JP2020514338A - 対象におけるマイトファジーを改善するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の、
食事、栄養、および/または健康補助食品としての、食品成分としての、または食品で使用される活性成分としての、または医薬品で使用される活性成分としての使用を提供し、化合物または塩は、少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で対象に経口投与される。
またはその塩の、
食事、栄養、および/または健康補助食品としての、食品成分としての、または食品で使用される活性成分としての、または医薬品で使用される活性成分としての使用も提供し、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
またはその塩の、
食事、栄養、および/または健康補助食品としての、食品成分としての、または食品で使用される活性成分としての、または医薬品で使用される活性成分としての使用を提供し、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
式(I)の化合物
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を、
少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で対象に経口投与することを含む。
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
またはその塩を提供し、化合物または塩は、少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で対象に経口投与される。
またはその塩を提供し、
化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
またはその塩を提供し、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を提供し、化合物または塩は、少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの範囲の1日量で経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩であって、
化合物または塩は、
(i)少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で、
(ii)700〜1200ng/mlの式(l)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量、または
(iii)220〜900ng/mlの式(l)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で、のいずれかで対象に経口投与される。
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、
(i)少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で、
(ii)700〜1200ng/mlの式(l)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量、または
(iii)220〜900ng/mlの式(l)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で、のいずれかで対象に経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、
(i)少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で、
(ii)700〜1200ng/ml以内の式(l)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量、または
(iii)220〜900ng/mlの式(l)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で、のいずれかで対象に経口投与される。
式(I)の化合物
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を、
少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で対象に経口投与することを含む。
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
対象における筋肉機能および/または性能、身体の健康、フィットネス、組織および/または筋肉ATPmaxを含むATPmax、筋肉ATP使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および/または持久力の維持および/または改善に使用するための、式(I)の化合物(式中、A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、またはその塩を提供し、化合物または塩は、少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で対象に経口投与される。
対象における筋肉機能および/または性能、身体の健康、フィットネス、組織および/または筋肉ATPmaxを含むATPmax、筋肉ATP使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および/または持久力を維持および/または改善するための、式(I)の化合物(式中、A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、またはその塩を提供し、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
対象における筋肉機能および/または性能、身体の健康、フィットネス、組織および/または筋肉ATPmaxを含むATPmax、筋肉ATP使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および/または持久力の維持および/または改善に使用するための、式(I)の化合物(式中、A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、またはその塩を提供し、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
対象における筋肉機能および/または性能、身体の健康、フィットネス、組織および/または筋肉ATPmaxを含むATPmax、筋肉ATP使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および/または持久力を維持および/または改善するための薬剤の製造のための、式(I)の化合物(式中、A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、またはその塩の使用を提供し、式(I)の化合物またはその塩は、少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの範囲の1日量で対象に経口投与される。
対象における筋肉機能および/または性能、身体の健康、フィットネス、組織および/または筋肉ATPmaxを含むATPmax、筋肉ATP使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および/または持久力を維持および/または改善するための薬剤の製造のための、式(I)の化合物(式中、A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
対象における筋肉機能および/または性能、身体の健康、フィットネス、組織および/または筋肉ATPmaxを含むATPmax、筋肉ATP使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および/または持久力の維持および/または改善に使用するための薬剤の製造のための、式(I)の化合物(式中、A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
式(I)の化合物
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を、
少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で対象に経口投与することを含む。
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を提供し、
式(I)の化合物は、少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で対象に投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を提供し、
化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を提供し、
化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の使用を提供し、式(I)の化合物またはその塩は、少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの範囲の1日量で対象に経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
式(I)の化合物
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を、
少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で対象に経口投与することを含む。
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
式(I)の化合物
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を、
少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で対象に経口投与することを含む。
式(I)の化合物(式中、A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、またはその塩を経口投与することを含み、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
式(I)の化合物(式中、
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を対象に経口投与することを含み、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
本開示はまた、対象における状態、疾患、または障害の治療および/または予防に使用するための、式(I)の化合物
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩を提供し、
式(I)の化合物またはその塩は、少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの範囲の1日量で対象に経口投与される。
またはその塩を提供し、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
またはその塩を提供し、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の使用を提供し、
式(I)の化合物またはその塩は、少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの範囲の1日量で対象に経口投与される。
本開示はまた、対象における状態、疾患、または障害の治療および/または予防のための薬剤の製造における、式(I)の化合物(式中、
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の使用を提供し、化合物または塩は、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
式(I)の化合物およびその塩
ウロリチンは、エラジタンニンおよびエラグ酸に対するヒトを含む哺乳動物の腸内微生物叢の作用によって産生される代謝産物である。エラジタンニンおよびエラグ酸は、ザクロ、堅果類、および液果類などの食物中に一般的に見られる化合物である。エラジタンニンは、それ自体では腸内に最小限に吸収される。ウロリチンは、上に示される代表的な構造(I)を有する化合物のクラスである。いくつかの特に一般的なウロリチンの構造を、構造(I)を参照して下の表1に記載する。
構造(I)による任意の構造のウロリチンは、本開示の方法で使用され得る。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の使用が提供され、
前述の式(l)の化合物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と組み合わされて経口固体剤形を形成し、投与され、化合物は、少なくとも21日間にわたって、1日当たり1.7〜2.7mmolの1日量で対象に経口投与される。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZはそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される)、
またはその塩の使用が提供され、
前述の式(l)の化合物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と組み合わされて経口固体剤形を形成し、投与され、化合物または塩は、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される。
投与/投薬計画
本開示の方法は、少なくとも21日間、1日当たり1.7〜2.7mmolの範囲の1日量での、対象への式(I)の化合物またはその塩の経口投与を伴う。以下で考察されるように、500mgのウロリチンA(約2.2mmolに相当)の投与は、2000mgのはるかに高い投与量と比較して、驚くほど良好な薬物動態プロファイルをもたらす。また、数週間にわたって500mgのウロリチンAの1日投与量を繰り返し投与すると、マイトファジーおよび筋肉機能に関連するバイオマーカーに驚くほど好ましい効果があることも分かっている。
使用
以下で考察されるように、ヒト対象への指示された投与量レベルでの28日間のウロリチンAの毎日の経口投与は、ミトコンドリア機能に関連する遺伝子に対する効果をもたらすことが分かっている。アシルカルニチンおよびミオスタチン/フォリスタチン比に対する効果も観察された。これらの変化は、ミトコンドリア機能の改善、細胞代謝、および身体機能、特に筋肉機能の改善における好ましい効果に関連している。
さらなる活性成分/補助食品
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその塩は、単独の活性成分または食事/栄養/健康補助食品として投与され得るが、他の実施形態では、式(I)の化合物またはその塩は、さらなる活性成分または補助食品と組み合わせて投与され得る。式(I)の化合物またはその塩およびさらなる活性成分または補助食品は、例えば、同時に(同じ組成物の一部として、もしくは別々の組成物、例えば複数の錠剤中のいずれかで)、連続して、または別々に(例えば、日中の異なる時間に)投与され得る。さらなる活性成分または補助食品は、例えば、食事、栄養、および/または健康補助食品としての使用のため;マイトファジーおよび/またはオートファジーを増加させるため、ミトコンドリア機能を改善し、かつ/もしくは細胞代謝を改善するため;筋肉機能および/または性能、身体の健康、フィットネス、筋肉ATPmax、筋肉ミトコンドリア機能、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および/または持久力を維持および/または改善するため;または不十分なミトコンドリア活性に関連する疾患、障害、もしくは状態を治療または予防するため、加齢、虚弱、および/または筋肉減少症中の筋肉機能の低下を治療または予防するために適したものであり得る。別の例として、さらなる活性成分または補助食品は、異なる運動活動(例えばランニング)を行うときの筋肉機能および持久力の改善に適したものであり得る。
組成物
本開示の方法は、式(I)の化合物またはその塩の経口投与を伴う。式(I)の化合物またはその塩を含有する任意の好適な経口組成物が使用され得る。方法は、例えば、食事、栄養、および/または健康補助食品としての、筋肉機能および/または性能、フィットネス、運動に対する耐性、および/または持久力を維持または改善するための、かつ筋肉に関連した医学的状態および障害を治療または予防するための新しい治療法としての、化合物の様々な使用を包含する。したがって、式(I)の化合物を含有し、経口投与に適した様々な組成物の使用が想定される。したがって、いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその塩は、式(I)の化合物またはその塩と、経口投与に適した1つ以上の賦形剤とを含有する経口組成物の形態で投与される。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物(例えばウロリチンA)は、機能性食品、例えば健康バー、または運動後の体力消耗のためのエネルギーバーに含まれてもよい。それは、例えば、ヨーグルトに組み込まれてもよい。あるいは、化合物は、ミルクシェーク、スポーツ飲料(例えば、電解質および/または糖を提供する)などの飲料に含まれてもよく、または飲料にするための濃縮物または粉末形態で存在してもよい。例えば、それは、例えば、貯蔵安定性のある完全な栄養製品に含まれてもよい。完全な栄養製品の例としては、Boost(登録商標)およびEnsure(登録商標)の商品名で販売されているものが挙げられる。化合物が食事補助食品または薬剤としての使用を目的とする場合、例えば、ピル、錠剤、カプセル、カプレット、薬用キャンディ、トローチ、顆粒、懸濁用粉末、経口溶液、経口懸濁液、経口エマルジョン、シロップなどの形態を有する組成物中に存在してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、自分で食べることができない、および/または胃腸機能の障害を有する対象の場合、経腸/経管栄養用の組成物中に含まれてもよい。経腸栄養とは、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、水、ビタミン、およびミネラルを含有する栄養的に完全な食べ物を胃に送達することを指す。経腸栄養製品のタイプの例としては、経鼻胃管およびJ管によって栄養補給されるものが挙げられる。経腸栄養製品の例としては、Peptamen(登録商標)(Nestle Health)およびVital1.5(登録商標)(Abbott)が挙げられる。そのような組成物の製造に使用される従来の成分/賦形剤(例えば、機能性食品、スナックバー、飲料、薬用剤形、経腸栄養補給組成物など)が使用されてもよい。
式(I)の化合物またはその塩と中鎖トリグリセリドとを含む組成物
いくつかの好ましい実施形態では、式(I)の化合物またはその塩(例えばウロリチンA)は、a)中鎖トリグリセリドと、b)式(I)の化合物またはその塩と、を含む組成物の形態で投与される。それらの実施形態において、好ましくは、式(I)の化合物(例えばウロリチンA)は、微粉化形態である。
好ましい組成物中で使用するための中鎖トリグリセリドは、以下の比率で存在する脂肪酸鎖とトリグリセリドとの混合物を含む:C6 5%以下、C8 50〜70%、C10 30〜50%、およびC12 12%以下、例えばC6 0.5%以下、C8 55〜65%、C10 35〜45%、およびC121.5%以下。
GMSは、2つの別々のグレード、40〜55パーセントのモノグリセリドおよび90パーセントのモノグリセリドに分類される。European Pharmacopoeiaによって定義されている40〜55パーセントのモノグリセリドは、GMSを、ある量のジ−およびトリ−グリセロールと合わせたモノアシルグリセロール、主にモノステアロイルグリセロールの混合物として記載している。特に、40〜55グレードは、40〜55%のモノアシルグリセロール、30〜45%のジアシルグリセロール、および5〜15%のトリアシルグリセロールを含む。99パーセントグレードは、90%以上のモノグリセリドを含む。市販のGMS製品中のモノグリセリドは、可変比率のグリセリルモノステアレートとグリセリルモノパルミテートの混合物である。European Pharmacopoeiaは、混合物中のステアリン酸エステルの比率に応じて、グリセリルモノステアレート40〜55を3つのタイプにさらに分割する。タイプ1は、40.0〜60.0%のステアリン酸を含み、パルミチン酸とステアリン酸の合計は、90%以下である。タイプ2は、60.0〜80.0%のステアリン酸を含み、パルミチン酸とステアリン酸の合計は、90%以下である。タイプ3は、90.0〜99.0%のステアリン酸を含み、パルミチン酸とステアリン酸の合計は、96%以下である。GMSの任意の形態が組成物中で使用され得る。
代表的な組成物A:
代表的な組成物B:
ゼラチンシェルを含有するソフトゲルカプセルおよびウロリチンAを含有する充填剤
実施例1:ウロリチンAの調製
ウロリチンA(4)を、2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸1およびレゾルシノール2から出発する2つの工程で調製した。純粋な化合物を淡黄色の粉末として得た。
水(120mL)中の2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸1(27.6g、119mmol、1.0当量)、レゾルシノール2(26.3g、239mmol、2.0当量)、および水酸化ナトリウム(10.5g、263mmol、2.2当量)の混合物を1時間還流加熱した。硫酸銅の5%水溶液(50mLの水中の3.88gのCuSO4・5H2O、15.5mmol、0.1当量)を次に添加し、混合物をさらに30分間還流した。混合物を室温まで冷却させ、固体をブフナーフィルタ上で濾過した。残留物を冷水で洗浄して淡赤色の固体を得て、これを熱いMeOH中で粉砕した。懸濁液を一晩4°Cで放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷たいMeOHで洗浄し、表題化合物3を淡褐色の固体として得た。
工程2:
乾燥ジクロロメタン(100mL)中の3(10.0g、41mmol、1.0当量)の懸濁液に、0°Cで乾燥ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液(110mLの無水ジクロロメタン中の11.93mLの純粋BBr3、124mmol、3.0当量)を滴下した。混合物を0°Cで1時間放置した後、室温まで温めた。溶液をその温度で17時間撹拌した。次に氷を混合物に十分に添加した。黄色の沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して黄色の固体を得て、これを酢酸中で3時間還流加熱した。熱い溶液を迅速に濾過し、沈殿物を酢酸で、次にジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物4を黄色の固体として得た。1Hおよび13C NMRは、4の構造と一致した。
実施例2:ウロリチンA剤形
ウロリチンAを、以下の構成成分を含むソフトゲルカプセルに製剤化した。
健康な高齢者対象における安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学プロファイルを評価するために、ウロリチンAの単回(パートA)および複数回(パートB)用量研究を実施した。
研究デザイン
パートA:この研究は、24名の健康な高齢男性および女性ボランティアにおける二重盲検、無作為化、単回漸増用量の研究であった。各対象を、3つのコホートで2回の連続用量のために無作為化した。
研究の目的:
28日間の複数回投与後の健康な高齢者対象におけるウロリチンAの安全性および忍容性を決定すること。
治験薬:
250mgのウロリチンAを含有する1100mgのソフトゲルカプセル(上記の実施例2に記載される通り)。ソフトゲルカプセルは、大量にブリスターパックされており、ラベリングは、現地の規制仕様および要件に準拠していた。
パートA:250mg、500mg、1000mg、または2000mg(1、2、4、または8カプセル)
パートB:1日当たり250mg、1日当たり500mg、または1日当たり1000mg(1日当たり1、2、または4カプセル)
プラセボ:
レシチン、トリグリセリド、ジグリセリドを含有するソフトゲルカプセル
摂取のタイミング:
パートA:無作為化に従って各期間の1日目の単回経口投与。投与は、午前8時頃、約200mLの水道水を用いて、座位で、かつ絶食状態で行われた。
パートA:
61〜85歳の範囲内の、24名の健康な高齢男性および女性対象を研究に含んだ。
61〜85歳の範囲内の、36名の健康な高齢男性および女性対象を研究に含んだ。
単回投与後:Cmax、tmax、AUC0−t、AUC0−∞、t1/2
複数回投与後:Cmax、tmax、AUC0〜24時間、t1/2
血漿濃度−時間データから、非コンパートメント方法を使用してデータが可能にするように、以下の薬物動態パラメータが決定される。最大観察血漿濃度(Cmax)(ng/mL)、最大観察血漿濃度の時間(tmax)(時間)、血漿濃度−時間曲線下面積AUC(0〜24時間)(ng/mL*時間)およびAUC(0−∞)(ng/mL*時間)、ならびに見かけ消失半減期(t1/2)(時間)。
研究期間
パートA:
最初の投与前21日以内のスクリーニング。
各期間に対する48時間(D−1の夕方からD2の夕方)の入院。
各期間に対するD4およびD5の外来訪問
ウォッシュアウト:各投与の間に少なくとも21日間
研究訪問の終了:P2D5。
P2D7(±2)のフォローアップの電話。
予測期間:参加する対象毎におよそ8週間
パートB:
最初の投与前21日以内のスクリーニング
−1日目(V1)、7日目(V2)、14日目(V3)の外来訪問。
27日目(V4)(午後4時頃)〜29日目(V6)(午前10時頃)までの入院
各期間に対する31日目および32日目の外来訪問
35日目(±2)のフォローアップの電話。
予測期間:参加する対象毎におよそ8週間
最後の訪問中、対象は、研究開始時の検査と同一の完全な臨床生物学的検査を受けた。いかなる(有害事象)も記録され、それらが進行中の場合、さらなるフォローアップを手配した。フォローアップは、事象が解決されるか、または状態が変化する可能性が低くなるか、または対象が追跡不能になるまで続いた。
無作為化
治験依頼者の代表者から無作為化リストが提供された。製品を、パートAに対してP1D1で、かつパートBでD−1(V1)に割り当てた。
盲検
バイアスを回避するために、次の措置が取られた。
−活性製品およびプラセボを含有するソフトゲルカプセルは、外観が区別できなかった。
統計
実験室パラメータ(生化学/血液学/尿検査)
値、実験室の範囲に応じた位置、および臨床評価を、スクリーニング時、研究ベースライン(D−1)、および研究終了時(D28)に用量群および全体で記載した。研究ベースラインの値と研究訪問終了時の値との間の変化を、用量群および全体で各パラメータについて記載した。全ての定量的および定性的な尿検査結果をリスト化し、用量群、対象、および訪問毎に分類した。
薬物動態パラメータの評価、記録、および分析のための方法およびタイミング
血液試料の採取、処理、および貯蔵
正確な時点でのウロリチンA濃度測定のために、以下の表に記載の許可された時間枠で採血を行った。
表に示される各時点で、6mLの血液試料をK2−EDTAコーティングチューブに吸い込んだ。血液試料を凝固阻止剤と完全に混合するために、数回穏やかに反転させた。試料採取の正確な時間を、eCRFに記録した。採血後30分以内に、各血液試料を4℃において10分間1500gで遠心分離した。
血漿試料輸送:
試料を、薬物動態パラメータの分析のために実験室に送った。輸送は、専門の運送業者によってドライアイス中で行われた。全ての輸送中にデータロガーを使用して温度を監視した。
筋生検の評価、記録、および分析のための方法およびタイミング
エクスビボ測定を行うために、右脚の外側広筋から食前に筋生検を採取した。
血漿中の代謝産物および筋肉機能のマーカーの測定
血液試料の採取、処理、および貯蔵
以下の表に記載の正確な時点で、血漿の分析のために採血を行った。
食事および研究の制限(複数可)
パートAについて各期間の1日目、およびパートBについて28日目に、対象は、研究製品投与に関して以下の時間に食事が許可された。−T5hの標準化された昼食、−T12hの標準化された夕食。
サンプリングされた血液量
研究中に採取された血液の総量は、およそ以下のようになる。
パートA:
総体積:223mL
パートB:
総体積:161mL
統計
統計方法の説明
統計分析は、SAS(登録商標)コンピュータープログラム(リリース9.3)を使用して、治験依頼者の代表者によって実施された個々のデータリスト化および記述統計からなった。各パートにおいて、3つのコホートの全てのプラセボ対象をプラセボ用量群に一緒に含んだ。
パートA
4つの用量群を考慮した。
1−プラセボ、
2−250〜2000mg(P1で250mg、P2で2000mg)、
3−500mg、
4−1000mg。
パートB:
4つの用量群を考慮した。
1−プラセボ、
2−250mg、
3−500mg、
4−1000mg。
記述統計
平均、標準偏差(SD)、標準誤差(SEM)、最小、中央値、最大、および観測数を使用して、定量的パラメータの記述統計を提供し、頻度(n)およびパーセント頻度(%)を使用して、定性的パラメータの記述統計を提供する。
対象の人口統計学的特徴、病歴、および診断
連続変数(年齢、身長、体重、BMI、および定性的変数(人種))を、関連する場合、含まれる対象および/または薬物動態集団の記述統計に要約した。対象の消費習慣(喫煙、アルコール、食習慣)がリスト化される。実験室検査(薬物乱用)、血清学、およびアルコール呼気検査、IPAQの結果を、用量群および全体で要約した。病歴は、関連する場合は、器官別大分類および優先使用語でリスト化および要約される(Medical Dictionary for Regulatory Activity(MedDRA))。ベースラインにおける異常な身体所見をリスト化した。
以前の投薬
以前の投薬を、World Health Organization−Drug Reference List(WHO−DRL)に従って符号化した。
ベースライン安全性パラメータ
最初の製品投与前に測定された個々の安全性データ(臨床検査室、バイタルサイン、ECG)を、開始基準の妥当性についてチェックし、異常を記録した。投与前の個々の異常を、データリスト化においてフラグ付けし、統計付録に投与後の測定値と共に提示した。
研究製品および併用療法
各対象の研究製品調剤情報および製品投与の詳細(受けた実際の製品/治療、受けた実際の用量、製品摂取の日時)を、用量群、期間、および対象でリスト化した。併用治療を、World Health Organization−Drug Dictionary(WHO−DD)に従って符号化した。用量群と共に併用治療を受けた対象を、用量群、期間、および対象でリスト化した。関連する場合、併用薬もまた、用量群および期間対象の解剖学的クラスおよび治療的クラスで要約し、所与の薬剤を服用する対象の頻度(n)および各投薬の発生回数を示した。
薬物動態パラメータの分析
血漿濃度−時間データから、非コンパートメント方法を使用してデータを可能にするように、以下の薬物動態パラメータを決定した。最大観察血漿濃度(Cmax)、最大観察血漿濃度の時間(tmax)、血漿濃度−時間曲線下面積AUC(0〜24時間)およびAUC(0−∞)、ならびに見かけ消失半減期(t1/2)。
薬力学的パラメータの分析
qPCRによるDNAおよびマイクロアレイによるRNAの分析
使用される方法は、対応するサービスプロバイダーによって、良好な臨床検査室の業務実施(GCLP)およびICHガイドラインQ2(R1)(分析手順の検証)に従って検証されている。全ての試料を、ハウスキーピングおよび標的遺伝子の少なくとも技術的複製において分析した。蛍光シグナルが増幅段階に達するサイクルに対応するCt値(閾値サイクル)を、全ての技術的複製および遺伝子について決定した。次いで、2−ΔΔCtの方法(Livak,K.,J.,and Schmittgen,T.D:,Methods,2001)を適用して、各標的遺伝子の相対的発現を決定した。
筋肉機能のマーカーの分析
全ての試料を、分離された各分析物で作製された標準曲線と共に、技術的複製において分析した。各マーカーの量を、血漿中の絶対濃度として表した(分析物に応じてpg〜μg/mlの血漿)。
品質管理および保証
品質保証
研究を、法的条件およびフランスの規制に準拠して、かつGCP(ICH E6)に関して実施した。研究開始前にプロトコルに追加されたか、または治験依頼者によって書面で指定された任意の特定の条項を除き、治験依頼者の代表者において有効な品質保証システムを適用した。
品質管理
主な研究段階(適格規準、主な評価基準、AEに対するソースとCRFとの間の一貫性)は、品質管理プロセスを受けた。
治験依頼者の監査および規制当局による検査
研究がGCPの原則および研究プロトコルに従って実施されたことを検証するために、研究は、治験依頼者による現地監査訪問および該当する規制当局による検査の対象であった。監査人/検査官は、医療記録、ソース文書、および臨床試験に関連する全ての文書および施設に直接アクセスしたであろう。治験責任医師は、監査人/検査官が調査のために研究記録に直接アクセスすることを可能にすることに同意し、これらの人員が守秘義務によって拘束され、したがって、いかなる個人の身元または個人の医療情報も開示しないことが理解される。これらの検査中、検証されたデータの機密性および対象の匿名性が尊重されるべきである。
倫理的配慮:
Fortalezaで修正されたDeclaration of Helsinki(2013)、Good Clinical Practice(GCP)に関する勧告(ICH E6)、および任意の該当する現地の規制要件(複数可)に従って研究を実施した。Ethics Committee“Comite de Protection des Personnes”(CPP)およびFrench/National Health Authorities“Agence Nationale de securite du medicament et des produits de sante”(ANSM)の両方の承認を受けて、臨床研究を開始した。
実施例4:臨床研究結果
ヒト対象に投与した場合のウロリチンAの薬物動態学的および薬力学的特性を決定するための第I相臨床試験を、上記の実施例3に記載のように実施した。筋肉および血漿バイオマーカーに対するウロリチンAの効果と同様に、異なる用量で投与した場合の化合物の薬物動態パラメータを調査した。
a)薬物動態−単回用量
図1は、250mg、500mg、および2000mgのウロリチンAの投与量での単回用量経口投与後の、ウロリチンAのある特定の血漿薬物動態パラメータを要約する。図1の表からわかるように、500mgの投与量は、これら3つの投与量のうち最良の薬物動態プロファイルを達成し、1240pg/mLのCmax、および13300pg.時間/mLの36時間までのAUCを有した。驚くべきことに、2000mgで投与した場合のウロリチンAの血漿レベルは、500mgの投与量で達成されたものよりも低く、1040pg/mLのCmax、および12400のAUC0〜36時間を記録した。
b)薬物動態−28日間投与
図4は、500mgのウロリチンAの1日投与量で28日間経口投与した後の、28日目のウロリチンAのある特定の血漿薬物動態パラメータを要約する。表からわかるように、平均値は、化合物の単回用量投与後に得られたものに匹敵し、1250pg/mLの平均Cmaxが得られ、24時間までのAUCは、10700pg.時間/mLである。
d)アシルカルニチン血漿レベル
メタボロミクスは、試料中の既知の測定可能な代謝産物の研究である。メタボロミクスにより、関連する細胞経路に対する生体レベル全体でのインビボ効果を視覚化して、介入試験の効果を実証することが可能である。この技術は、プラセボまたはウロリチンAのいずれかを投与した対象の血漿試料のHPLC−MS−MS分析を利用して、代謝産物を特徴付けた。身体の生化学的プロセスの全体を網羅する781個の血漿代謝産物を調査した。
e)ピルベート、ラクテート、3−ヒドロキシオクタノエート、アセトアセテート、グルコース血漿レベル
図9は、プラセボおよび500mgのウロリチンAコホートについて、−1日目〜28日目の血漿中のピルベート、ラクテート、アセトアセテート、3−ヒドロキシオクタノエート、およびグルコースのレベルの倍率変化を示す。データは、D−1(投与前)〜D28の倍率変化を表す。灰色の線は、1の倍率変化、すなわち効果がないことに対応する。N=1群当たり9名。値は、倍率変化の相加平均を表す。
f)ミオスタチン、フォリスタチンの血漿レベル
ミオスタチンは、筋肉の成長および分化を阻害する血漿成長因子である。より高い血漿ミオスタチンレベルは、筋萎縮および不十分な機能を示す。フォリスタチンは、ミオスタチンに拮抗することによって筋肉の成長および分化を調節する血漿成長因子である。より高い血漿フォリスタチンレベルは、筋量および筋肉機能の改善を示す。したがって、ミオスタチンとフォリスタチンとの間のバランスまたは比率は、筋量および筋肉機能の重要なバイオマーカーであり、より低いミオスタチン/フォリスタチン比は、より良好な筋量および筋肉機能を示し、より高いミオスタチン/フォリスタチン比は、より悪い筋量および筋肉機能を示す。
g)活動的な高齢者対象群および前虚弱の高齢者対象群の特性の比較
前虚弱および活動的な高齢者対象群の識別
本研究では、前虚弱の高齢者の特性を活動的な高齢者と比較した。前虚弱は、筋肉減少症の3つの基準:低筋肉量(すなわち、生体インピーダンス分析(BIA)によって評価される骨格筋量指数(SMI))、低筋力(Jamar握力計によって評価される握力強度)、および/または低い身体性能(4メートル歩行試験によって評価される歩行速度)のうちの少なくとも2つを満たすと定義された。座りがちなライフスタイルは、国際標準化身体活動質問票(IPAQ)によって評価されるように、1の活動カテゴリを有すると定義され、これは、600MET(代謝当量単位)−分/週未満の活動レベルを意味する。活動的な高齢者は、正常な筋量、正常な筋力、正常な身体性能、およびIPAQによって評価されるように、2または3のカテゴリの活動カテゴリ(600MET−分/週以上の活動レベル)を有すると定義された。
人口統計
合計で、61歳〜80歳の11名の前虚弱対象(6名の男性および5名の女性)、ならびに11名の活動的な対象(6名の男性および5名の女性)が本研究に参加した。1名の前虚弱の男性対象が研究制限へのコンプライアンスの欠如のために研究から除外されたため、10名の前虚弱対象(5名の男性および5名の女性)、ならびに11名の活動的な対象(6名の男性および5名の女性)からのデータを分析に含んだ。最終的に、前虚弱対象および活動的な対象は、年齢(70.2±5.8対70.0±6.7歳)およびBMI(25.7±4.2対24.6±3.9kg/m2)で一致した。アフリカ系オランダ人であった1名の活動的な対象を除いて、対象は全て白人であった。
身体性能
異なる身体性能の結果の群平均が、以下の表にリスト化される。前虚弱対象は、身体性能の点で活動的な対象とは異なった。身体活動の点では、前虚弱対象は全員座りがちで、600MET分/週未満の1日のエネルギー消費によって定義された。600MET分/週の1日のエネルギー消費は、1日当たり最大25分の歩行に相当する。活動群の1日の平均エネルギー消費は、7926.5MET分/週であり、これは、1日当たり1時間の激しい運動および2時間のサイクリングに相当する。前虚弱群の適格性は、低いSMI、握力、および歩行速度を含み、これらは全て、活動群よりも低かった。対象は、BMIで一致したため、これは群間で同等であった。前虚弱群の対象は、虚弱を定義するために使用される閾値未満の握力で選択されたが、前虚弱群は、39.3kgの平均値(男性と女性の合計)をもたらした。研究日の間、大腿四頭筋強度を評価し、予測通り、前虚弱群が活動群よりも低い平均大腿四頭筋強度をもたらした(それぞれ139.5ニュートン対221.3ニュートン)。姿勢安定性およびSPPBスコアについて2つの群を比較すると、平均スコアは同等であった。しかしながら、前虚弱群は、活動群よりも4メートル歩くのが遅かった(それぞれ4.50秒対2.90秒)。
筋生検
エクスビボ測定を実施するために、Bergstrom生検針技術を使用して、対象の右脚の外側広筋から筋生検を採取した。各筋組織試料の最小量は、150mgであった。筋肉組織を採取し、RNAおよびDNA分析のために処理した。
要約
要約すると、ウロリチンAは、ミトコンドリア遺伝子発現、メタボロミクスプロファイル、および筋肉機能バイオマーカーに影響を与える結果を示す。ミオスタチン/フォリスタチン比(筋肉機能)の有意な減少が、500mgのウロリチンAの28日間の1日投与量で観察された。上述のミオスタチン/フォリスタチン比の低下は、より良好な筋量および筋肉機能を示す。メタボロミクスは、多くの代謝産物が処置の影響を受けたことを示した。アシルカルニチン経路(ミトコンドリア機能)に対する有意な影響が、500mg/日のウロリチンAの投与で観察された。マイクロアレイは、筋肉のミトコンドリア遺伝子セットの有意な上方制御を示した。最後に、ウロリチンAの投与時に上方制御されるミトコンドリア遺伝子セットが、活動的な高齢者対象と比較して前虚弱の高齢者において下方制御もされることが示された。
実施例5:500mg用量のウロリチンAの単回経口投与後のバイオアベイラビリティ(28日目)
血漿中のウロリチンAの定常状態レベルを確立するために、健康な高齢者において二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験を実施した。高齢者対象(61〜82歳)(n=9)が、各投与群に参加した。対象は、研究の組み入れおよび除外基準を全て満たし、インフォームドコンセントに署名した。対象は、一晩絶食し、朝、朝食前に血漿を採取して定常状態レベルを評価した。対象は、28日間の試験のために毎朝ある用量のウロリチンまたはプラセボを投与され、ウロリチンAは、各カプセルに250mgのウロリチンAを含有するソフトゲルカプセルとして投与された。
実施例6 28日間500mgの複数回投与後の定常状態レベルの測定
無作為化プラセボ対照二重盲検第1相研究において、2つのソフトゲル(250mgカプセル)を28日間(4週間)服用することによって、9名の健康な研究参加者に、朝に1日当たり500mgのウロリチンA(UA)を経口投与した。研究参加者は、研究介入の開始時にごくわずかなUAレベルを有した。定常状態レベルを、投与の24時間後であるが次の投与前に測定した(定常状態UAレベルは、7日間の反復投与後に到達し、研究介入期間を通して維持された)。4週間のUA投与の終了後、定常状態レベルは、徐々に低下した(31日目および32日目)(図13および14を参照されたい)。
実施例7:筋肉機能に対する効果を調査する臨床試験
90名の対象(1群当たり30名)を含む無作為化二重盲検プラセボ対照研究を実施して、40〜65歳の他の点では健康な中年、体重過多、および非活動的な個人における筋肉機能に対するウロリチンAの有効性を調査する。個人は、正常体重(25.0〜34.9kg/m2のBMI)を超える40〜65歳の年齢範囲の座りがちな男性および女性であるものとする。
群B−1000mgのウロリチンを含有する高用量/製品B
群C−プラセボ
組み入れ基準は、以下の通りである。
2.過去1年以内に筋肉機能および身体性能の改善に焦点を当てた臨床試験に参加していない対象
3.女性の参加者は、子宮摘出術もしくは卵巣摘出術、卵管結紮術を受けているか、または閉経後(自然もしくは外科的に最後の月経から1年超)である女性として定義され、出産の可能性がない
あるいは、
出産の可能性がある女性は、医学的に承認された避妊法を使用することに同意し、尿妊娠検査結果が陰性でなければならない。全てのホルモン避妊法は、最低3か月間使用されていなければならない。許容可能な避妊法は、以下を含む。
・ダブルバリア法
・子宮内デバイス
・非異性愛のライフスタイル、または異性愛のパートナー(複数可)への変更を計画している場合は避妊を使用することに同意する
・パートナーの精管切除術(適切なフォローアップにより成功したことが示されている)
4.25.0〜34.9kg/m2(両端を含む)のボディマス指数(BMI)
5.国際標準化身体活動質問票(IPAQ、付録IV)によって評価されるように1の活動テゴリを有すると定義される座りがちな行動(活性レベルは、600MET未満(代謝当量単位−)分/週であり、低強度の活動、1週間当たり5日の30分未満の中程度の活動、または1週間当たり3日の20分未満の激しい活動に制限される)
6.研究訪問の24時間前の運動を避け、試験期間中は低い身体活動状態を維持することに同意する
7.ベースラインの2週間前から研究期間を通して、ザクロジュースおよびクルミの消費を控えることに同意する
8.ベースラインの2週間前から研究期間を通して、ラズベリー、イチゴ、およびクラウドベリーの消費を制限することに同意する
9.筋肉試料採取の前後7日間、NSAIDの使用を控えることに同意する
10.病歴、身体検査、ECG、および検査結果に基づき、資格のある治験責任医師によって決定されるように、運動試験を安全に実施するための良好な全般的健康
11.ベースライン前にサイクルエルゴメータを介した、表1に従って定義される低いVO2最大。
13.研究に参加する自発的で書面によるインフォームドコンセントを示している。
1.妊娠中、授乳中、または試験中に妊娠する計画をしている女性
2.気化器または電子タバコの使用を含む、スクリーニングから1年以内の喫煙者または元喫煙者
3.スクリーニング訪問から60日以内の別の臨床研究への参加または治験薬の受領
4.ベースラインから1か月以内の献血、ならびに研究終了1か月後の計画された献血。
5.アルコールまたは他の薬物乱用の最近の履歴(過去2年以内)
6.薬用マリファナの使用。
7.カプセルを飲み込むことが不可能
8.1週間当たり3回20分間の激しい活動、1週間当たり5日30分間の中程度の活動、またはそれ以上として定義される、カテゴリ2以上の身体活動レベルを伴う、構造化された運動プログラムへの定期的な参加
9.集中的な筋肉運動を控えることが不可能
10.過去3か月間に、1週間当たり1時間以上のレジスタンストレーニングに参加した個人。
11.現在、研究中に体力試験を受ける能力を妨げる任意の医学的状態を経験している
12.減量ダイエットへの最近の参加、または無作為化から3か月以内の総体重の5%超の減少
13.スクリーニング時の臨床的に有意な異常検査結果
14.試験製品成分(または密接に関連する化合物)に対するアレルギーまたは感受性
15.麻酔薬(キシロカイン、リドカイン)に対するアレルギー
16.大豆アレルギー
17.ザクロジュースまたはクルミの消費を控えることが不可能
18.ラズベリー、イチゴ、またはクラウドベリーの頻繁な消費を控えることが不可能
19.コーヒー、茶、およびコーラなどのキサンチンベースを含有する飲料の過剰消費(1日当たり4カップ超)
20.筋肉構築または機能を目的としたNHPの使用。他のNHPの使用は、ベースラインの前少なくとも1か月間、安定した投与レジメンで行われていなければならず、試験全体を通して現在の投与レジメンを維持しなければならず、試験全体を通していかなる新しいNHPの服用も開始してはならず、対象が試験開始前にNHPの服用を中止したい場合は、無作為化の少なくとも2週間前に中止しなければならない。
21.出血/血液障害の履歴または現在の診断
22.経口抗凝固薬(血液希釈剤)、新規経口抗凝固薬(NOAC)、または抗血小板薬の使用。
23.針筋生検方法の前後1週間以内のNSAID薬剤の使用。
24.ステロイド薬の使用、アナボリックステロイド、コルチコステロイド、またはエストロゲン使用の現在/最近(3か月)の履歴。
25.スタチンの使用
26.甲状腺薬剤の使用。
27.最低1年間、安定したレジメンで制御されていない喘息、またはある特定の薬剤の使用を必要とする喘息。
28.COPDの診断
29.慢性筋肉痛、線維筋痛、または定期的な筋肉痛を特徴とする状態
30.以前の手術からの金属固定プレートまたはネジ
31.参加者の試験を完了する能力を妨げる可能性があるか、または研究結果を混乱させる可能性のある臨床的に重大な基礎全身疾患(すなわち末期疾患)
32.活動性心疾患または末梢血管疾患の診断
33.高血圧薬を使用しない150/95mmHg以上のSBP/DBP、または高血圧薬を使用する140/90mmHgを超えるSBP/DBP。
34.診断された高脂血症
35.腎臓または肝臓の障害または疾患
36.胃腸、肺、または内分泌系の任意の主要な疾患
37.I型およびII型糖尿病
38.自己免疫疾患または免疫不全(すなわち、HIV陽性、拒絶反応抑制剤の使用、関節リウマチ、B/C型肝炎陽性)
39.慢性感染症の診断
40.フェニルケトン尿症の診断
41.フォローアップが陰性である、化学療法または放射線なしで完全に切除された皮膚癌を除く、癌。QIによって承認された場合、診断後5年を超えて完全寛解状態にある癌の参加者は受け入れられる。
42.QIによって評価されるように、パーキンソン病および双極性障害を含むがこれらに限定されない、重大な神経疾患または精神疾患。
43.発作の履歴
44.認知障害のある個人、および/またはインフォームドコンセントを提供することが不可能な個人
45.資格のある治験責任医師の意見で、参加者の研究もしくはその手段を完了する能力に悪影響を与える可能性があるか、または参加者に重大なリスクをもたらす可能性がある任意の他の条件
資格のある治験責任医師の意見で、参加者の研究もしくはその手段を完了する能力に悪影響を与える可能性があるか、または参加者に重大なリスクをもたらす可能性がある任意の他の条件
研究デザイン
これは、中年、非活動的、および体重過多の個人(40〜65歳)における筋肉機能の改善に関する無作為化二重盲検プラセボ対照試験であるものとする。スクリーニング(訪問1)において、CBC、電解質(Na、K、Cl)、絶食時血糖、クレアチニン、eGFR、AST、ALT、およびビリルビンを決定するために、絶食時末梢血が採取される。B型肝炎、C型肝炎、およびHIVの状態を判断するために、血液試料も採取される。尿も尿検査のために採取される。病歴および併用療法が調査され、身長、体重、心拍数、および血圧が測定され、ECGが実施される。対象は、国際標準化身体活動質問票(IPAQ)に記入する。
ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから120日目までの、サイクルエルゴメータの出力によって評価される、運動耐性の変化。
1.ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから60日目までの、サイクルエルゴメータの出力によって評価される、運動耐性の変化。
2.ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから60日目およびベースラインから120日目までの、サイクルエルゴメータ上の疲労時間(およびサイクリング距離)によって評価される、運動耐性の変化。
3.ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから120日目までの、Jamar動力測定法によって評価される、非利き手の握力の変化
4.ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから120日目までの、等速性サイクルエルゴメータおよびBiodex等速性握力計によって評価される、等速性下半身筋力の変化
5.ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから60日目およびベースラインから120日目までの、最大心拍数(カルボーネン法に基づく)およびpeakVO2の85%に達する時間として定義される、サイクルエルゴメータ運動負荷試験法での身体性能の変化
6.ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから120日目までの、有酸素持久力の尺度としての6分間歩行試験における歩行距離の変化
7.6分間歩行試験から得られる、ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから120日目までの歩行速度の変化
8.ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから120日目までの30秒椅子立ち上がり試験の変化(付録I)
9.SF−36質問票によって評価される、ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから60日目およびベースラインから120日目までの参加者の生活の質の変化(付録II)
10.ボルグの自覚的運動強度スケールによって評価される、ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから60日目およびベースラインから120日目までの、参加者の体力に対する自覚的運動強度の変化(付録III)
11.Cardiocoach CO2システムによって評価される、ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから60日目および120日目までの、参加者の安静時エネルギー消費量(REE)の変化。
12.ベースラインならびに60日目および120日目に調査される、カロリー消費(タンパク質、炭水化物、脂肪、および微量栄養素摂取から)を追跡するための3日間の食事記録。
13.ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから60日目およびベースラインから120日目までの血清脂質プロファイル、インスリン、およびHbA1Cの変化
14.二重X線吸収測定法(DXA)によって評価される、ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから120日目までの除脂肪体重の変化
15.メタボロミクス評価による、ベースラインから60日目およびベースラインから120日目までの血漿中のアシルカルニチンプロファイルの変化
16.ベースラインから60日目およびベースラインから120日目までの血漿筋肉機能バイオマーカー(ミオスタチン、フォリスタチン、炎症性サイトカイン、およびミトカイン)の変化
17.筋生検に対して実施されるマイクロアレイを介して評価される、ウロリチンA 500mg/日と1000mg/日とプラセボとの間の、ベースラインから120日目までのインビボミトコンドリア遺伝子発現の変化
18.ベースラインおよび120日目における微生物叢に対するウロリチンAの影響を評価するための、糞便試料。
Claims (36)
- 対象における状態、疾患、または障害の治療および/または予防に使用するための、A、B、C、D、W、X、Y、およびZがそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される、前記化合物またはその塩であって、前記化合物または塩が、700〜1200ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物のピーク血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩。 - 対象における状態、疾患、または障害の治療および/または予防に使用するための、A、B、C、D、W、X、Y、およびZがそれぞれ独立して、HおよびOHから選択される、前記化合物またはその塩であって、前記化合物または塩が、220〜900ng/mlの式(I)の化合物および/またはその代謝産物の定常状態血漿レベルを達成するのに十分な用量で経口投与される、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩。
- 前記使用が、対象におけるマイトファジーおよび/またはオートファジーを増加させること、ミトコンドリア機能を改善すること、および/または細胞代謝を改善することである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記使用が、対象における筋肉機能および/または性能、身体の健康、フィットネス、ATPmax、筋肉ATP使用、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および/または持久力の維持および/または改善のうちの1つ以上から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記式(i)の化合物が、食事、栄養、および/または健康補助食品として、食品成分として、または食品に使用される活性成分として投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記式(i)の化合物が、対象における健康な筋肉機能の維持を助け、筋肉の健康のための栄養サポートを提供し、筋肉中のミトコンドリア発生を支援し、および/または筋肉中のミトコンドリアの健康を支援するために投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記対象が、健康である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記疾患、障害、または状態が、不十分なミトコンドリア活性に関連する疾患、障害、または状態である、請求項1〜8のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記疾患、障害、または状態が、筋肉関連の疾患、障害、または状態である、請求項1〜8のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記疾患、障害、または状態が、老齢に関連する疾患、障害、または状態、例えば、筋肉減少症、悪液質、虚弱、および他の筋肉疾患である、請求項1〜8のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記疾患、障害、または状態が、肥満、代謝率低下、メタボリックシンドローム、代謝ストレス、糖尿病、心血管疾患、高脂血症、記憶力低下、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレス、および不安障害、脂肪肝疾患、筋骨格疾患および障害、筋肉消耗、筋変性疾患、ミオパチー、加齢に伴う筋肉機能の低下、虚弱、前虚弱、神経筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、筋肉減少症、筋萎縮および/または悪液質、ICUAW、筋肉喪失、記憶喪失、視力喪失、難聴、関節障害、筋肉機能障害、加齢に伴う筋肉機能の低下、加齢に伴う筋肉減少症、加齢に伴う筋肉消耗、身体疲労、筋肉疲労、封入体筋炎、散発性封入体筋炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、薬物誘発性肝障害、急性または慢性腎不全、化学療法により誘発される急性または慢性毒性(例えば、腎毒性、神経毒性、聴器毒性)、薬物誘発性渇望、貧血障害、α1−抗トリプシン欠乏症、虚血/再灌流傷害、炎症、炎症性腸疾患、クローン病、変形性関節症、アルツハイマー病、パーキンソン病、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、癌、認知障害、ストレス、および気分障害からなる群から選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記対象への前記式(I)の化合物またはその塩の投与が、少なくとも1100pg/mLのCmaxを含む血漿薬物動態プロファイルをもたらす、請求項1〜12のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩の前記1日投与量が、2.0〜2.5mmolの範囲である、請求項1〜14のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物の前記1日投与量が、およそ2.2mmolである、請求項15に記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物がウロリチンAであり、前記1日投与量が、およそ500mgである、請求項1〜15のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記対象に、4.5〜11mg/kg/日の範囲の量でウロリチンAを投与することを含む、請求項1〜15のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩が、少なくとも28日間投与される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩が、1日1回投与される、請求項1〜19のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩が、1日2回投与される、請求項1〜19のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記対象が、少なくとも45歳である、請求項1〜21のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩が、カルニチンまたはその塩と組み合わせて投与される、請求項1〜22のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記カルニチンまたはその塩が、食事、栄養、および/または健康補助食品としての使用のため、マイトファジーおよび/またはオートファジーを増加させ、ミトコンドリア機能を改善し、および/または細胞代謝を改善するため、筋肉機能および/または性能、身体の健康、フィットネス、筋肉ATPmax、筋肉ATPレベル、酸素消費、筋肉生体エネルギー、筋持久力、運動に対する耐性、運動からの回復、および/または持久力を維持および/または改善するため、不十分なミトコンドリア活性に関連する疾患、障害、または状態を治療または予防するため、あるいは加齢、虚弱、および/または筋肉減少症中の筋肉機能の低下、筋肉関連の疾患、障害、もしくは状態、または老齢に関連する疾患、障害、もしくは状態を治療または予防するため、のものである、請求項23に記載の使用のための化合物。
- 前記カルニチンまたはその塩が、1日当たり1〜25mmolの範囲の1日量で前記対象に経口投与される、請求項23または請求項24に記載の使用のための化合物。
- 前記カルニチンまたはその塩が、100mg〜500mgの範囲の1日量で前記対象に経口投与される、請求項23または24に記載の使用のための化合物。
- 前記カルニチンまたはその塩が、500mg〜1000mgの範囲の1日量で前記対象に経口投与される、請求項23または24に記載の使用のための化合物。
- 前記カルニチンまたはその塩が、500mg〜2000mgの範囲の1日量で前記対象に経口投与される、請求項23または24に記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩が、ソフトゲルカプセルである剤形で投与される、請求項1〜28のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩が、
a)中鎖トリグリセリドと、
b)前記式(I)の化合物またはその塩と、を含む組成物の形態で投与される、請求項1〜29のいずれかに記載の使用のための化合物。 - 前記式(I)の化合物またはその塩が、乳化剤および/または安定剤を含む組成物の形態で投与される、請求項30に記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩が、20〜60%w/wの中鎖トリグリセリドを含む組成物の形態で投与される、請求項30または請求項31に記載の使用のための化合物。
- 前記式(I)の化合物が、0.5:1〜3:1の範囲の比で中鎖トリグリセリド構成成分と式(I)の化合物とを含む組成物の形態で投与される、請求項30〜32のいずれかに記載の使用のための化合物。
- 前記治療および/または予防が、ミトコンドリア発生を増加させることを含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
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