JP2020510036A - 皮膚の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
対照に、有効量の式(I)
A、B、C、D、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、HおよびOHから選択される)
の化合物またその塩を局所投与することを含む方法を提供する。
A、B、C、D、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、HおよびOHから選択される)
の化合物またはその塩であって、
局所的に投与される式(I)の化合物またはその塩を提供する
本開示はまた、対象の皮膚の状態の処置および/または予防用の医薬を製造するための、式(I)
A、B、C、D、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、HおよびOHから選択される)
の化合物またはそれらの塩の使用であって、
式(I)の化合物またはその塩が局所的に投与される使用を提供する。
対象に、有効量の式(I)
A、B、C、D、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、HおよびOHから選択される)
の化合物またはその塩を局所投与することを含む方法を提供する。
a)式(I)
A、B、C、D、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、HおよびOHから選択される)
の化合物またはその塩、
ならびに
b)局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を含む、局所投与用組成物を提供する。
a)式(I)
A、B、C、D、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、HおよびOHから選択される)
の化合物またはその塩、
ならびに
b)局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を含み、
プロセスは、
−微粉化された式(I)の化合物またはその塩を提供することと、
−微粉化された式(I)の化合物またはその塩、および局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を混和することとを含む。
a)式(I)
A、B、C、D、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、HおよびOHから選択される)
の化合物またはその塩、
ならびに
b)局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を含み、
プロセスは、
−0.5〜50μmの範囲内のD50および5〜100μmの範囲内のD90を有する微粉化された式(I)の化合物またはその塩を提供することと、
−微粉化された式(I)の化合物またはその塩、および局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を混和することとを含む。
式(I)の化合物およびその塩
ウロリチンは、エラジタンニンおよびエラグ酸に対する、ヒトを含む哺乳動物の腸内微生物叢の作用により生成される代謝産物である。エラジタンニンおよびエラグ酸は、ザクロ、ナッツおよびベリー等の食品に一般に見られる化合物である。エラジタンニンは、腸自体への吸収は最小限である。ウロリチンは、上記の代表的な構造(I)を有する化合物のクラスである。いくつかの特に一般的なウロリチンの構造は、構造(I)を参照して、以下の表1に記載される。
組成物
本開示の方法は、式(I)の化合物またはその塩の局所投与を含む。したがって、本開示はまた、
a)式(I)
A、B、C、D、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、HおよびOHから選択される)
の化合物またはその塩、
ならびに
b)局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を含む、局所投与用組成物に関する。
−例えば0.5〜50μmの範囲内のD50、および5〜100μmの範囲内のD90を有する、微粉化された式(I)の化合物またはその塩(例えばウロリチンA)を提供すること、ならびに
−微粉化された式(I)の化合物またはその塩、および局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を混和することとを含むプロセスにより得ることができる。
a)式(I)
A、B、C、D、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、HおよびOHから選択される)
の化合物またはその塩、
ならびに
b)局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を含み、
プロセスは、
式(I)の化合物またはその塩を微粉化することと、
−微粉化された式(I)の化合物またはその塩、および局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を混和することとを含む。いくつかの好ましい実施形態において、化合物は、ウロリチンAである。
a)式(I)
A、B、C、D、W、X、Y、およびZは、それぞれ独立して、HおよびOHから選択される)
の化合物またはその塩、
ならびに
b)局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を含み、
プロセスは、
−式(I)の化合物またはその塩を微粉化し、それにより0.5〜50μmの範囲内のD50、および5〜100μmの範囲内のD90を有する微粉化された式(I)の化合物またはその塩を生成すること、ならびに
−微粉化された式(I)の化合物またはその塩、および局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を混和することを含む。いくつかの好ましい実施形態において、化合物は、ウロリチンAである。
式(I)の化合物は、不十分なミトコンドリア機能に関連するさまざまな状態の処置薬として提案されている。ミトコンドリアは、細胞の生、すなわち呼吸鎖でエネルギーを生成すること、および死、すなわちアポトーシスを開始することの両方を駆動し得る中心的な細胞小器官である。より最近では、機能不全のミトコンドリアは、自食作用、つまりミトファジーと呼ばれているプロセスによる排除に特異的に標的化され得ることが示された。ミトファジーの増加(機能不全ミトコンドリアの除去)は、ミトコンドリアの若返りおよびミトコンドリア機能の改善につながることが理解されている。ウロリチンAは、げっ歯類のミトファジーを誘発し、寿命を延ばすことが判明している。Ryu et al,Nature Medicine,2016,22,p879−888を参照されたい。
上述のように、100μM濃度のウロリチンAを投与すると、光学分光光度法で決定される皮膚明色化効果が速くなり、2%コウジ酸よりもメラニン含有量が大幅に減少した。したがって、いくつかの実施形態において、方法は、コウジ酸等の現在の治療よりも少ない頻度の投薬を含む。例えば、いくつかの実施形態において、塗布は、2、3、もしくは4日ごとに1回、または例えば週に1回だけ必要となり得る。
実施例1:ウロリチンAの調製
ウロリチンA(4)は、2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸1およびレゾルシノール2から開始する2つのステップで調製した。純粋な化合物が淡黄色の粉末として得られた。
水(120mL)中の2−ブロモ−5−メトキシ安息香酸1(27.6g;119mmol;1.0当量)、レゾルシノール2(26.3g;239mmol;2.0当量)および水酸化ナトリウム(10.5g;263mmol;2.2当量)の混合物を、1時間還流加熱した。次いで、硫酸銅の5%水溶液(50mLの水中3.88gのCuSO4・5H2O;15.5mmol;0.1当量)を添加し、混合物をさらに30分間還流した。混合物を室温まで冷却し、固体をブフナーフィルタで濾過した。残留物を冷水で洗浄して淡赤色の固体を得、これを熱MeOHで磨砕した。懸濁液を4℃で一晩放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷MeOHで洗浄して、表題化合物3を淡褐色固体として得た。
ステップ2:
無水ジクロロメタン(100mL)中の3の懸濁液(10.0g、41mmol;1.0当量)に、無水ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1M溶液(110mLの無水ジクロロメタン中の11.93mLの純BBr3;124mmol;3.0当量)を0℃で滴下により添加した。混合物を0℃で1時間放置し、次いで室温まで温めた。溶液をその温度で17時間撹拌した。次いで、混合物に氷を十分に加えた。黄色い沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して黄色の固体を得、これを酢酸中で3時間還流加熱した。熱い溶液を迅速に濾過し、沈殿物を酢酸で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物4を黄色い固体として得た。1Hおよび13C NMRは4の構造に一致した。
実施例2:ウロリチンAの微粉化
MC50 Spiral 20 Jetmill(Valortecs SAS、Blodelsheim、France)を使用して、濾過窒素を用い、240g/時間の供給速度、12バールのベンチュリ圧、および12バールのミル圧でウロリチンAを微粉化した。D90=9μm〜15μmおよびD50=2〜9μmの粒度分布を有するウロリチンAを得るようにウロリチンAを微粉化した。実際の粒度分布は、Malvern Mastersizer2000を使用して測定してD90=11.5μm、D50=3.9μm、D10=0.7μmであった。
実施例3:ウロリチンAスキンクリーム組成物
150mgの微粉化ウロリチンAを、スプーン1杯(約5ml)の市販のスキンクリームと混合した。使用したスキンクリームは、Pierre Fabre SAから入手可能なAvene XeraCalm AD(商標)という名称で販売されているものであった。メーカーによると、クリームは、Avene温泉水(aveneアクア)、グリセリン、鉱油(流動性パラフィン)、セテアリルアルコール、メマツヨイグサ(月見草)油(メマツヨイグサ油)、カプリル/カプリントリグリセリド、セテアリルグルコシド、アクアフィラスドロミエエキス、アルギニン、カルボマー、月見草油/パーム油アミノプロパンジオールエステル、グリシン、水酸化ナトリウム、トコフェロールおよび水(アクア)を含有する。
実施例4:EpiDerm(商標)培養における皮膚生存率に関するウロリチンAのインビトロ試験
スクリーニング前の処置条件:優れた皮膚明色化剤は、メラニン合成を阻害するが、組織に対する細胞毒性を引き起こさないべきである。皮膚細胞の生存率に対するウロリチンAの影響は、EpiDerm組織(EPI−200)を使用して行った。再構築されたヒト表皮モデルEpiDerm(商標)(EPI−200、MatTek、Ashland、USA)は、ヒト表皮の多層高分化モデルを形成するために培養された正常なヒト由来表皮ケラチノサイトからなる。
実施例5:MelanoDerm(商標)培養におけるメラニン形成に対するウロリチンAのインビトロ試験
MatTek Corporation(Ashland、Massachusetts、USA)のMelanoDerm(商標)培養液は、色素性3D生体皮膚等価モデルである。MEL−300組織は、メラニン細胞をケラチノサイトに播種することにより得られる。MEL−300−B培養液は、黒人ドナー組織に由来するメラニン細胞を含含有し、皮膚明色化の可能性の評価に使用される。MEL−300−Bを、長寿命維持培地(MatTek Corporationから入手可能なEP1−100−LLMM)中で調製し、合計14日間培養した。群ごとに合計4つの組織反復(n=4)を使用した。
Claims (28)
- 前記皮膚の状態、疾患または障害が、肝斑、しみ、妊娠黒皮症、色素沈着、皮膚老化、老人性色素斑、黒子、皮膚の炎症、皮膚刺激、皮膚感染、いぼ、乾癬、環境および/または治療によって引き起こされる損傷からの皮膚の保護、メラノーシス、皮膚炎、黒線、アディソンおよびクッシング症候群からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記肝斑が、ストレスに関連した肝斑、妊娠に関係した肝斑、甲状腺機能低下症に関係した肝斑、有効成分の投与に関係した肝斑、日光および/または紫外線への曝露に関係した肝斑、および化学薬品への曝露に関係した肝斑からなる群から選択される、請求項2に記載の使用。
- 日光によって引き起こされる損傷から皮膚を保護するため、または放射線療法によって引き起こされる損傷から皮膚を保護するための、請求項2に記載の使用。
- 美容的な皮膚漂白、皮膚の色の明色化および/または皮膚の色合いの明色化のためのものである、請求項5に記載の方法。
- 前記対象が、健常である、請求項5または6に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、ウロリチンAである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用、または請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物またはその塩が、前記式(I)の化合物またはその塩、および局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を含む組成物の形態で投与される、請求項1〜9のいずれかに記載の使用または方法。
- 前記組成物が、0.0001%〜1%の式(I)の化合物を含む、請求項9に記載の使用または方法。
- 前記組成物が、以下の1つ以上を含む、請求項9または請求項10に記載の使用または方法:
(a)前記組成物は、前記式(I)の化合物またはその塩以外のポリフェノールを実質的に含まない;
(b)微粉化された式(I)の化合物
(c)有機溶媒;
(d)皮膚浸透促進剤;
(e)脂質;
(f)モノ、ジ、および/またはトリグリセリド;
(g)中鎖トリグリセリド;
(h)5%w/w未満の水;
(i)経口投与に適さない少なくとも1種の賦形剤;
(j)前記組成物が半固体である;
(k)前記組成物がクリーム、ペーストまたは軟膏である;
(l)前記組成物がスキンクリームである;
(m)前記組成物が日焼け止め組成物である;
(n)物理的および/または化学的な日焼け止めである物質;ならびに
(o)前記式(I)の化合物またはその塩が、前記組成物中に0.005〜20%w/wの範囲の量で存在する。 - 前記組成物が、
−微粉化された式(I)の化合物またはその塩を提供することと、
−前記微粉化された式(I)の化合物またはその塩と、局所投与に適した少なくとも1種の賦形剤を混和することとを含むプロセスにより得ることができる、請求項11に記載の使用または方法。 - 前記微粉化された式(I)の化合物が、0.5〜50μmの範囲内のD50および5〜100μmの範囲内のD90を有する粒度分布を有する、請求項11または12に記載の使用または方法。
- 前記微粉化された式(I)の化合物が、20μm以下のD50および30μm以下のD90を有する粒度分布を有する、請求項13に記載の使用または方法。
- 前記式(I)の化合物が、微粉化されている、請求項15に記載の組成物。
- 前記微粉化された式(I)の化合物が、0.5〜50μmの範囲内のD50および5〜100μmの範囲内のD90を有する粒度分布を有する、請求項16に記載の組成物。
- 前記微粉化された式(I)の化合物が、20μm以下のD50および30μm以下のD90を有する粒度分布を有する、請求項17に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩以外のポリフェノールを実質的に含まない、請求項15〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 以下の1つ以上を含む、請求項15〜19のいずれか一項に記載の組成物:
(a)有機溶媒;
(b)皮膚浸透促進剤;
(c)脂質;
(d)モノ、ジ、および/またはトリグリセリド;
(e)中鎖トリグリセリド;
(f)経口投与に適さない少なくとも1種の賦形剤;ならびに
(g)5%w/w未満の水を含む。 - a)半固体;
b)クリーム、ペーストもしくは軟膏;または
c)スキンクリームである、請求項15〜20のいずれか一項に記載の組成物。 - 日焼け止め組成物である、請求項15〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 物理的および/または化学的な日焼け止めである物質を含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩が、0.005〜20%w/wの範囲内の量で前記組成物中に存在する、請求項15〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記微粉化された式(I)の化合物が、
(a)0.5〜50μmの範囲内のD50および5〜100μmの範囲内のD90、ならびに
(b)20μm以下のD50および30μm以下のD90のうちの1つから選択される粒子分布を有する、請求項25に記載のプロセス。 - 前記微粉化された式(I)の化合物が、20μm以下のD50および30μm以下のD90を有する粒度分布を有する、請求項26に記載のプロセス。
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インド国特許出願公開第2004CHE00392号明細書, JPN7022000631, 2006, ISSN: 0004955525 * |
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