeOH 0％-5％)纯化，得到呈橙色固体的3,9-二羟基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮(25mg，0.10mmol，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(t,J＝6.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),6.97(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),3.80(ddd,J＝35.6,14.6,6.1Hz,2H)。
3,9-二羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮(75)的合成
步骤1：3,9-二甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮的合成
将3,9-二甲氧基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮(80mg，0.30mmol，1.0当量)溶解于DMF(3.0mL)中，并将溶液在冰浴中冷却至0℃，并继续搅10分钟，之后一次性添加60％于石油中的NaH(14g，0.36mmol，1.2当量)。搅拌反应物直至氢气完全停止逸出，此时逐滴添加MeI(0.13g，0.89mmol，3.0当量)。然后，使反应物升温至室温并搅拌3小时，直到起始材料消失(如通过TLC所指示)。将反应物用冰水(10mL)淬灭，并用乙醚(3x10 mL)萃取水溶液，并将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体的3,9-二甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮(84g，0.30mmol，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J＝16.3,8.4Hz,2H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.90–6.81(m,2H),4.10–3.75(m,2H),3.10(s,3H),3.00(s,3H),2.90(s,3H)
步骤2：3,9-二羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮的合成
将3,9-二甲氧基-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮(84mg，0.84mmol，1.0当量)溶解于DCM(1mL)中，并在冰浴中冷却至0℃，并且继续搅拌5分钟。然后，将BBr3(1.20ml，1M于DCM中，1.20mmol，4.0当量)逐滴添加至反应混合物中。在完成添加后，将混合物留在冰浴中并且经2小时的过程使其温至室温。当不再能够观察到起始材料时，将反应混合物逐滴添加至0℃冷甲醇(10mL)中并且再搅拌10分钟。然后，将混合物浓缩并负载于二氧化硅上以通过快速柱色谱(SiO2，12g，DCM中的MeOH 0％-5％)纯化，得到呈浅橙色固体的3,9-二羟基-6-甲基-6,7-二氢-5H-二苯并[c,e]氮杂卓-5-酮(40mg，0.16mmol，52％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.65(s,2H),7.35(dd,J＝16.3,8.4Hz,2H),7.14(d,J＝2.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.90–6.81(m,2H),4.20–3.85(m,2H),3.02(s,3H)。
3,9-二羟基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮(76)的合成
步骤1：2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸的合成
在0℃下将溴(1.92g，12.0mmol，1.0当量)逐滴添加至3-甲氧基苯基)乙酸(2.00g，12.0mmol，1.0当量)于DCM(40mL)中的溶液。在完成溴添加后，使反应物升温至室温并搅拌过夜，同时用铝箔避光。用硫代硫酸钠溶液(1M)使暗红色溶液变色，用水(50mL)洗涤并分离。将水层萃取到DCM(2x25 mL)中，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干，得到呈淡红色固体的2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸(2.80g，11.0mmol，95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝3.0Hz,1H),6.72(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.78(s,3H)。
步骤2：2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸酯的合成
将2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸(6.63g，27.1mmol，1.0当量)溶解于MeOH(90mL)中，并将催化量的浓硫酸(0.2mL)添加至混合物中，然后将所述混合物回流4小时，然后冷却至室温，用水淬灭并萃取到乙酸乙酯(3x100 mL)中。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，240g，Hex中的EtOAc 0％-20％)纯化粗产物，得到呈无色油状的2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯(6.44g，24.9mmol，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝3.0Hz,1H),6.74(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.78(s,2H),3.75(s,3H)。
步骤3：2-(5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸酯的合成
将2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯(2.00g，7.72mmol，1.0当量)溶解于1,4-二噁烷(150mL)中，并向其添加B2pin2(3.53g，13.9mmol，1.8当量)、Pd(PPh3)2Cl2(542mg，0.770mmol，0.1当量)和KOAc(3.03g，30.9mmol，4.0当量)。使用N2气球将所得反应混合物脱气before being分钟，之后置于100℃的预热油浴中过夜。在过夜搅拌后，使混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，将其萃取到乙酸乙酯(3x75 mL)中。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，并通过MPLC(SiO2，120g，Hex中的EtOAc 0％-20％)纯化粗物质，得到呈无色油状的2-(5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.32g，4.31mmol，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),3.96(s,2H),3.81(s,3H),3.66(s,3H),1.30(s,12H)。
步骤4：2-(4,4'-二甲氧基-2'-硝基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙酸酯的合成
将2-(5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(670mg，2.19mmol，1.0当量)和1-碘代-4-甲氧基-2-硝基苯(733mg，2.63mmol，1.2当量)溶解于THF(2mL)中，并向此溶液中添加Pd2dba3(100mg，0.110mmol，0.05当量)以及tBuXPhos(93mg，0.22mmol，0.1当量)。使用N2气球将所得混合物脱气10分钟，之后逐滴添加Na2CO3(696mg，6.56mmol，3.0当量)于水(4mL)中的溶液。之后，将反应混合物加热至60℃过夜(直到在TLC上起始材料完全消失)，之后使其冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过MPLC(SiO2，40g，Hex中的EtOAc 0％-35％)纯化所得粗物质，得到呈绿色油状的2-(4,4'-二甲氧基-2'-硝基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙酸甲酯(490mg，1.48mmol，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝2.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.6Hz,1H),6.83(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.59(s,3H),3.48–3.33(m,2H)。
步骤5：3,9-二甲氧基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮的合成
将2-(4,4'-二甲氧基-2'-硝基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙酸甲酯(485mg，1.46mmol，1.0当量)溶解于H2O(3mL)、AcOH(2mL)和EtOH(3mL)中，并将粉末状Fe(818mg，14.6mmol，10.0当量)添加至混合物中，将其搅拌2小时，直到TLC显示不再有起始材料。然后将反应混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩(通过与环己烷共沸蒸馏除去AcOH)，并通过MPLC(SiO2，40g，Hex中的EtOAc 0％-85％)纯化，得到呈白色固体的3,9-二甲氧基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮(150mg，0.560mmol，38％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(d,J＝9.0Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),6.85(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.72(d,J＝2.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H)。
步骤6：3,9-二羟基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮的合成
将3,9-二甲氧基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮(70mg，0.26mmol，1.0当量)溶解于DCM(2mL)中并在冰浴中冷却至0℃，并继续搅拌5分钟。然后将BBr3(1.30ml，1M于DCM中，1.30mmol，5.0当量)逐滴添加至反应混合物中。在完成添加后，将混合物留在冰浴中并且经2小时的过程使其温至室温。当不再能够观察到起始材料时，将反应混合物逐滴添加至0℃冷甲醇(10mL)中并且再搅拌10分钟。然后，将混合物浓缩并负载于二氧化硅上以通过快速柱色谱(SiO2，12g，DCM中的MeOH 0％-5％)纯化，得到呈浅黄色固体的3,9-二羟基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮(35mg，0.15mmol，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),9.56(s,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.55(d,J＝2.5Hz,1H),3.20(s,2H)。
3,9-二羟基-5-甲基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮(77)的合成
步骤1：3,9-二甲氧基-5-甲基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮的合成
将3,9-二甲氧基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮(85mg，0.32mmol，1.0当量)溶解于DMF(3.2mL)中，并将溶液在冰浴中冷却至0℃，并继续搅10分钟，之后一次性添加60％于石油中的NaH(14mg，0.36mmol，1.2当量)。搅拌反应物直至氢气完全停止逸出，此时逐滴添加MeI(0.060g，0.38mmol，1.2当量)。然后，使反应物升温至室温并搅拌3小时，直到起始材料消失(如通过TLC所指示)。将反应物用冰水(10mL)淬灭，并用乙醚(3x10 mL)萃取水溶液，并将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈浅黄色固体的3,9-二甲氧基-5-甲基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮(60mg，0.21mmol，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),6.98–6.85(m,4H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.56–3.39(dd,2H),3.33(s,3H)。
步骤1：3,9-二羟基-5-甲基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮的合成
将3,9-二甲氧基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮(58mg，0.20mmol，1.0当量)溶解于DCM(2mL)中并在冰浴中冷却至0℃，并继续搅拌5分钟。然后，将BBr3(0.82ml，1M于DCM中，0.82mmol，4.0当量)逐滴添加至反应混合物中。在完成添加后，将混合物留在冰浴中并且经2小时的过程使其温至室温。当不再能够观察到起始材料时，将反应混合物逐滴添加至0℃冷甲醇(10mL)中并且再搅拌10分钟。然后，将混合物浓缩并负载于二氧化硅上以通过快速柱色谱(SiO2，12g，DCM中的MeOH 0％-5％)纯化，得到呈浅橙色固体的3,9-二羟基-5-甲基-5,7-二氢-6H-二苯并[b,d]氮杂卓-6-酮(30mg，0.12mmol，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),9.57(s,1H),7.31(dd,J＝8.4,2.3Hz,2H),6.82–6.71(m,4H),3.31–3.20(m,2H),3.15(s,3H)。
实施例2：额外代表性化合物的合成
除非另有说明，否则反应不在惰性气氛下进行，并且所有溶剂和市售试剂按原样使用。
通过色谱纯化是指使用Companion纯化系统或Biotage SP1纯化系统的纯化。在使用/>SPE Si II柱纯化产物的情况下，“Isolute SPE Si柱”是指含有未键合的活性二氧化硅的预填充聚丙烯柱，所述未键合的活性二氧化硅具有平均大小为50μm和标称/>孔隙率的不规则颗粒。合并含有所需产物的级分(通过TLC和/或LCMS分析鉴定)，通过蒸发回收有机级分，得到最终产物。在使用薄层色谱(TLC)的情况下，其是指硅胶TLC板，通常为具有荧光指示剂(254nm)的铝箔板上的3×6cm硅胶(例如Fluka60778)。使用Biotage Initiator 60TM进行微波实验，所述Biotage Initiator 60TM使用单模式共振器和动态场调谐。可实现40℃-250℃的温度，并且可达到高达30巴的压力。
在Bruker Avance 400MHz，5mm QNP探针H、C、F、P，单Z梯度，运行TopSpin 2.1的双通道仪器上或在Bruker Avance III 400MHz，5mm BBFO Plus探针，单Z梯度，运行TopSpin3.0的双通道仪器上获得NMR光谱。
分析型LC-MS条件
方法1：在连接至Waters Acquity UPLC二元泵/PDA检测器的Waters AcquitySQD2质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用保持在40℃的Acquity UPLC HSS C18 1.7μm，100x2.1mm柱和0.4mL/分钟流速进行额外检测。用于前0.4分钟的初始溶剂系统是95％的含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含有0.1％甲酸的MeCN(溶剂B)，接着使用高达5％溶剂A和95％的梯度。
方法2：在连接至Waters Acquity UPLC二元泵/PDA检测器的Waters AcquitySQD2质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7μm 100x2.1mm进行额外检测。柱保持在40℃并且流速为0.4mL/分钟。用于前0.4分钟的初始溶剂系统是95％的含有0.03％氨水的水(溶剂A)和5％的含有0.03％氨水的MeCN(溶剂B)，接着使用在随后5.4分钟内达到5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。将最终溶剂系统再保持恒定0.8分钟。
方法3：在连接至Waters Acquity UPLC二元泵/PDA检测器的Waters Acquity ZQ质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用保持在40℃的Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，100x2.1mm柱和0.4mL/分钟流速进行额外检测。用于前0.4分钟的初始溶剂系统是95％的含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和5％的含有0.1％甲酸的MeCN(溶剂B)，接着使用在随后5.6分钟内达到5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。将最终溶剂系统再保持恒定0.8分钟。
方法4：在连接至Waters Acquity UPLC二元泵/PDA检测器的Waters Acquity ZQ质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用保持在40℃的Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，100x2.1mm柱和0.4mL/分钟流速进行额外检测。用于前0.4分钟的初始溶剂系统是95％的含有0.03％氨水的水(溶剂A)和5％的含有0.03％氨水的MeCN(溶剂B)，接着使用在随后4分钟内达到5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。将最终溶剂系统再保持恒定0.8分钟。
方法5：在连接至具有DAD检测器和QDa的Waters Acquity H-class UPLC的WatersAcquity ZQ质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用保持在40℃的Acquity UPLC CSH 1.7μm，50x2.1mm柱和1.0mL/分钟流速进行额外检测。用于前0.4分钟的初始溶剂系统是97％的含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和3％的含有0.1％甲酸的MeCN(溶剂B)，接着使用在随后1.4分钟内达到1％溶剂A和99％溶剂B的梯度。将最终溶剂系统再保持恒定0.5分钟。
方法6：在连接至具有DAD检测器和QDa的Waters Acquity H-class UPLC的WatersAcquity ZQ质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用保持在40℃的Acquity BEH UPLC 1.7μm，50x2.1mm柱和0.8mL/分钟流速进行额外检测。用于前0.4分钟的初始溶剂系统是97％的7.66mM于水中的氨(溶剂A)和3％的含有的7.66mM于MeCN中的氨(溶剂B)，接着使用在随后1.6分钟内达到3％溶剂A和97％溶剂B的梯度。将最终溶剂系统再保持恒定0.5分钟。
A)酯“A”基团类似物
一般程序A
4-氯-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(78)
向2-溴苯甲酸(500mg，2.49mmol)于水(8.0mL)中的悬浮液中添加2-氯间苯二酚(719mg，4.97mmol)，随后添加氢氧化钠(219mg，5.47mmol)。将反应混合物经15分钟加热至45℃。将混合物通过向其中鼓泡氮气脱气10分钟，然后添加硫酸铜(20mg，0.124mmol)。再重复脱气5分钟，然后将反应混合物在90℃下在氮气下加热2小时。将混合物冷却至室温，并滤出沉淀物，用水洗涤并在减压下干燥，得到呈粉红色固体的标题化合物(330mg，54％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(1H,s),8.29(1H,d,J＝8.2Hz),8.22(1H,d,J＝7.8Hz),8.16(1H,d,J＝8.8Hz),7.93(1H,dd,J＝7.5,7.5Hz),7.66-7.58(1H,m),7.05(1H,d,J＝8.7Hz)；LCMS(方法2)：Rt＝3.71min；m/z＝247.1，248.9[M+H]+
一般程序B
N-(8-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基)甲磺酰胺(79)
GP B1
2-溴-5-甲氧基苯甲酸3-(甲基磺酰胺基)苯基酯(中间体1)
向2-溴-5-甲氧基苯甲酸(642mg，2.78mmol)于DCM(10mL)中的悬浮液中逐滴添加草酰氯(0.27mL，3.06mmol)和1滴DMF。将溶液在室温下搅拌1小时并在真空中除去溶剂。将所得混合物重新溶解于DCM(5mL)中，并且添加N-(3-羟基苯基)甲磺酰胺(520mg，2.78mmol)于DCM(5mL)中的悬浮液，随后添加TEA(0.58mL，4.17mmol)。将所得混合物搅拌4小时，然后用DCM稀释并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将有机萃取物通过PTFE过滤并在真空中浓缩，并通过二氧化硅上色谱(ISCO 12g)使用0％-50％于环己烷中的EtOAc作为洗脱液纯化粗产物，得到呈无色油状的产物2-溴-5-甲氧基苯甲酸3-(甲基磺酰胺基)苯基酯(1g，90％)。LCMS(方法5)：Rt 1.43min；m/z398.0/400.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(1H,d,J＝8.9Hz),7.52(1H,d,J＝3.1Hz),7.41(1H,t,J＝8.1Hz),7.19-7.08(3H,m),6.98(1H,dd,J＝8.9,3.1Hz),6.77(1H,s),3.87(3H,s),3.07(6H,s)。
GP B2
N-(8-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基)甲磺酰胺(79)
将2-溴-5-甲氧基苯甲酸3-(甲基磺酰胺基)苯基酯(中间体1)(900mg，2.26mmol)、SPhos(92mg，0.225mmol)、乙酸钯(II)(50mg，0.225mmol)和乙酸钠(369mg，4.5mmol)于DMA(45mL)中的混合物置于密封管中，脱气并用氩气吹扫(x3)。将混合物加热至130℃持续3小时，然后冷却并用水(400mL)稀释，并萃取到DCM(3x50mL)中，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并在真空中在80℃下蒸发以除去残余DMA。将粗混合物从MeCN重结晶，得到呈奶油色固体的产物N-(8-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基)甲磺酰胺(200mg，27％)。LCMS(方法3)：Rt＝3.85min；m/z＝320.0[M+H]+。1H NMR(400MHz:DMSO-d6)δ10.22(1H,s),8.30(1H,d,J＝8.6Hz),8.25(1H,d,J＝9.2Hz),7.65(1H,d,J＝2.8Hz),7.54(1H,dd,J＝8.9,2.8Hz),7.22-7.19(2H,m),3.92(3H,s),3.11(3H,s)。
3-氯-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(80)
GP C1
3-氯-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体2)
向4-氯-2-羟基苯基硼酸(253mg，1.47mmol)于DME(8.0mL)和水(2.0mL)中的溶液添加2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(300mg)和碳酸铯(1.60g，4.90mmol)，随后添加四(三苯基膦)钯(0)(141mg，0.122mmol)。将反应混合物在120℃下在微波中加热30分钟。将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。使有机层通过相分离器并在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱用5％-15％于环己烷中的EtOAc洗脱来纯化残余物，随后在MeOH中研磨，并在真空烘箱中干燥得到呈白色固体的标题化合物(112mg，35％)。LCMS(方法1)。Rt＝5.51min；m/z＝261.0,263.1[M+H]+。1H NMR(400MHz:CDCl3)δ7.99(1H,d,J＝8.8Hz),7.91(1H,d,J＝8.3Hz),7.81(1H,d,J＝2.8Hz),7.44-7.36(2H,m),7.31(1H,dd,J＝8.6,2.0Hz),3.95(3H,s)；
GP C2
3-氯-8-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(80)
在氮气下向3-氯-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体2)(70mg，0.268mmol)于无水DCM(10mL)中的溶液逐滴添加三溴化硼于DCM(1.0M，5.4mL，5.36mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3天。添加水(20mL)并用DCM(10mL)稀释混合物。将混合物在室温下搅拌10分钟。将所得沉淀物滤出，并用DCM(2x50mL)萃取水层。使合并的有机层通过相分离柱并在减压下浓缩。将沉淀物溶解于MeOH/DCM中并在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱用2％-4％于DCM中的MeOH洗脱来纯化合并的残余物得到呈白色固体的标题化合物(28mg，42％)。LCMS(方法1)：Rt＝4.55min；m/z＝247.1,249.0[M+H]+。1H NMR(400MHz:DMSO-d6)δ10.54(1H,s),8.35-8.31(2H,m),7.63-7.61(2H,m),7.51-7.42(2H,m)。
一般程序D
2-(二甲基氨基)-N-(6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基)乙酰胺(81)
GP D1
三氟甲磺酸6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯(中间体3)
将6-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(2.50g，11.78mmol)、N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(5.05g，14.1mmol)和DIPEA(4.1mL，23.6mmol)于DCM(50mL)中的混合物在氮气下在室温下搅拌。添加催化量的DMAP并将混合物搅拌48小时。将所得红色溶液用1M HCl(50mL)洗涤，并干燥DCM层(PTFE玻璃料)且蒸发。将粗残余物从DCM/环己烷重结晶，得到呈奶油色固体的产物。通过二氧化硅上色谱使用20％-100％于环己烷中的DCM作为洗脱液来纯化母液。这得到额外产物1.22g(总产率2.86g，71％)。LCMS(方法5)：Rt＝1.60min(未检测到m/z–不良离子化)。1H NMR(CDCl3)δ8.43(1H,dd,J＝1.3,8.0Hz),8.16(1H,d,J＝8.9Hz),8.11(1H,d,J＝8.0Hz),7.92-7.87(1H,m),7.69-7.64(1H,m),7.34(1H,d,J＝2.3Hz),7.30(1H,dd,J＝2.5,8.9Hz)。
GP D2
2-(二甲基氨基)-N-(6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基)乙酰胺(81)
将三氟甲磺酸6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯(中间体3)(344mg，1.0mmol)、2-(二甲基氨基)乙酰胺(153mg，1.5mmol)、tBuXPhos-Pd-G3(24mg，0.03mmol)和磷酸三钾(318mg，1.5mmol)于隔片密封小瓶中的混合物脱气(抽真空并用氩气冲洗3个循环)。经由注射器添加温热的经脱气(氩气吹洗)的叔丁醇(8.5ml)，然后将混合物在95℃下加热2小时。将冷却的混合物用水(15ml)稀释，并将所得混合物过滤并在真空中干燥，得到灰色固体。将其溶于DCM(15mL)中并通过2g快速Si(II)柱过滤，然后将所述柱用2％于DCM中的MeOH进一步洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(125mg，42％)。LCMS(方法3)：Rt＝2.72min；m/z＝296.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(1H,s),8.37(1H,d,J＝8.1Hz),8.29(1H,d,J＝8.8Hz),8.23(1H,dd,J＝1.1,7.9Hz),7.96-7.90(1H,m),7.88(1H,d,J＝2.1Hz),7.68(1H,dd,J＝2.1,8.7Hz),7.66-7.60(1H,m),3.13(2H,s),2.30(6H,s)。
一般程序E
(6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基)氨基甲酸甲酯(82)
将三氟甲磺酸6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯(中间体3)(250mg，0.73mmol)、氨基甲酸甲酯(82mg，1.09mmol)、烯丙基氯化钯(II)二聚体(2.7mg，0.007mmol)、JackiePhos(29mg，0.036mmol)和K2CO3(301mg，2.18mmol)于甲苯(6.0mL)中的混合物用氩气吹洗5分钟。然后将反应容器密封，并将混合物在110℃下加热1小时。将冷却的反应混合物用DCM(20ml)和水(20mL)稀释，得到水相中的悬浮液。将有机相分离，并用DCM(20mL)洗涤水相。将水相过滤，并将回收的黑色固体溶于6％于DCM中的MeOH中。将此溶液通过5g快速Si(II)柱过滤，然后将所述柱用6％于DCM中的MeOH进一步洗脱，得到呈白色固体的(129mg，65％)。LCMS(方法3)：Rt＝4.05min；m/z＝269.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(1H,s),8.32(1H,d,J＝8.1Hz),8.28(1H,d,J＝8.8Hz),8.22(1H,dd,J＝1.1,7.9Hz),7.95-7.89(1H,m),7.65-7.58(2H,m),7.45(1H,dd,J＝2.1,8.7Hz),3.72(3H,s)。
一般程序F
3-溴-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(84)
GP F1
三氟甲磺酸8-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯(83)(中间体4)
将3-羟基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1g，4.13mmol)溶解于吡啶(10mL)中并将混合物在冰水中冷却。逐滴添加三氟甲磺酸酐(1mL，6.19mmol)，并将所得褐色混合物在0℃下搅拌达到室温持续2小时。将混合物在真空中浓缩，并将残余物溶解于DCM中并用1MHCl、盐水洗涤，干燥(PTFE玻璃料)并在真空中浓缩。使所得残余物通过二氧化硅垫(12g)，并用50％-100％于环己烷中的DCM洗脱产物，得到呈白色晶体的化合物(1.2g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(1H,d,J＝9.1Hz),8.48(1H,d,J＝8.8Hz),7.80(1H,d,J＝2.5Hz),7.75(1H,d,J＝2.8Hz),7.65(1H,dd,J＝2.8,8.8Hz),7.59(1H,dd,J＝2.7,9.0Hz),4.00(3H,s)；LCMS(方法1)：Rt＝5.64min；m/z＝375.0[M+H]+。
GP F2
8-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体5)
将三氟甲磺酸8-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯(中间体4)(1.0g，2.67mmol)、乙酸钾(393mg，4.0mmol)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的络合物(65mg，0.08mmol)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁(44mg，0.08mmol)和二噁烷(20mL)的混合物用氩气吹洗。添加双(频哪醇基)二硼(746mg，2.94mmol)，并在再脱气一段时间后，将混合物在90℃下在氩气下加热19小时。将冷却的混合物分配于醚(25mL)与水(25mL)之间，并分离各相，并用醚(2x25mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过快速色谱在用DCM、随后10％于DCM中的EtOAc洗脱的20g Si-(II)柱上纯化残余物。将所得产物用环己烷(10mL)研磨，然后在真空中干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.76g，81％)。LCMS(方法5)：Rt＝1.65min；m/z＝353.1[M+H]+和Rt＝1.11min；m/z＝271.1[M-Pin+H]+。
GP F3
3-溴-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(84)
将8-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体5)(352mg，1.0mmol)于MeOH(10mL)中的悬浮液用溴化铜(II)(670mg，3.0mmol)于水(10mL)中的溶液处理。将所得混合物在回流下加热16小时，然后冷却。将冷混合物用醚(2x25mL)萃取，然后用DCM(2x25mL)萃取，并将合并的有机相通过疏水性玻璃料过滤，然后在真空中浓缩。将残余物通过5g Si-(II)柱上快速色谱纯化并用[1:1]DCM/环己烷、然后DCM洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(240mg，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(1H,d,J＝8.9Hz),7.84(1H,d,J＝8.7Hz),7.80(1H,d,J＝3.0Hz),7.53(1H,d,J＝1.9Hz),7.46-7.39(2H,m),3.95(3H,s)；
LCMS(方法5),Rt＝1.53min；m/z＝304.8,306.8[M+H]+。
程序G
8-(二氟甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(85)
GP G1
8-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体6)
将8-溴-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(1.0g，3.44mmol)、K2CO3(1.42g，10.31mmol)和氯甲基甲醚(0.39mL，5.15mmol)悬浮于丙酮(10mL)中，并将混合物搅拌3小时。添加额外氯甲基甲醚等分试样(0.39mL，5.15mmol)并将混合物搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩并分散于DCM与水之间。将DCM层用盐水洗涤，干燥(PTFE玻璃料)并蒸发，得到呈白色固体的产物(1g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(1H,s),7.9 -7.88(3H,m),7.07-7.02(2H,m),5.25-5.24(2H,m),3.51(3H,s)。
GP G2
3-(甲氧基甲氧基)-8-乙烯基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体7)
将8-溴-3-(甲氧基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体6)(1g，2.98mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(520mg，3.88mmol)、TEA(1.2mL，8.95mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的络合物(122mg，0.15mmol)于异丙醇(20mL)和水(10mL)中的混合物置于密封管中，抽真空并用氩气吹扫(x3)。将混合物在90℃下在氩气下加热2小时。将冷却的混合物在真空中浓缩，并将残余物分散于EtOAc与水之间。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(PTFE玻璃料)并在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱使用0％-50％于环己烷中的DCM作为洗脱液来纯化所得残余物，得到呈白色固体的产物(705mg，71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(1H,d,J＝1.9Hz),7.98(1H,d,J＝8.5Hz),7.94(1H,d,J＝8.7Hz),7.84(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),7.07-7.02(2H,m),6.81(1H,dd,J＝10.9,17.6Hz),5.91(1H,d,J＝17.6Hz),5.40(1H,d,J＝11.0Hz),5.25(2H,s),3.51(3H,s)。
GP G3
3-(甲氧基甲氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲醛(中间体8)
向3-(甲氧基甲氧基)-8-乙烯基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体7)(700mg，2.48mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加四氧化锇(0.25mL，0.025mmol)，随后添加高碘酸钠(1.59g，7.44mmol)，并将所得溶液搅拌18小时，得到白色悬浮液。将混合物在真空中浓缩，并将残余物分配于DCM与水之间，并且将DCM层用亚硫酸钠水溶液、盐水洗涤，然后干燥(PTFE玻璃料)，得到白色固体(700mg，定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(1H,s),8.83(1H,d,J＝1.8Hz),8.30(1H,dd,J＝1.8,8.4Hz),8.16(1H,d,J＝8.4Hz),8.04-8.00(1H,m),7.10-7.07(2H,m),5.27(2H,s),3.52(3H,s)；LCMS(方法6)：Rt＝1.41min；m/z＝284.2[M+1]+。
GP G4
8-(二氟甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体9)
将3-(甲氧基甲氧基)-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-8-甲醛(中间体8)(190mg，0.67mmol)于DCM(3mL)中的悬浮液置于氩气下。逐滴添加DAST(0.26mL，2.01mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将所得溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，并将DCM层用盐水洗涤，干燥(PTFE玻璃料)且在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱使用0％-70％于环己烷中的DCM作为洗脱液来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的产物(175mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,258114)δ8.49(1H,d,J＝1.1Hz),8.12(1H,d,J＝8.4Hz),7.98(1H,d,J＝8.5Hz),7.96-7.92(1H,m),7.09-7.05(2H,m),6.76(1H,t,J＝56.1Hz),5.26(2H,s),3.51(3H,s)；LCMS(方法6)：Rt＝1.55min(未检测到m/z–不良离子化)。
GP G5
8-(二氟甲基)-3-羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(85)
在氩气下将8-(二氟甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体9)(65mg，0.21mmol)和2,2’-联吡啶基于MeCN中的溶液置于密封管中并在冰水中冷却。添加三氟甲烷磺酸三氟甲基酯(0.08mL，0.42mmol)并将溶液搅拌18小时。将所得混合物用水(0.5mL)搅拌30分钟，然后在真空中浓缩，并将残余物分配于EtOAc与水之间。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(PTFE玻璃料)并在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱使用0％-5％于DCM中的MeOH作为洗脱液来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体的产物。通过二氧化硅上色谱使用0％-50％于环己烷中的EtOAc作为洗脱液来进一步纯化产物，得到呈白色固体的标题化合物(25mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(1H,s),8.41(1H,d,J＝8.5Hz),8.35(1H,d,J＝1.1Hz),8.21(1H,d,J＝8.9Hz),8.04(1H,d,J＝8.4Hz),7.21(1H,t,J＝55.6Hz),6.88(1H,dd,J＝2.4,8.7Hz),6.78(1H,d,J＝2.4Hz)。LCMS(方法3)：Rt＝4.03min；m/z＝260.9[M-H]-。
程序H
3-氨基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(86)
GP H1
3-((二苯基亚甲基)氨基)-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体10)
向玻璃小瓶中装入三氟甲磺酸8-甲氧基-6-氧代-6H-苯并[c]色烯-3-基酯(中间体4)(300mg，0.802mmol)、二苯甲酮亚胺(0.20mL，1.20mmol)、碳酸铯(392mg，1.20mmol)和XPhos-Pd-G3(76mg，0.080mmol)于THF(4.0mL)中的混合物。将反应混合物抽真空并用氮气吹扫(x 3)，并且在80℃下加热2小时。将冷却的混合物分配于EtOAc(x2)与水之间，并将合并的有机萃取用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。通过二氧化硅上色谱使用5％-95％于环己烷中的EtOAc作为洗脱液来纯化所得残余物，得到呈白色固体的产物(250mg，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(1H,d,J＝9.0Hz),8.05(1H,d,J＝8.5Hz),7.61(1H,d,J＝2.8Hz),7.72-7.66(2H,m),7.53-7.46(4H,m),7.36-7.31(2H,m),7.33(1H,ob.s),7.27-7.21(2H,m),6.79(1H,d,J＝2.0Hz),6.73(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),3.89(3H,s)。LCMS(方法5)：Rt＝1.94min；m/z＝406.3[M+H]+。
GP H1
3-氨基-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(86)
将3-((二苯基亚甲基)氨基)-8-甲氧基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体10)(250mg，0.617mmol)于THF(3.0mL)中的溶液用2M HCl(3.1mL)处理并将其在室温下搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀物，将所述沉淀物溶解于MeOH中并施加至经MeOH平衡的SCX-2柱上；在用MeOH/DCM洗涤后，使用7M于MeOH中的NH3洗脱标题化合物，得到呈米色固体的产物(50mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(1H,d,J＝8.8Hz),7.94(1H,d,J＝8.6Hz),7.61(1H,d,J＝2.8Hz),7.49(1H,dd,J＝2.8,8.8Hz),6.67(1H,dd,J＝2.3,8.6Hz),6.54(1H,d,J＝2.3Hz),5.82(2H,s),3.92(3H,s)；LCMS(方法1)：Rt＝3.91min；m/z＝242.3[M+H]+。
使用与上述方法类似的方法通过利用所示的一般程序(GP)来制备表1中的以下实施例。
表1.
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*＝用1.1当量HCl水溶液处理并冻干后制备盐。除非另有说明，否则NMR光谱在d6-DMSO中获得。
B)醚和酰胺“A”基团类似物
程序I
2-氯-3,8-二羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(114)和
2-氯-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(115)
2-氯-3,8-二羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(114)
使用一般程序C2由113制备2-氯-3,8-二羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(1H,br s),8.24(1H,s),8.19(1H,d J＝8.8Hz),7.51(1H,d J＝2.6Hz),7.31(1H,dd J＝2.7,8.7Hz),6.91(1H,s)；
LCMS(方法3)：Rt＝3.52min；m/z＝260.9[M-H]-。
GP I1
3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体11)
将2-氯-3,8-二羟基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(114)(2.37g，9.04mmol)于DMF(15mL)中的悬浮液用咪唑(2.46g，36.14mmol)处理，然后用TBDMSCl处理，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应物分配于EtOAc(x 3)与水之间，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(PTFE玻璃料)并在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱使用0％-25％于环己烷中的DCM作为洗脱液来纯化所得残余物，得到呈白色固体的产物(2.0g，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(1H,s),7.85(1H,d J＝8.7Hz),7.76(1H,d J＝2.6Hz),7.31(1H,dd J＝2.7,8.7Hz),6.89(1H,s),1.05(9H,s),1.01(9H,s),0.28(6H,s),0.26(6H,s)。
GP I2
4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氯-2'-(羟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-醇(中间体12)
向3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体11)(385mg，0.784mmol)于2-Me THF(10mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL-H(1.0M于THF中；1.60mL，1.60mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。将混合物在冰浴中冷却，然后通过添加15％ NaOH水溶液(0.1mL)、接着添加水(0.16mL)淬灭。在搅拌30分钟后，添加Na2SO4，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将混合物通过过滤并用DCM洗涤垫，并且将合并的有机层在真空中浓缩，得到黄色固体(388mg，定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(1H,s),7.04(1H,d J＝8.3Hz),6.98(1H,s),6.88(1H,s),6.79(1H,dJ＝7.7Hz),6.42(1H,s),4.27(2H,m),1.23(1H,m),1.02(9H,s),0.98(9H,s),0.20(6H,s),0.19(6H,s)。
GP I3
((2-氯-6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体13)
向4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-氯-2'-(羟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-醇(中间体12)(388mg，0.783mmol)和三苯基膦(308mg，1.17mmol)于2-Me THF(5.0mL)中的溶液中逐滴添加DEAD(0.18mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将所得溶液在真空中浓缩并通过二氧化硅上色谱使用0％-50％于环己烷中的EtOAc作为洗脱液进行纯化，得到半纯产物。LCMS分析得到所需产物加约70％的完全脱保护的二醇。粗反应混合物不经纯化即用于下一阶段。
GP I4
2-氯-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(115)
将粗((2-氯-6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体13)(0.783mmol)于MeOH(5.0mL)中的溶液用4M于二噁烷中的HCl(1.96mL，7.83mmol)处理，并将反应物在室温下搅拌18小时。将所得混合物在真空中浓缩，并将残余物分配于DCM(x2)与水之间。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，并通过二氧化硅上色谱使用0％-50％于环己烷中的EtOAc作为洗脱液来纯化粗残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(60mg，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(1H,br s),9.60(1H,br s),7.66(1H,s),7.54(1H,d J＝8.3Hz),6.74(1H,d J＝7.5Hz),6.62(1H,s),6.53(1H,s),4.99(2H,s)；LCMS(方法3)：Rt＝3.57min；m/z＝246.9[M-H]-。
程序J
3,8-二羟基-2-甲基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(116)和
2,6,6-三甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(117)
3,8-二羟基-2-甲基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(116)
使用一般程序A和C2制备3,8-二羟基-2-甲基-6H-苯并[c]色烯-6-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(2H,br s),8.11(1H,d J＝8.9Hz),7.92(1H,s),7.50(1H,d J＝2.7Hz),7.31(1H,dd J＝2.7,8.7Hz),6.74(1H,s),2.21(3H,s)；LCMS(方法3)：Rt＝3.45min；m/z＝242.9[M+1]+。
GP J1
3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体14)
使用一般程序I1由3,8-二羟基-2-甲基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(120)制备3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-6H-苯并[c]色烯-6-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(1H,d J＝8.7Hz),7.76(1H,dJ＝2.7Hz),7.71(1H,s),7.28(1H,dd J＝2.6,8.8Hz),6.78(1H,s),2.29(3H,s),1.03(9H,s),1.01(9H,s),0.27(6H,s),0.26(6H,s)。
GP J2
4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2'-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-[1,1'-联苯基]-2-醇(中间体15)
向3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体14)(300mg，0.637mmol)于2-Me THF(6.0mL)中的溶液添加MeMgCl(3.0M于THF中；0.64mL，1.92mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(x 2)萃取，之后干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，得到呈无色油状的标题化合物(320mg，定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(1H,d J＝2.5Hz),6.94(1H,d J＝8.2Hz),6.86(1H,s),6.75(1H,dd J＝2.5,8.2Hz),6.43(1H,s),5.08(1H,s),2.13(3H,s),2.04(1H,s),1.53(3H,s),1.42(3H,s),1.03(9H,s),1.01(9H,s),0.26(3H,s),0.25(3H,s),0.24(6H,s)。
GP J3
((2,6,6-三甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体16)
将4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2'-(2-羟基丙-2-基)-5-甲基-[1,1'-联苯基]-2-醇(中间体15)(320mg，0.637mmol)于甲苯(5.0mL)中的溶液用PTSA.H2O处理，并将所得混合物在50℃下加热1小时。通过二氧化硅上色谱使用DCM作为洗脱液直接纯化所得溶液，得到呈无色油状的产物(280mg，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(1H,d J＝8.4Hz),6.38(1H,s),6.77(1H,dd J＝2.4,8.4Hz),6.68(1H,dJ＝2.4Hz),6.39(1H,s),2.19(3H,s),1.57(6H,s),1.02(9H,s),0.99(9H,s),0.23(6H,s),0.21(6H,s)。LCMS(方法3)：Rt＝3.57min；m/z＝246.9[M-H]-。
GP J4
2,6,6-三甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(117)
将((2,6,6-三甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体16)(270mg，0.557mmol)于MeOH(5.0mL)中的悬浮液用固体KF(97mg，1.67mmol)处理，并将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。将所得混合物吸附到HMN上，并通过二氧化硅上色谱使用0％-30％于环己烷中的EtOAc作为洗脱液进行纯化，得到呈淡黄色油状的半纯产物(121mg)。通过从DCM和正戊烷的混合物中研磨进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(91mg，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(1H,s),9.32(1H,s),7.47(1H,d J＝8.4Hz),7.38(1H,s),6.71(1H,dd J＝2.3,8.4Hz),6.66(1H,d J＝2.3Hz),6.31(1H,s),2.09(3H,s),1.50(6H,s)；LCMS(方法3)：Rt＝3.80min；m/z＝257.1[M+H]+。
程序K
1-氟-3,8-二羟基菲啶-6(5H)-酮(118)
GP K1
2-溴-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯甲酰胺(中间体17)
向2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯(694mg，2.78mmol)于THF(15mL)中的溶液添加三乙胺(0.58mL，4.17mmol)，随后添加5-甲氧基苯胺(393mg，2.78mmol)。将所得溶液在室温下搅拌18小时，然后分配于水与DCM(x 2)之间，并将合并的有机萃取物干燥且在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱使用0％-100％于环己烷中的DCM作为洗脱液来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(700mg，71％产率)。LCMS(方法6)：Rt＝1.53min；m/z＝354.2/356.2[M+H]+。
GP K2
2-溴-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯甲酰胺(中间体18)
将2-溴-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基苯甲酰胺(中间体17)(300mg，1.09mmol)于无水DMF(3.0mL)中的溶液用NaH(60wt％；87mg，2.18mmol)处理，并在室温下搅拌30分钟，直到气体逸出停止。将SEM-Cl(0.72mL，3.27mmol)添加至反应混合物中并在室温下继续搅拌18小时。将所得溶液用水(100mL)稀释，然后用EtOAc(x3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱使用0％-30％于环己烷中的EtOAc作为洗脱液来纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(430mg，97％产率)。LCMS(方法6)：Rt＝1.89min；m/z＝482.3/484.3[M+H]+。
GP K3
1-氟-3,8-二甲氧基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)菲啶-6(5H)-酮(中间体19)
向微波小瓶中装入2-溴-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲氧基-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯甲酰胺(中间体18)(830mg，1.71mmol)于无水DMF(8.0mL)中的溶液。添加AgCO3(945mg，3.43mmol)、Pd(OAc)2(58mg，0.257mmol)和三(邻甲苯基)膦(156mg，0.514mmol)，并将所得混合物在氩气下脱气，之后在130℃下加热18小时。将冷却的反应混合物通过过滤，然后分配于水与EtOAc(x 3)之间，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱使用0％-50％于环己烷中的EtOAc作为洗脱液来纯化所得残余物，得到半纯产物(270mg)。通过从DCM和正戊烷的混合物中研磨进一步纯化，得到更纯的物质，但需要通过二氧化硅上色谱使用0％-20％于环己烷中的EtOAc作为洗脱液进行额外纯化，得到呈白色固体的纯标题化合物(186mg，27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(1H,dd J＝2.5,9.1Hz),7.98(1H,d J＝3.0Hz),7.33(1H,m),7.04(1H,m),6.66(1H,dd J＝2.5,14.9Hz),5.83(2H,s),3.95(3H,s),3.90(3H,s),3.76(2H,t J＝7.9Hz),0.97(2H,t,J＝8.1Hz),-0.02(9H,s)。
GP K4
1-氟-3,8-二羟基菲啶-6(5H)-酮(118)
将1-氟-3,8-二甲氧基-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)菲啶-6(5H)-酮(中间体19)(86mg，0.213mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液用BBr3逐滴处理，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物小心地用水淬灭，然后与MeOH(x 4)共沸，得到呈黄色固体的中间体羟基甲基酰胺，其来自SEM保护基团的部分脱保护。LCMS(方法6)：Rt＝1.09min；m/z＝276.0[M+1]+。
将中间体羟基甲基酰胺(3.0mL)用浓氨水处理，并将所得混浊溶液在室温下搅拌3小时，然后与MeOH(x 4)共沸，得到呈灰色固体的粗产物。通过C18-二氧化硅上反相色谱使用3％-97％于水中的MeCN(+0.1％甲酸)进一步纯化，得到在冻干后呈灰白色固体的纯标题化合物(52mg，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60(1H,br s),10.05(2H,br s),8.28(1H,d J＝9.2Hz),7.66(1H,d J＝2.3Hz),7.25(1H,m),6.64(1H,s),6.49(1H,d J＝15.3Hz)；LCMS(方法3)：Rt＝2.98min；m/z＝246.0[M+1]+。
程序L
6-甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(119)
GP L1
3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体20)
使用一般程序I1制备3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.85–7.80(m,1H),7.76(d,J＝2.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),1.02(s,9H),0.98(s,9H),0.26(s,6H),0.24(s,6H)。
GP L2
3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-醇(中间体21)
在惰性气氛下且在-78℃下向3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-酮(中间体20)(912mg，2.0mmol)于甲苯(20mL)中的溶液非常缓慢地添加DIBAL-H(1M于甲苯中，2.10mL，2.10mmol)。在-78℃下继续搅拌1小时。根据Fieser后处理、随后常规Fieser后处理，在-78℃下通过添加水淬灭反应混合物。通过二氧化硅过滤并在真空中除去溶剂，得到呈白色固体的所需内半缩醛，其不经进一步纯化即用于下一步骤中(921mg，定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝8.9,6.9Hz,2H),6.93(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),6.62–6.58(m,2H),6.26(s,1H),1.00(s,9H),0.98(s,9H),0.25–0.18(m,12H)。
GP L3
4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2'-(1-羟乙基)-[1,1'-联苯基]-2-醇(中间体22)
在惰性气氛下且在0℃下向3,8-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6H-苯并[c]色烯-6-醇(中间体21)(458mg，1mmol)于无水THF(10mL)中的溶液添加MeMgBr(3M于Et2O中，1.0mL)。在0℃下继续搅拌1小时。用水(100mL)淬灭反应混合物并用Et2O萃取混合物；将醚萃取物经Na2SO4干燥，通过二氧化硅过滤，用Et2O洗涤，然后在真空中浓缩。粗残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中(475mg，定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝2.6Hz,0.4H),7.12(d,J＝2.6Hz,0.6H),7.07(s,0.4H),7.04(s,0.6H),6.96(d,J＝8.1Hz,0.4H),6.90(d,J＝8.5Hz,0.6H),6.86–6.78(m,1H),6.52–6.43(m,2H),4.79(q,J＝6.4Hz,0.4H),4.73(q,J＝6.5Hz,0.6H),1.36(d,J＝6.4Hz,1.2H),1.30(d,J＝6.4Hz,1.8H),1.01(s,7.2H),1.00(s,10.8H),0.25(s,4.8H),0.24(s,7.2H)。
GP L4
((6-甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体23)
向4,4'-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2'-(1-羟乙基)-[1,1'-联苯基]-2-醇(中间体22)(470mg，0.98mmol)于甲苯(10mL)中的溶液添加PTSA单水合物(19.0mg，0.19mmol)，并将所得混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物通过二氧化硅过滤，用DCM洗涤，并在真空中浓缩。。通过柱色谱(二氧化硅，0％-25％ DCM/环己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的所需醚(411mg，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝8.5,4.1Hz,2H),6.80(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.61(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),6.52(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),5.17(q,J＝6.5Hz,1H),1.00(s,9H),0.98(s,9H)0.92–0.84(m,3H),0.21(s,6H),0.20(s,6H)。
GP L5
6-甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二醇(119)
在0℃下向((6-甲基-6H-苯并[c]色烯-3,8-二基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体23)(411mg，0.90mmol)于无水MeOH(10mL)中的溶液缓慢添加乙酰氯(96mL，1.35mmol)，并将所得混合物搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并通过柱色谱(二氧化硅，0％-100％ EtOAc/环己烷)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物(202mg，98％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.47(s,1H),9.45(s,1H),7.49(t,J＝8.7Hz,2H),6.73(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),5.14(q,J＝6.5Hz,1H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H)。
使用与上述方法类似的方法通过利用所示的一般程序(GP)来制备表2中的以下实施例。
表2.
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除非另有说明，否则NMR光谱在DMSO-d6中获得。
程序M
10-氟-3,9-二羟基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(132)
GP M1
5'-氟-2'-甲酰基-4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲酸甲酯(中间体24)
将2-溴-4-氟-5-甲氧基苯甲醛(250mg，1.07mmol)、5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(345mg，1.18mmol)和磷酸钾(683mg，3.22mmol)于二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的混合物置于管中，并通过用氩气吹扫脱气10分钟。然后添加XPhos-Pd-G3(45mg，0.05mmol)，并将混合物密封，脱气并用氩气吹扫。将混合物在50℃下加热1小时。将所得的冷却混合物用水稀释，然后用EtOAc(x 3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅上色谱使用0％-25％于环己烷中的EtOAc作为洗脱液来纯化残余物，得到呈淡褐色固体的标题化合物(280mg，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(1H,s),7.59(1H,d,J＝8.8Hz),7.55(1H,d,J＝2.8Hz),7.19(1H,d,J＝8.4Hz),7.14-7.08(1H,m),6.97(1H,d,J＝11.2Hz),3.99(3H,s),3.91(3H,s),3.67(3H,s)。
GP M2
10-氟-3,9-二甲氧基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(中间体25)
向5'-氟-2'-甲酰基-4,4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲酸甲酯(中间体24)(270mg，0.85mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中分批添加硼氢化钠(32mg，0.85mmol)。将溶液搅拌30分钟，然后用水淬灭并蒸发。将所得混合物用水和EtOAc稀释；这导致在界面处产生大的沉淀物，将所述沉淀物通过过滤分离并溶解于大量乙酸乙酯中，并在真空中浓缩合并的有机萃取物。将固体残余物溶解于CHCl3/MeOH中并蒸发至一半体积，于是产物结晶为白色固体；将母液吸附到HMN上并通过二氧化硅上色谱使用0％-5％于DCM中的EtOAc作为洗脱液进行纯化，得到额外的产物。将两批产物合并，得到呈白色固体的标题化合物(150mg，61％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(1H,d,J＝2.7Hz),7.44(1H,d,J＝8.6Hz),7.33(1H,d,J＝11.9Hz),7.21(1H,dd,J＝2.7,8.8Hz),7.04(1H,d,J＝8.2Hz),5.03-4.89(2H,m),3.96(3H,s),3.91(3H,s)。
GP M3
10-氟-3,9-二羟基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(132)
将10-氟-3,9-二甲氧基二苯并[c,e]氧杂卓-5(7H)-酮(中间体25)(145mg，0.5mmol)悬浮于DCM(10mL)中，并在室温下逐滴添加三溴化硼(2mL.1M于DCM中的溶液，2.0mmol)。将所得黄色溶液搅拌过夜，得到黄色悬浮液。将混合物在冰水中冷却，并逐滴添加异丙醇(5mL)以淬灭反应物。在真空中除去溶剂。将所得米色粉末溶解于MeOH中并吸附到HMN上，并通过二氧化硅上色谱使用0％-30％于DCM中的EtOAc进行纯化，得到不纯产物，将所述不纯产物在二氧化硅上使用0％-5％于DCM中的MeOH作为洗脱液再纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(25mg，19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59-9.60(2H,m),7.50(1H,d,J＝4.6Hz),7.47(1H,d,J＝8.3Hz),7.19(1H,d,J＝2.7Hz),7.16(1H,d,J＝8.9Hz),7.11(1H,dd,J＝2.7,8.6Hz),5.10-4.74(2H,m)。LCMS(方法3)：Rt＝2.96min；m/z＝259.0[M-H]-。
另外的化合物根据从上述程序改编的方法制备。
实施例3：细胞活力测定
使用CellTiter-2.0测定来测定细胞活力。所述测定提供一种均相方法来通过定量所存在的ATP的量来确定培养物中活细胞的数量，ATP表明存在代谢活性细胞。
在第1天，将C2C12成肌细胞(ATCC#CRL-1772)以8,000个细胞/孔接种在白壁透明底部96孔板中的常规DMEM培养基中，所述培养基添加有10％热灭活胎牛血清(FBS)和青霉素-链霉素(100U/mL)。在第2天，将细胞用0.1％的DMSO(媒介物，n＝6/板)、作为阳性对照的Torin-2(n＝6/板)和测试化合物以8点浓度-反应曲线(从50μM开始，使用2倍稀释)处理(n＝1/板和每个浓度)。使用具有相同处理方案的三个不同的96孔板获得每种测试化合物和浓度的总计3个生物重复样品。在第3天，添加CellTiter-Glo试剂(2x储备溶液)((Promega)，在轨道振荡器上混合两分钟，并在室温下在黑暗中孵育10分钟，然后使用PHERAstar阅读器(0.25s)测量发光。每种测试化合物浓度的功效百分比(PE)对应于与媒介物(0.1％ DMSO)相比的信号抑制，并且计算如下：PE＝100-((化合物的信号)/(媒介物的平均信号))×100
实施例4：抗炎测定
通过测量在用脂多糖(LPS)刺激时IL-6细胞因子的产生来确定化合物的抗炎作用。
在第1天，将RAW264.7细胞(ATCC#TIB-71)以20,000个细胞/孔接种在96孔板(未包被)中的常规DMEM培养基中，所述培养基添加有10％热灭活胎牛血清(FBS)和青霉素-链霉素(100U/mL)。在第2天，将细胞用0.1％ DMSO(媒介物，n＝6/板)、50μM尿石素A(阳性对照，n＝6/板)和测试化合物以8点浓度-反应曲线(从50μM开始，使用2倍稀释)处理(n＝1/板和每个浓度)。使用具有相同处理方案的两个不同的96孔板获得每种测试化合物和浓度的总计2个生物重复样品。在化合物添加后两小时，向细胞添加最终浓度为1,000ng/mL的LPS。在第3天，在LPS处理后24小时收集细胞培养上清液。将上清液样品稀释10倍，并使用U-小鼠IL-6MSD根据供应商的(MesoScale Discoveries；K15069L-2)说明书定量IL-6。每种测试化合物浓度的功效百分比(PE)对应于与媒介物(0.1％ DMSO)相比的信号抑制，并且计算如下：PE＝100-((化合物的信号)/(媒介物的平均信号))×100。
实施例5：线粒体自噬测定
如先前所示，用UA处理C2C12成肌细胞导致线粒体自噬的诱导，其特征在于线粒体断裂和线粒体含量的减少(Ryu等人,Nat Med 2016)。通过使用TOMM20免疫染色对线粒体形状和含量进行染色，使用高容量成像表型测定来确定线粒体自噬的诱导。
在第1天，将C2C12成肌细胞(ATCC#CRL-1772)以2,000个细胞/孔接种在96孔板中的常规DMEM培养基中，所述培养基添加有10％热灭活胎牛血清(FBS)和青霉素-链霉素(100U/mL)。在第2天，将细胞用0.1％ DMSO(媒介物，n＝6/孔)、UA 50μM(阳性对照)和测试化合物以8点浓度-反应曲线(从50μM开始，使用2倍稀释)处理(n＝1/板和每个浓度)。使用具有相同处理方案的三个不同的96孔板获得每种测试化合物和浓度的总计3个生物重复样品。在第3天，在24小时处理后，使用3.7％甲醛固定细胞，用PBS洗涤并储存在4℃。在第4天，首先用PBS中的3％ BSA、2％ FBS、0.2％ Triton-X100封闭细胞，然后使用兔抗Tom20(CST；1:300)和驴抗兔(Cy5)进行免疫细胞化学染色以及DAPI染色用于细胞核计数。在第5天在INCell6000(GE Healthcare)上进行DAPI和Cy5的成像。使用Tom20面积的高容量成像分析测量信号，针对细胞核的数量(面积/nuc)(20x)进行归一化。每种测试化合物浓度的功效百分比(PE)对应于针对阳性对照(50μM UA)归一化的诱导，并且计算如下：PE＝100-((对照的平均信号-化合物的信号)/(对照的平均信号-媒介物的平均信号))×100。
实施例6：脂肪酸氧化测定
将C2C12成肌细胞在包含葡萄糖25mM、10％胎牛血清和1％PenStrep的杜尔贝科氏改良的伊格尔氏培养基(DMEM)中培养。在包含25mM葡萄糖、2％马血清和1％ PenStrep的杜尔贝科氏改良的伊格尔氏培养基(DMEM)中诱导分化四天。使用XF96细胞外通量分析仪在C2C12肌管中评估脂肪酸氧化驱动的呼吸。一旦在96孔板中完全分化，将C2C12肌管在含有0.5mM葡萄糖、1mM GlutaMAX、0.5mM肉碱的基于DMEM的底物限制培养基中处理24小时。将细胞用0.1％ DMSO(媒介物，n＝6)、UA 50μM(阳性对照，n＝6)和测试化合物以3点浓度-反应曲线(从50μM开始，使用2倍稀释)处理(n＝4/板和每个浓度)。
在测定前20分钟，将细胞用测定培养基(111mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、2mM MgSO4、1.2mM NaH2PO4、2.5mM葡萄糖、0.5mM肉碱和5mM HEPES，在测定当天在37℃下调节至pH7.4)洗涤两次。然后将细胞在非CO2孵育箱中孵育20分钟。就在开始测定之前，向细胞补充最终浓度为166μM棕榈酸酯的XF棕榈酸酯-BSA FAO底物(Seahorse Bioscience)。
在基础水平下和添加1μM的FCCP后测定耗氧率。在基础水平下每种测试化合物浓度的功效百分比(PE)对应于针对阳性对照(50μM UA)归一化的诱导，并且计算如下：PE＝((化合物的信号–对照的平均信号)/(对照的平均信号-媒介物的平均信号))×100。
实施例7：药代动力学测定
肝微粒体稳定性：半衰期/固有清除率形式
在辅因子NADPH存在下，在37℃下与肝微粒体(对于所有物质为0.5mg蛋白质/mL)孵育后测量测试化合物(1μM)的稳定性。一式两份制备孵育物，在0、5、10、20和40分钟取出等分试样并终止反应，并通过添加溶剂萃取化合物。通过LC-MS/MS监测母体化合物的消失，并在孵育的时间过程中测定半衰期。使用半衰期值来计算体外固有清除率，表示为μL/min/mg蛋白质。
冷冻保存的肝细胞稳定性：半衰期/固有清除率形式
冷冻保存的肝细胞稳定性：半衰期/固有清除率形式-在37℃下与冷冻保存的肝细胞以50万个细胞/mL(对于小鼠为25万个细胞/mL)的细胞密度在悬浮液中孵育后测量测试化合物(1μM)的稳定性。一式两份制备孵育物，在120分钟的时间段内在七个时间点取出等分试样并终止反应，并通过添加溶剂萃取化合物。通过LC-MS/MS监测母体化合物的消失，并在孵育过程中测定半衰期。所获得的半衰期值用于计算体外固有清除率，表示为μL/min/百万个细胞。
实施例8：溶解度测定
使用测试化合物在100％ DMSO中的储备溶液，在0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH7.4)中以200μM的标称浓度制备一式两份稀释液，最终DMSO含量为2％。在100％ DMSO中制备200μM和10μM的测试化合物校准标准品。将PBS和DMSO稀释液在室温下在振荡平台上平衡两小时，然后使用Multiscreen HTS溶解度滤板(Millipore)过滤。
通过LC-UV-MS分析滤液，并通过将UV吸收峰与两种DMSO校准标准品的UV吸收峰进行比较来确定化合物在PBS滤液中的浓度。质谱法用于确认所测量的UV峰中预期分子离子的存在。测定的有效范围是5-200μM。
实施例9：小鼠中口服施用后血浆中测试化合物的生物利用率用于体内采样的1号方案
分别以目标剂量水平1mg/kg和10mg/kg向雄性CD-1小鼠施用单次静脉内或单次口服剂量的测试化合物。
对于静脉内递送，在20％ DMSO、30％ PEG400、50％水中配制测试化合物。对于口服递送，在DMSO 15％、85％(水中的0.5％甲基纤维素/0.25％ Tween 80)的溶液中配制测试化合物。对于两种制剂，首先将测试化合物溶解在DMSO中，且随后用水稀释以达到所需的剂量浓度。制备后，在其施用之前前连续搅拌给药媒介物。在整个研究持续时间期间，小鼠可自由获取食物和水。
对于静脉内给药的动物，在5分钟、15分钟、1小时、2小时和4小时采集全血，而经口给药的动物在30分钟、1小时、4小时、6小时采集。
用于体内采样的2号方案
以10mg/kg的目标剂量水平向雄性CD-1小鼠一次施用单次口服剂量的一种测试化合物，或以0.5mg/kg的标称目标剂量一次单次静脉内施用多达5种测试化合物的盒。
对于静脉内递送，在20％ DMSO、30％ PEG400、50％水中配制测试化合物。对于口服递送，在DMSO 15％、85％(水中的0.5％甲基纤维素/0.25％ Tween 80)的溶液中配制测试化合物。对于两种制剂，首先将测试化合物溶解在DMSO中，且随后用水稀释以达到所需的剂量浓度。制备后，在其施用之前前连续搅拌给药媒介物。在整个研究持续时间期间，小鼠可自由获取食物和水。
对于静脉内给药的动物，在5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时和8小时采集全血，而经口给药的动物在15分钟、4小时和24小时采集。
样品分析
将血浆样品的代表性等分试样用对照基质适当稀释以确保测试化合物浓度在校准曲线的范围内，然后通过用含有分析型内部标准品的乙腈/水混合物沉淀基质蛋白来进行萃取。针对在对照基质中制备的一系列校准和质量控制标准品(按物种和性别匹配)，测定研究样品中的测试化合物。将在给药时取得给药制剂的代表性等分试样(一式三份)用DMSO连续稀释，然后掺杂至对照小鼠血浆的等分试样中。
数据分析
使用平均数据、非房室分析和施用于小鼠的测试物品的标称剂量进行药代动力学分析。根据线性上升/对数向下方法计算直至最后一个可定量浓度的血浆对比时间曲线下面积AUC0-最后(h.ng/mL或h.ng/g)或直至无穷的血浆对比时间曲线下面积AUC0-∞(h.ng/mL或h.ng/g)。将低于定量限的浓度设定为0。通过计算口服施用后的AUC与静脉内施用后的AUC的比率来确定生物利用率，并以百分比表示。
本发明的某些化合物展示出人意料地改善的生物利用率，与它们的水溶性无关。化合物的生物利用率受到其溶剂化速率的限制。因此，将预期具有较高水溶性的化合物将提供改善的溶解和增加的生物利用率。值得注意地是，如图9所示，第6行中所述的化合物提供了出人意料的改善的生物利用率，尽管其水溶性低。
实施例10：小鼠中肌肉和脑组织渗透的测量
用于体内采样的方案
以10mg/kg的目标剂量水平向雄性CD-1小鼠施用单次口服剂量的测试化合物。在DMSO 15％、85％(水中的0.5％甲基纤维素/0.25％Tween 80)的溶液中配制测试化合物。首先将测试化合物溶解在DMSO中，且随后用水稀释以达到所需的剂量浓度。制备后，在其施用之前前连续搅拌给药媒介物。在整个研究持续时间期间，小鼠可自由获取食物和水。
在不同的时间点，包括15分钟、2小时、4小时和8小时收集脑和肌肉组织。取出脑和骨骼肌组织并用盐水冲洗。将样品吸干，快速冷冻至液氮中。
样品分析
将组织样品的代表性等分试样用对照基质适当稀释以确保测试化合物浓度在校准曲线的范围内，然后通过用含有分析型内部标准品的乙腈/水混合物沉淀基质蛋白来进行萃取。针对在对照基质中制备的一系列校准和质量控制标准品(按物种和性别匹配)，测定研究样品中的测试化合物。将在给药时取得给药制剂的代表性等分试样(一式三份)用DMSO连续稀释，然后掺杂至对照小鼠组织的等分试样中。针对均质化稀释因子校正肌肉和脑中的浓度，并且结果报告为ng/g组织。
数据分析
使用平均数据、非房室分析和施用于小鼠的测试物品的标称剂量进行药代动力学分析。对于每种测试化合物，计算每个时间点的平均组织浓度，并确定Cmax(ng/g组织)(最大浓度)。
实施例11：抗铁死亡测定
通过在用铁死亡诱导物1S,3R-RSL 3(CAS号：1219810-16-8；下文RSL3)共处理后测量细胞活力来确定化合物的抗铁死亡活性。使用CellTiter-2.0测定来测量细胞活力。所述测定提供一种均相方法来通过定量所存在的ATP的量来确定培养物中活细胞的数量，ATP表明存在代谢活性细胞。
在第1天，将C2C12成肌细胞(ATCC#CRL-1772)以1,500个细胞/孔接种在白壁透明底部96孔板中的常规DMEM培养基中，所述培养基添加有10％热灭活胎牛血清(FBS)和青霉素-链霉素(100U/mL)。在第2天，在存在或不存在RSL3 1.25μM的情况下，将细胞用0.1％的DMSO(媒介物，n＝8/板)、作为阳性对照的1.25μM的RSL3(n＝8/板)和测试化合物以5点浓度-反应曲线(从50μM开始，使用2倍稀释)处理(n＝4/板和每个浓度)。在第3天，添加CellTiter-Glo试剂(2x储备溶液)((Promega)，在轨道振荡器上混合两分钟，并在室温下在黑暗中孵育10分钟，然后使用FLUOstar OPTIMA阅读器(0.25s)测量发光。每种测试化合物浓度的功效百分比(PE)对应于与单独的RSL3 1.25μM和单独的每种测试化合物浓度相比的细胞活力的挽救：
0％的得分意味着化合物不具有任何抗铁死亡活性。100％的得分意味着化合物完全挽救细胞活力并且具有可能的最大抗铁死亡活性。
以引用的方式并入
本文引用的所有美国专利以及美国和PCT专利申请公布特此以引用的方式并入。
等效方案
本领域技术人员仅仅使用常规实验将认识到或者能够确定本文所述的发明的具体实施方案的许多等效方案。此类等效方案旨在由以下权利要求书涵盖。

Claims (164)

1.一种式(Ia)化合物：
其中
A是
X1选自O和S；
Y1是O；
R1、R4、R5和R8独立地选自H和卤素；
R3和R6独立地选自H、CN、OH、CF3、卤素和烷基；
R2和R7中的一个是H、OH或OAc，并且R2和R7中的另一个是卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、C(O)-烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果X1和Y1各自是O，R2是OH，并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R7不是OBn，如果X1和Y1各自是O，R7是OH，并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R2不是OCH2C(O)NH2，
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是H。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是OH。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是OAc。
6.如权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中
R2选自卤代烷基、取代的环烷基、炔基-R9、OR10和C(O)NR11R12；
R9选自OH、取代的环烷基和杂环烷基；
R10选自烷基、取代的环烷基、杂环烷基和烷基-杂环烷基；并且
R11是H并且R12是烷基-杂环烷基。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中R7是H。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中R7是OH。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中R7是OAc。
10.如权利要求7-9中任一项所述的化合物，其中
R7选自卤代烷基、取代的环烷基、炔基-R9、OR10和C(O)NR11R12；
R9选自OH、取代的环烷基和杂环烷基；
R10选自烷基、取代的环烷基、杂环烷基和烷基-杂环烷基；并且
R11是H并且R12是烷基-杂环烷基。
11.如权利要求6或10所述的化合物，其中每次出现的取代的环烷基独立地被OH、卤素或羟烷基取代。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H。
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个不是H。
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个不是H。
15.如权利要求13所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。
16.如权利要求14所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个独立地是烷基或卤素。
17.如权利要求15或16所述的化合物，其中所述化合物选自：
18.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
19.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
20.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
21.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
22.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
23.一种式(Ib)化合物：
其中
A是
X1选自O和S；
Y1是O；
Z1选自N和C-R1；
Z3选自N和C-R3；
Z4选自N和C-R4；
Z5选自N和C-R5；
Z6选自N和C-R6；
Z8选自N和C-R8；
R1、R4、R5和R8独立地选自H、卤素和氨基烷基，并且
R2、R3、R6和R7独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，或者一对R1和R2、R2和R3、R6和R7或R7和R8与它们所键合的环一起形成联杂芳基；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果X1和Y1是O，则Z1、Z3、Z4、Z5、Z6或Z8中的至少一个是N，或者R1、R3、R4、R5、R6和R8中的至少一个不是H或OH，并且
R1和R8不同时是卤素，并且
如果X1和Y1是O，R2和R7各自是OH，并且R1、R4、R5、R6和R8各自是H，则R3不是Br；
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求23所述的化合物，条件是Z1、Z3、Z4、Z5、Z6或Z8中的至少一个是N，或者R1、R3、R4、R5、R7和R8中的至少两个不是H或OH。
25.如权利要求23或24所述的化合物，其中A是
26.如权利要求23-25中任一项所述的化合物，其中R2和R7同时是OH，或者R2和R7中的一个是OH并且R2和R7中的另一个是H、卤素、NH2或炔基-R9。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R9是OH。
28.如权利要求23和25-27中任一项所述的化合物，其中Z1是C-R1；Z3是C-R3；Z4是C-R4；Z5是C-R5；Z6是C-R6；Z8是C-R8；并且R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。
29.如权利要求23和25-27中任一项所述的化合物，其中Z1是C-R1；Z3是C-R3；Z4是C-R4；Z5是C-R5；Z6是C-R6；Z8是C-R8；并且R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个是烷基或卤素。
30.如权利要求28或29所述的化合物，其中所述化合物选自：
31.如权利要求23和25-27中任一项所述的化合物，其中Z1、Z3、Z4、Z5、Z6或Z8中的一个是N。
32.如权利要求31所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
33.如权利要求23和25-27中任一项所述的化合物，其中
R1和R2与它们所键合的环一起形成未取代的或取代的联杂芳基，
R2和R3与它们所键合的环一起形成未取代的或取代的联杂芳基，
R6和R7与它们所键合的环一起形成未取代的或取代的联杂芳基，或者
R7和R8与它们所键合的环一起形成未取代的或取代的联杂芳基。
34.如权利要求33所述的化合物，其中所述化合物选自：
35.如权利要求34所述的化合物，其中R2是H或OH；并且R7是H或OH。
36.如权利要求23所述的化合物，其中所述化合物选自：
37.如权利要求23所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
/>
38.如权利要求23所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
39.如权利要求23所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
40.如权利要求23所述的化合物，其中所述化合物是：
41.一种式(Ic)化合物：
其中
A是
n和m中的一个是0；并且n和m中的另一个是1；
X1和Y1各自是O；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
R4和R5独立地选自H、卤素和烷基；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；并且
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基，
或其药学上可接受的盐。
42.如权利要求41所述的化合物，其中A选自 />
43.如权利要求41或42所述的化合物，其中R2和R7各自是OH。
44.如权利要求41或42所述的化合物，其中R2和R7各自是O-烷基。
45.如权利要求41或42所述的化合物，其中R2是OH；并且R7是H或O-烷基。
46.如权利要求41或42所述的化合物，其中R2是H或O-烷基；并且R7是OH。
47.如权利要求43-45中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H。
48.如权利要求43-45中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个不是H。
49.如权利要求43-45中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个不是H。
50.如权利要求48所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。
51.如权利要求49所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个是烷基或卤素。
52.如权利要求50或51所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
53.如权利要求41所述的化合物，其中所述化合物选自：
54.如权利要求41所述的化合物，其中所述化合物是：
55.一种式(Id)化合物：
其中
A是
Y2是O；
Y3和Y4独立地选自H、卤素和烷基；或与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或杂环烷基；
R1、R4、R5和R8独立地选自H和卤素；
R2、R3、R6和R7独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是当Y2是O，R2和R7各自是OH，R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H时，则X3和X4不同时是卤素，
或其药学上可接受的盐。
56.如权利要求55所述的化合物，其中A选自
57.如权利要求55或56所述的化合物，其中R2和R7各自是OH。
58.如权利要求55或56所述的化合物，其中R2和R7中的一个是OH，并且R2和R7中的另一个是O-烷基。
59.如权利要求57或58所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。
60.如权利要求57或58所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个是烷基或卤素。
61.如权利要求59或60所述的化合物，其中所述化合物选自：
62.如权利要求55所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
63.如权利要求55所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
64.如权利要求55所述的化合物，其中所述化合物选自：
65.一种式(Ie)化合物：
其中
A是
n和m同时是0；或者n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1；
X1是O；
Y1选自NH、N-CH3、N-t-Bu、N-环烷基和N-杂环烷基；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
R4和R5独立地选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；并且
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；
条件是R1、R2、R3、R6、R7和R8中的不超过两个是OH或OCH3，
如果A是并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R2和R7不同时是OH、同时是OCH3或同时是OR10，并且
如果A是并且R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，则R2和R7不同时是OR10，
或其药学上可接受的盐。
66.如权利要求65所述的化合物，其中n和m同时是0。
67.如权利要求66所述的化合物，其中A选自
68.如权利要求65所述的化合物，其中n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1。
69.如权利要求68所述的化合物，其中A选自
70.如权利要求65-69中任一项所述的化合物，其中R2和R7各自是OH。
71.如权利要求65-69中任一项所述的化合物，其中R2和R7中的一个是OH，并且R2和R7中的另一个不是OH。
72.如权利要求65-69中任一项所述的化合物，其中R2和R7各自是O-烷基。
73.如权利要求65-69中任一项所述的化合物，其中R2是OH并且R7是O-烷基；或者R2是O-烷基并且R7是OH。
74.如权利要求65-73中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H。
75.如权利要求65-73中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个不是H。
76.如权利要求65-73中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个不是H。
77.如权利要求75所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。
78.如权利要求75所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个是烷基或卤素。
79.如权利要求77或78所述的化合物，其中所述化合物选自：
80.如权利要求65所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
81.如权利要求65所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
82.如权利要求65所述的化合物，其中所述化合物选自：
83.一种式(If)化合物：
其中
A选自
n和m同时是0；或者n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1；
o和p同时是0；或者o和p中的一个是0，并且o和p中的另一个是1；
q是0或1；
r和s同时是0；或者r和s中的一个是0，并且r和s中的另一个是1；
X1和X2各自是O；
X3是O或N(烷基)；
Y1是S；
Y2选自O、CH2、NH、N-烷基、S、S(O)和SO2；
Y3和Y4独立地选自H、卤素、OH和烷基，或与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或环杂烷基；
Y5选自CH2、NH、N-烷基、N-芳烷基、N-环烷基和N-杂环烷基；
每次出现的Y6独立地选自O、S、S(O)、SO2、NH、N-烷基、N-烷基芳基和N-环烷基；
Y7选自O、NH和N-烷基；
Y8选自O和S；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
R4和R5独立地选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果Y2是CH2，Y3或Y4中的一个不是H，或者Y3或Y4与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或杂环烷基，并且如果Y2是O，则r和s中的一个是0，并且r和s中的另一个是1，
或其药学上可接受的盐。
84.如权利要求83所述的化合物，其中A是并且n和m同时是0。/>
85.如权利要求84所述的化合物，其中A是
86.如权利要求83所述的化合物，其中A是
87.如权利要求86所述的化合物，其中A选自
88.如权利要求83所述的化合物，其中A是
89.如权利要求88所述的化合物，其中A选自
90.如权利要求83所述的化合物，其中A选自
91.如权利要求90所述的化合物，其中A选自/>
92.如权利要求83-91中任一项所述的化合物，其中R2和R7各自是OH。
93.如权利要求83-91中任一项所述的化合物，其中R2和R7中的一个是OH，并且R2和R7中的另一个不是OH。
94.如权利要求83-91中任一项所述的化合物，其中R2和R7各自是O-烷基。
95.如权利要求83-91中任一项所述的化合物，其中R2是OH并且R7是O-烷基；或者R2是O-烷基并且R7是OH。
96.如权利要求83-91中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H。
97.如权利要求83-91中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个不是H。
98.如权利要求83-91中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个不是H。
99.如权利要求97所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。
100.如权利要求98所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个是烷基或卤素。
101.如权利要求99或100所述的化合物，其中所述化合物选自：
102.如权利要求83所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
/>
103.如权利要求83所述的化合物，其中所述化合物选自：
104.一种式(Ig)化合物：
其中
α和β、χ和δ各自是存在或不存在的键，条件是当α存在时，则β不存在，并且当β存在时，则α不存在，并且当α和β中的任一者存在时，则χ和δ各自存在；
n是0或1；
A选自X1是O；
Y1选自NH、N-烷基、N-环烷基和O；
R1、R2和R3独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
R4选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
R13选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2和NHAc，
或其药学上可接受的盐。
105.如权利要求104所述的化合物，其中X1和Y1各自是O。
106.如权利要求104所述的化合物，其中X1是O并且Y1是N(CH3)。
107.如权利要求104或105所述的化合物，其中α存在。
108.如权利要求104或105所述的化合物，其中β存在。
109.如权利要求104或105所述的化合物，其中α和β各自不存在。
110.如权利要求105-108中任一项所述的化合物，其中n是0。
111.如权利要求105-108中任一项所述的化合物，其中n是1。
112.如权利要求105-111中任一项所述的化合物，其中R13是OH。
113.如权利要求112所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自是H。
114.如权利要求112所述的化合物，其中R2是OH。
115.如权利要求114所述的化合物，其中R1、R3和R4中的一个不是H。
116.如权利要求114所述的化合物，其中R1、R3和R4中的一个是烷基或卤素。
117.如权利要求105-116中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
118.如权利要求104所述的化合物，其中所述化合物选自：
119.如权利要求104所述的化合物，其中所述化合物是：
120.如权利要求104所述的化合物，其中n是1。
121.如权利要求120所述的化合物，其中α和β各自不存在，并且χ和δ各自存在。
122.如权利要求120或121所述的化合物，其中A是
123.如权利要求120或121所述的化合物，其中A是
124.如权利要求120-123中任一项所述的化合物，其中R13是OH。
125.如权利要求124所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自是H。
126.如权利要求124所述的化合物，其中R2是OH。
127.如权利要求126所述的化合物，其中R1、R3和R4中的一个不是H。
128.如权利要求126所述的化合物，其中R1、R3和R4中的一个是烷基或卤素。
129.如权利要求104所述的化合物，其中所述化合物选自：
130.如权利要求104所述的化合物，其中所述化合物选自：
131.一种式(Ih)化合物：
其中
A选自
n和m同时是0；或者n和m中的一个是0，并且n和m中的另一个是1；
r和s同时是0；或者r和s中的一个是0，并且r和s中的另一个是1；
X1是O；
Y1选自O、NH、N-烷基和N-环烷基；
Y2是O；
Y3和Y4独立地选自H、卤素和烷基，或与它们所键合的碳一起组合形成环烷基或环杂烷基；
R1、R4、R5和R8独立地选自H和卤素；
R3和R6独立地选自H、CN、OH、CF3、卤素和烷基；
R2和R7中的一个选自NH2、NHCH3和N(CH3)2，并且R2和R7中的另一个选自H、卤素、OCH3、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自H、C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
每次出现的R11选自H和烷基；
每次出现的R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基；并且
条件是如果A是R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H，并且R7是NH2，则R2不是OH。
132.如权利要求131所述的化合物，其中Y1选自O、NH和N-烷基。
133.如权利要求131或132所述的化合物，其中A是并且n和m同时是0。
134.如权利要求131或132所述的化合物，其中A是
135.如权利要求131或132所述的化合物，其中A是
136.如权利要求131或132所述的化合物，其中A是并且n或m中的一个是0，并且n或m中的另一个是1。
137.如权利要求136所述的化合物，其中A是
138.如权利要求136所述的化合物，其中A选自
139.如权利要求131所述的化合物，其中A是并且r和s同时是0。
140.如权利要求139所述的化合物，其中A选自
141.如权利要求140所述的化合物，其中A选自
142.如权利要求131-141中任一项所述的化合物，其中R2选自NH2、NHCH3和N(CH3)2。
143.如权利要求131-141中任一项所述的化合物，其中R7选自H、OH、卤素、O-烷基和卤代烷基。
144.如权利要求131-141中任一项所述的化合物，其中
R7选自炔基-R9和OR10；
R9是OH；并且
R10是烷基-杂环烷基。
145.如权利要求131-144中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8各自是H。
146.如权利要求131-144中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个不是H。
147.如权利要求131-144中任一项所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个不是H。
148.如权利要求146所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的一个是烷基或卤素。
149.如权利要求146所述的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R8中的两个独立地是烷基或卤素。
150.如权利要求147或148所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
151.如权利要求131所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
/>
152.如权利要求131所述的化合物，其中所述化合物是：
153.如权利要求131所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
154.如权利要求131所述的化合物，其中所述化合物选自：
/>
或其药学上可接受的盐。
155.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-154中任一项所述的化合物；和药学上可接受的载体。
156.一种治疗有需要的受试者的神经元疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-154中任一项所述的化合物。
157.一种治疗有需要的受试者的线粒体疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-154中任一项所述的化合物。
158.一种抑制有需要的受试者中的铁死亡的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-154中任一项所述的化合物。
159.一种在有需要的受试者中治疗神经元疾病、治疗线粒体疾病或抑制铁死亡的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(Ii)化合物：
其中
A选自
X1是O；
Y1选自O和NH；
Y2是O；
Y3和Y4独立地选自H和卤素；
R1、R2、R3、R6、R7和R8独立地选自H、OH、OCH3、OAc、NH2、卤素、CN、CF3、CO2H、NO2、NHAc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烷基-R9、烯基-R9、炔基-R9、OR10、NHR10、NR11C(O)R12、C(O)NR11R12和NR11SO2R12，
R4和R5独立地选自H、烷基和卤素；
每次出现的R9独立地选自OH、NH2、O-烷基、O-烷基-O-烷基、烷基氨基、NHC(O)-烷基、N(CH3)C(O)-烷基、NHSO2-烷基、N(CH3)SO2-烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
R10选自C2-C12烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-烷基-OH、烷基-O-烷基-O-烷基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、SO3H、SO2-烷基和SO2-卤代烷基；
R11选自H和烷基；并且
R12选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、O-烷基、氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、烷基-环烷基和烷基-杂环烷基，
或其药学上可接受的盐。
160.如权利要求159所述的方法，其中所述化合物选自：
161.如权利要求159所述的方法，其中所述化合物选自：
162.如权利要求159-161中任一项所述的方法，其中神经元疾病在所述受试者中得到治疗。
163.如权利要求159-161中任一项所述的方法，其中线粒体疾病在所述受试者中得到治疗。
164.如权利要求159-161中任一项所述的方法，其中铁死亡在所述受试者中受到抑制。
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