KR20190134652A - 피부 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대상체에서 피부 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 국소적으로 투여된다:
(I)
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z은 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택됨).
본 발명자들은 추가로 화학식 (I)의 화합물의 국소 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z은 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택됨).
본 발명자들은 추가로 화학식 (I)의 화합물의 국소 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
Description
본 기재 내용은 피부 질환 및 장애, 예컨대 기미의 치료 및 예방을 위한 방법에 관한 것으로, 우롤리틴의 국소 투여에 관련된다. 본 기재 내용은 또한 미용 용도, 예컨대 피부 미백에 관한 것이다. 우롤리틴을 포함하는 국소 조성물, 및 예를 들어 미분화 우롤리틴의 사용에 관여하는 이러한 조성물의 제조 방법도 또한 제공된다.
과색소침착, 예컨대 기미와 연관된 피부 질환은, 많은 사람에게 영향을 미치는 문제이다. 기미는 얼굴에서 갈색, 황갈색 또는 회색 스폿으로서 나타나는 경향이 있으며, 남성에게도 또한 발생할 수 있지만 가장 흔하게는 20-50 세 범위의 여성에게 발병한다. 기미의 가능성 및 중증도에 기여할 수 있는 인자는 햇빛/UV 조사에 대한 노출, 임신, 및 피임제를 포함한 호르몬 약물에 대한 노출을 포함한다. 기미는 또한 갈색반 및 임신 마스크로 지칭된다. 치료는 피부-미백제, 예컨대 히드로퀴논 또는 코지산, 피부찰상법 및 레이저 처리를 포함한다.
하지만, 히드로퀴논 및 코지산-함유 제품은 자극, 염증 및/또는 접촉성 피부염의 유발과 연관될 수 있으며, 일부 경우에는 히드로퀴논은 피부-다크닝을 유발할 수 있다. 피부 자극을 개선하기 위해서는, 때때로 스테로이드 활성 성분을 피부-미백제와 함께 사용할 필요가 있다. 화학적 박피(예를 들어 글리콜산-계)도 또한 사용될 수 있지만, 경우에 따라서는 흉터 및/또는 과색소침착이 발생할 수 있다. 그 결과, 기미, 뿐만 아니라 과색소침착과 연관된 다른 피부 질환, 예를 들어 간반/흑자를 치료하기 위한 효과적인 치료법에 대한 필요성이 남아있으며, 또한 햇빛 및 피부가 노출되는 다른 환경적 조건의 손상 효과에 대해 보호할 수 있는 추가적인 제제의 필요성도 남아있다.
많은 개인들은 미용적인 이유로, 예를 들어 피부톤의 균일성을 달성하기 위하여, 피부 미백 또는 피부 탈색 과정을 수행하는 것을 선택한다. 또한, 이러한 치료를 위한 개선된 또는 대안적인 접근을 제공하는 것도 바람직할 것이다.
우롤리틴은 예를 들어, 포유동물의 결장 미생물총에 의해 생성된 엘라기탄닌- 및 엘라그산-유래 대사물질의 그룹이다. 우롤리틴은 지속성을 촉진시키기에 유용한 화합물로서 아마젠티스(Amazentis) SA라는 명칭으로 제안되었다(예를 들어 WO2014/004902를 참고하라). 우롤리틴의 경구 투여용 조성물이 제안되었는데, 예를 들어 WO2014/004092는 우롤리틴 A가 식품과 혼합되는 동물실험을 기재하고 있다.
본 기재 내용은 대상체에서 피부 병태, 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 대상체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다:
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택됨).
본 기재 내용은 또한 대상체에서 피부 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 국소적으로 투여된다:
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택됨)
본 기재 내용은 또한 대상체에서 피부 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 사용을 제공하며, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 국소적으로 투여된다:
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택됨).
본 기재 내용은 또한 피부 탈색 및/또는 대상체의 피부색을 밝게 하거나 그리고/또는 피부톤을 밝게 하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 대상체에게 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다:
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택됨).
피부 탈색 및/또는 대상체의 피부색을 밝게 하거나(피부 미백) 그리고/또는 피부톤을 밝게 하는 방법은 탈색소화를 포함한다.
본 기재 내용은 또한 국소 투여용 조성물을 제공하며, 상기 조성물은
a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및
b) 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함한다:
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택됨).
본 기재 내용은 또한 국소 투여용 조성물을 수득하는 방법을 제공하며, 상기 조성물은
a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및
b) 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함하며,
상기 방법은
- 미분화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계 화 및
- 미분화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계를 포함한다:
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택됨).
본 기재 내용은 또한 국소 투여용 조성물을 수득하는 방법을 제공하며, 상기 조성물은
a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및
b) 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함하며,
상기 방법은
- 0.5 내지 50 μm 범위의 D50 및 5 내지 100 μm 범위의 D90를 갖는 미분화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계; 및
- 화학식 (I)의 미분화된 화합물 또는 이의 염과, 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계를 포함한다:
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 H 및 OH로부터 독립적으로 선택됨).
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 수득될 수 있는 조성물이 제공된다.
도 1은 물 (NC), DMSO 0.5%, 우롤리틴 A (UA) 25, 50 및 100 μM 로 치료된 96시간 이후, EpiDermTM 조직에서 수행된 피부 세포 생존율 어세이의 결과를 나타낸다. 점선은 90%의 생존율에 해당하는데 이는 그 이하에서는 화합물이 자극물로서 간주되는 임계치이다.
도 2는 물, 코지산 2%, DMSO 0.2%, 및 우롤리틴 A 50 및 100 μM로 치료된 14일 이후, MelanoDermTM 조직의 상면도이다.
도 3은 물, 코지산 2%, DMSO 0.2%, 및 50 및 100 μM에서의 우롤리틴 A로 치료된 4, 7, 11 및 14일 이후, MelanoDermTM 조직으로부터 측정된 L 값을 나타낸다. 통계는 양-방향 ANOVA 시험을 사용하여 계산되었다. **P < 0.01; ***P < 0.001는 음성 대조군 그룹 대비 각각 그룹의 다중 비교를 위한 홈-시닥(Holm-Sidak) 사후검정 시험에 상응한다.
도 4는 물, 코지산 2%, DMSO 0.2%, 및 우롤리틴 A 50 및 100 μM 로 치료된 14일 이후, MelanoDermTM 조직으로부터 측정된 멜라닌 함량을 나타낸다. 통계 유의성은 일-방향 ANOVA을 사용하여 수행되었다. ***P < 0.001은 음성 대조군 대비 각각 그룹의 다중 비교를 위한 던네트(Dunnett) 사후검정 시험에 상응한다. 코지산 2% 및 우롤리틴 A 100 μM 그룹을 비교하기 위한 추가적인 스튜던트 t 시험의 P 값도 또한 보고되었다.
도 2는 물, 코지산 2%, DMSO 0.2%, 및 우롤리틴 A 50 및 100 μM로 치료된 14일 이후, MelanoDermTM 조직의 상면도이다.
도 3은 물, 코지산 2%, DMSO 0.2%, 및 50 및 100 μM에서의 우롤리틴 A로 치료된 4, 7, 11 및 14일 이후, MelanoDermTM 조직으로부터 측정된 L 값을 나타낸다. 통계는 양-방향 ANOVA 시험을 사용하여 계산되었다. **P < 0.01; ***P < 0.001는 음성 대조군 그룹 대비 각각 그룹의 다중 비교를 위한 홈-시닥(Holm-Sidak) 사후검정 시험에 상응한다.
도 4는 물, 코지산 2%, DMSO 0.2%, 및 우롤리틴 A 50 및 100 μM 로 치료된 14일 이후, MelanoDermTM 조직으로부터 측정된 멜라닌 함량을 나타낸다. 통계 유의성은 일-방향 ANOVA을 사용하여 수행되었다. ***P < 0.001은 음성 대조군 대비 각각 그룹의 다중 비교를 위한 던네트(Dunnett) 사후검정 시험에 상응한다. 코지산 2% 및 우롤리틴 A 100 μM 그룹을 비교하기 위한 추가적인 스튜던트 t 시험의 P 값도 또한 보고되었다.
본 기재 내용은 화학식 (I)의 화합물들, 즉 우롤리틴의 국소 투여를 포함하는, 피부 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 우롤리틴이 경구 투여되어 온 반면, 많은 셋팅에서, 화합들은 제한된 생체이용성이 문제가 되었다. 우롤리틴 화합물은 고도로 물-불용성인 것으로 또한 밝혀졌다. 본 발명자들은 상기 특성들에도 불구하고, 우롤리틴이 국소 투여에 적합하며, 과색소침착 피부 질환 기미를 위한 시험관내 어세이에서 예상치 못하게 양호한 결과를 나타내는 것을 발견하였다.
화학식 (I)의 화합물들 및 이들의 염
우롤리틴은 인간을 포함한 포유동물에서 장 미생물총의, 엘라기탄닌 및 엘라그산에 대한 작용에 의해 생성한 대사물질이다. 엘라기탄닌 및 엘라그산은 식품, 예컨대 석류, 견과류 및 베리류에서 통상 발견되는 화합물이다. 엘라기탄닌은 장 자체에서는 최소한으로 흡수된다. 우롤리틴은 상기에 나타난 대표적 구조 (I)를 갖는 화합물의 부류이다. 일부 특히 통상적인 우롤리틴의 구조는 구조 (I)에 관하여 이하의 표 1에 기재되어 있다.
실제로, 상업적 규모의 제품에 대해서는, 우롤리틴을 합성하는 것이 편리하다. 합성의 경로는 예를 들어, WO2014/004902에 기재되어 있다.
구조 (I)에 따른 어떠한 구조의 우롤리틴도 본 기재 내용의 방법에 사용될 수 있다.
본 기재 내용의 사용 및 방법의 일 측면에서, 적합한 화합물은 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 A, C, D 및 Z는 독립적으로 H 및 OH로부터 선택되고, B, W, X 및 Y는 모두 H이다.
특히 적합한 화합물은 자연-발생적 우롤리틴이다. 따라서, Z는 바람직하게는 OH이고, W, X 및 Y는 바람직하게는 모두 H이다. W, X 및 Y가 모두 H이고, A 및 B가 모두 H이고, C, D 및 Z가 모두 OH인 경우, 이후 화합물은 우롤리틴 C이다. W, X 및 Y가 모두 H이고, A, B, C 및 D가 모두 H이고, Z가 OH인 경우, 이후 화합물은 우롤리틴 B이다. W, X 및 Y가 모두 H이고, A, B 및 C가 모두 H이고, D 및 Z가 모두 OH인 경우, 이후 화합물은 우롤리틴 A이다. 바람직하게는, 본 기재 내용의 방법에 사용된 우롤리틴은 우롤리틴 A, 우롤리틴 B, 우롤리틴 C 또는 우롤리틴 D이다. 가장 바람직하게는, 사용된 우롤리틴은 우롤리틴 A이다:
우롤리틴
A
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물들의 적합한 염, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 포괄한다. 본 발명에 따른 적합한 염은 유기 또는 무기 염기에 의해 형성된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 염은 암모늄염, 알칼리 금속염, 예를 들어 칼륨 및 나트륨의 염, 알칼리 토금속염의 염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 유기 염기에 의한 염, 예를 들어 디사이클로헥실아민, N-메틸-D- 글루코민, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 에틸-, tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸- 프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민에 의한 염을 포함한다.
유기 화학 분야의 숙련자들에게는 많은 유기 화합물이 이들이 반응되거나, 또는 이들이 침착 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있다는 것은 명백할 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로 알려져 있다. 당업자들은 본 발명이 또한 화학식 (I)의 화합물들의 용매화물, 뿐만 아니라 이의 염의 용매화물도 포괄하는 것으로 이해할 것이다. 용매화물은 관련된 용매가 약학적으로 허용가능한 것들을 포함한다. 수화물(여기에서 관련된 용매는 물이다)은 용매화물의 예이다.
조성물
본 기재 내용의 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 국소 투여에 관여한다. 따라서, 본 기재 내용은 또한 국소 투여용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은
a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및
b) 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함한다:
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH으로부터 선택됨).
일부 바람직한 구현예에서, 조성물에 사용된 화학식 (I)의 화합물은 우롤리틴 A이다.
일부 바람직한 구현예에서, 본 기재 내용의 조성물을 생성하는데 사용된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 미분화되었다. 화합물의 미분화는 양호한 활성을 가져오며, 피부에 용이하게 적용가능한 국소 조성물을 생성한다.
미분화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 사용된 경우, 이후 바람직하게는, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 100 μm 미만의 D50 크기를 갖는다 - 즉, 50 질량%의 화합물 또는 염은 100 μm 미만의 입자 직경 크기를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 75 μm 미만, 예를 들어 50 μm 미만, 예를 들어 25 μm 미만, 예를 들어 20 μm 미만, 예를 들어 10 μm 미만의 D50 크기를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 0.5-50 μm, 예를 들어 0.5 내지 20 μm, 예를 들어 0.5 내지 10 μm, 예를 들어 1.0 내지 10 μm, 예를 들어 1.5 내지 7.5 μm, 예를 들어 2 내지 7 μm, 예를 들어 2.8 내지 5.5 μm의 범위의 D50를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 약 3.9 μm의 D50를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 약 7.1 μm의 D50를 갖는다. 바람직하게는, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 100 μm 미만의 D90 크기를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 75 μm 미만, 예를 들어 50 μm 미만, 예를 들어 25 μm 미만, 예를 들어 20 μm 미만, 예를 들어 15 μm 미만의 D90 크기를 갖는다. 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 바람직하게는 5 내지 100 μm, 예를 들어 5 내지 50 μm, 예를 들어 5 내지 20 μm, 예를 들어 7.5 내지 15 μm, 예를 들어 8 내지 20 μm, 예를 들어 8.2 내지 16.0 μm의 범위의 D90를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 약 11.5 μm의 D90를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 약 13.5 μm의 D90를 갖는다. 바람직하게는, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 0.5 내지 2 μm의 범위, 또는 0.5 - 1.0 μm의 범위의 D10를 갖는다. 바람직하게는, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 50 μm 미만의 D10 크기를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 25 μm 미만, 예를 들어 20 μm 미만, 예를 들어 15 μm 미만, 예를 들어 10 μm 미만, 예를 들어 5 μm 미만, 예를 들어 2 μm 미만의 D10 크기를 갖는다. 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 바람직하게는 0.1 내지 25 μm, 예를 들어 0.1 내지 10 μm, 예를 들어 0.5 내지 5 μm, 예를 들어 0.5 내지 2 μm, 예를 들어 0.5 내지 1.0 μm 범위의 D10를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 약 1.2 μm의 D10를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 약 0.7 μm의 D10를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 0.5 내지 50 μm 범위의 D50, 및 5 내지 100 μm 범위의 D90를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 8 내지 20 μm 범위의 D90, 2 내지 7 μm 범위의 D50, 및 0.5 내지 2 μm 범위의 D10를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 8.2 내지 16.0 μm 범위의 D90, 2.8 내지 5.5 μm 범위의 D50 및 0.5 내지 1.0 μm 범위의 D10를 갖는다. 미분화는 당업계에서 확립된 방법에 의해 달성될 수 있는데, 예를 들어 압축력 밀링, 헤머밀링, 유니버셜 또는 핀 밀링, 또는 젯트 밀링(예를 들어, 스파이럴 젯트 밀링 또는 유동-층 젯트 밀링)이 사용될 수 있다. 젯트 밀링이 특히 적합하다. 입자 크기를 결정하기 위한 방법은 당업계에 알려져 있는데, 예를 들어 장비, 예컨대 Beckman Counter L3 13 320 또는 Malvern Mastersizer 2000이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 입자 크기(예를 들어 D10, D50, 및/또는 D90 값)는 Malvern Mastersizer 2000을 사용하여 결정될 수 있다.
대안적인 구현예에서, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 75 μm 이하, 예를 들어 50 μm 이하, 예를 들어 25 μm 이하, 예를 들어 20 μm 이하, 예를 들어 10 μm 이하의 D50 크기를 갖는다.
대안적인 구현예에서, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 75 μm 이하, 예를 들어 50 μm 이하, 예를 들어 30 μm 이하, 예를 들어 25 μm 이하, 예를 들어 20 μm 이하, 예를 들어 15 μm 이하의 D90 크기를 갖는다.
대안적인 구현예에서, 화합물 또는 염(예를 들어 우롤리틴 A)은 25 μm 이하, 예를 들어 20 μm 이하, 예를 들어 15 μm 이하, 예를 들어 10 μm 이하, 예를 들어 5 μm 이하, 예를 들어 2 μm 이하의 D10 크기를 갖는다.
따라서, 일부 구현예에서, 조성물은 이하의 단계들을 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다:
- 예를 들어 0.5 내지 50 μm 범위의 D50, 및 5 내지 100 μm 범위의 D90를 갖는 미분화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예컨대 우롤리틴 A)을 제공하는 단계; 및
- 상기 미분화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과, 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계.
따라서, 국소 투여용 조성물을 수득하는 방법이 또한 제공되며, 상기 조성물은
a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및
b) 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함하며,
상기 방법은
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 미분화하는 단계, 및
- 상기 미분화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과, 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계를 포함한다:
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택됨).
일부 바람직한 구현예에서, 화합물은 우롤리틴 A이다.
따라서, 국소 투여용 조성물을 수득하는 방법이 또한 제공되며, 상기 조성물은
a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및
b) 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함하며,
상기 방법은
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 미분화함으로서, 0.5 내지 50 μm 범위의 D50, 및 5 내지 100 μm 범위의 D90를 갖는 미분화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계, 및
- 상기 미분화된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과, 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계를 포함한다:
(식 중:
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택됨).
일부 바람직한 구현예에서, 화합물은 우롤리틴 A이다.
상기에서 논의한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물들은 포유동물의 장 미생물총의, 엘라기탄닌 및 엘라그산(이들은 식품, 예컨대 석류, 견과류 및 베리류에서 흔히 발견되는 폴리페놀 화합물이다)에 대한 작용에 의해 생성된 대사물질이다. 통상적으로, 본 기재 내용의 조성물, 방법 및 용도에 사용된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 정제된 형태이며, 가장 흔하게는 화학적 합성 및 정제를 통해 수득된다. 따라서, 일부 구현예에서, 조성물을 생성하는데 사용된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 적어도 90 중량% 순도, 적어도 95 중량% 순도, 적어도 97 중량% 순도, 적어도 98 중량% 순도, 적어도 99 중량% 순도, 또는 적어도 99.5 %이다. 일부 구현예에서, 조성물 중에 존재하는 폴리페놀의 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 아니다. 일부 구현예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 이외의 폴리페놀을 실질적으로 포함하지 않는다.
본 기재 내용의 조성물은 국소 적용을 위한 것이며, 국소 적용에 적합한 부형제를 함유하는데, 예를 들어 이는 활성 화합물을 작용 부위로 용이하게 전달하고, 활성 화합물에 필적할만하며, 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 제공하고, 안전하며, 자극성이 없거나 또는 낮다. 가장 흔하게는, 조성물은 반-고체 또는 액체 조성물이다. 일부 구현예에서, 조성물은 액체이다. 다른 구현예에서, 조성물은 반-고체이다. 일부 구현예에서, 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 고체 또는 리포좀 제형의 형태이다.
통상적으로, 조성물(예를 들어, 크림)은 국소적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 함유할 것인데, 이는 예를 들어, 조성물의 중량을 기준으로 50% 내지 99.9995%, 또는 60% 내지 99.9995%, 또는 70% 내지 99.9995%, 또는 80% 내지 99.9995%, 또는 90% 내지 99.9995%, 또는 95% 내지 99.9995%, 50% 내지 99.995%, 또는 60% 내지 99.995%, 또는 70% 내지 99.995%, 또는 80% 내지 99.995%, 또는 90% 내지 99.995%, 또는 95% 내지 99.995%, 또는 70% 내지 99.99%, 또는 80% 내지 99.99%, 또는 90% 내지 99.99%, 또는 95% 내지 99.99%, 또는 70% 내지 99.9%, 또는 80% 내지 99.9%, 또는 90% 내지 99.9%, 또는 95% 내지 99.9%, 또는 98% 내지 99.9%, 또는 80% 내지 99%, 또는 90% 내지 99%, 또는 95% 내지 99%, 또는 98% 내지 99%를 구성할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 중량을 기준으로 0.0005% 내지 50%, 0.0005% 내지 40%, 0.0005% 내지 30%, 0.0005% 내지 20%, 0.0005% 내지 10%, 0.0005% 내지 1%, 0.005% 내지 50%, 0.005% 내지 40%, 0.005% 내지 30%, 0.005% 내지 20%, 0.005% 내지 10%, 0.005% 내지 1%, 0.01% 내지 30%, 0.01% 내지 20%, 0.01% 내지 10%, 0.01% 내지 5%, 0.1% 내지 30%, 0.1% 내지 20%, 0.1% 내지 10%, 0.1% 내지 5%, 0.1% 내지 2%, 1% 내지 20%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 또는 1% 내지 2% 범위의 양으로 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 1 μM 내지 2.5 M, 1 μM 내지 1 M, 1 μM 내지 100 mM, 1 μM 내지 10 mM, 1 μM 내지 100 μM, 10 μM 내지 2.5 M, 10 μM 내지 1 M, 10 μM 내지 100 mM, 10 μM 내지 10 mM, 10 μM 내지 5 mM, 10 μM 내지 1 mM, 10 μM 내지 500 μM, 10 μM 내지 250 μM, 25 μM 내지 2.5 M, 25 μM 내지 1 M, 25 μM 내지 100 mM, 25 μM 내지 10 mM, 25 μM 내지 5 mM, 25 μM 내지 1 mM, 25 μM 내지 500 μM, 25 μM 내지 250 μM, 100 μM 내지 2.5 M, 100 μM 내지 1 M, 100 μM 내지 100 mM, 100 μM 내지 10 mM, 100 μM 내지 1 mM, 500 μM 내지 2.5 M, 500 μM 내지 1 M, 500 μM 내지 100 mM, 500 μM 내지 10 mM, 또는 500 μM 내지 1 mM 범위의 농도로 조성물에 존재한다. 예를 들어, 상이한 농도의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물들이 사용할 수 있다. 예를 들어, 미용적 적용을 위한 조성물, 또는 덜 심각한 증상을 갖는 환자용으로 의도된 비처방전 조성물은 더 낮은 농도의 활성제를 함유할 수 있고, 예를 들어 심각한 증상의 치료용으로 의도된 처방전-단독의 조성물은 더 높은 농도의 활성제를 함유할 수 있다.
추가적인 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 0.01 μM 내지 100 mM, 0.01 μM 내지 10 mM, 0.01 μM 내지 1 mM, 0.01 μM 내지 100 μM, 0.1 μM 내지 500 μM, 0.1 μM 내지 100 μM, 또는 1 μM 내지 50 μM의 범위의 농도로 조성물 중에 존재한다.
일 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물(예컨대, 크림)은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 0.0001% 내지 5%; 예를 들어, 00001% 내지 1%, 예컨대 0.0001% 내지 0.1%, 예컨대 0.0001% 내지 0.01%를 포함한다. 추가적인 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물(예컨대, 크림)은 0.001% 내지 0.5%; 예를 들어: 0.001% 내지 0.1%, 예컨대 0.01% 내지 0.1%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하며; 추가적인 구현예에서, 본 발명의 국소 조성물(예컨대, 크림)은 0.005% 내지 0.05%; 예를 들어, 0.001% 내지 0.01%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함한다.
국소 조성물의 구성 성분의 예는 오일, 글리세리드(트리-, 디- 및/또는 모노-글리세리드 포함), 유기 용매(예를 들어, 알콜), 물, 왁스, 그리스, 계면활성제, 연화제, 보습제, 피부 컨디셔닝제, 증점제, 유화제, 겔화제, 포말제, 방부제, 완충제, 킬레이트제, 불투명화제, 향미제, 착색제, 착향제 또는 향료, 추가적인 치료 활성제, 및 추가적인 미용 활성제를 포함한다. 상기의 것들의 혼합물이 사용될 수도 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 오일 및/또는 액체 구성 성분을 포함한다. 국소 적용을 위한 제형에 사용될 수 있는 오일의 예는 당업계에 잘 알려져 있는데, 이들은 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유 및 달맞이꽃 오일을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 오일을, 조성물의 중량을 기준으로 최대 90%, 최대 80%, 최대 70%, 최대 60%, 최대 50%, 최대 40%, 최대 30%, 최대 20%, 최대 10%, 최대 5%, 1% 내지 50%, 1% 내지 40%, 1% 내지 30%, 1% 내지 20%, 1% 내지 10%, 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 30%의 양으로 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 유기 용매를 포함한다. 유기 용매의 예는 알콜 용매(예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜), 피롤리돈(예를 들어 N-메틸피롤리디논) 및 DMSO를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 유기 용매를, 조성물의 중량을 기준으로 최대 90%, 최대 80%, 최대 70%, 최대 60%, 최대 50%, 최대 40%, 최대 30%, 최대 20%, 최대 10%, 최대 5%, 최대 3%, 최대 2%, 최대 1%, 0.1% 내지 20%, 0.1% 내지 15%, 0.1% 내지 10%, 0.1% 내지 5%, 0.1% 내지 3%, 0.1% 내지 2%, 0.1% 내지 1%, 1% 내지 50%, 1% 내지 40%, 1% 내지 30%, 1% 내지 20%, 1% 내지 10%, 5% 내지 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 20%의 양으로 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 중간 사슬 트리글리세리드를 포함한다. 중간 사슬 트리글리세리드는 화학식 CH2(OR1)-CH(OR2)-CH2(OR3)의 화합물이며, 여기에서, R1, R2 및 R3은, 일반적으로 화학식 -C(=O)(CH2)nCH3의 중간 사슬 지방산 기이고, 여기에서, n은 4 내지 10, 예를 들어 6 내지 8이다. 중간-사슬 지방산은 6-12 개 탄소 원자의 지방족 꼬리를 갖는 지방산이다. 지방족 꼬리는 대부분 포화되어 있다. 특정 중간-사슬 지방산은 카프로산(헥산산, C6:0), 카프릴산(옥탄산, C8:0), 카프르산(데칸산, C10:0) 및 라우르산(도데칸산, C12:0)을 포함한다. 미리스트산(테트라데칸산, C14:0)은 소량으로 존재할 수 있거나 또는 존재한다. 가장 흔하게 사용된 중간-사슬 트리글리세리드는 일반적으로 카프릴산 및 카프르산의 트리글리세리드의 혼합물을 갖고, 95% 이상의 포화 지방산을 함유한다. 본 발명의 조성물 중의 중간 사슬 트리글리세리드 구성 성분은 균일한 단일의 중간 사슬 트리글리세리드 화합물 타입으로 이루어지고; 가장 흔하게는, 본 발명의 조성물 중의 중간 사슬 트리글리세리드 구성 성분은 둘 이상의 상이한 중간 사슬 트리글리세리드 화합물들의 혼합물이다.
유럽 약전(European Pharmacopoeia)은 중간-사슬 트리글리세리드를, Cocos nucifera L.(코코넛)의 내생 포자의 단단한 건조 분획, 또는 Elaeis guineenis Jacq.(아프리카 오일 팜)의 건조된 내생포자로부터 추출된 고정유로서 설명한다. 유럽 약전 및 USPNF는 모두 이하와 같은 특정 지방산의 존재를 요하는 중간-사슬 트리글리세리드를 위한 설명을 갖는다: 카프로산(C6) ≤2.0%; 카프릴산(C8) 50.0-80.0%; 카프르산(C10) 20.0-50.0%; 라우르산(C12) ≤3.0%; 및 미리스트산(C14) ≤1%.
특히, 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 중간-사슬 트리글리세리드는, 트리글리세리드와 이하의 비율로 존재하는 지방산 사슬의 혼합물을 포함한다: C6 ≤ 5%; C8 50-70%; C10 30-50%; 및 C12 ≤ 12%, 예를 들어 C6 ≤ 0.5%; C8 55-65%; C10 35-45%; 및 C12 ≤ 1.5%.
본 발명의 조성물에 사용되기 위한 중간-사슬 트리글리세리드는 임의의 적합한 공급원으로부터 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 중간-사슬 트리글리세리드를 조성물의 중량을 기준으로 최대 90%, 최대 80%, 최대 70%, 최대 60%, 최대 50%, 최대 40%, 최대 30%, 최대 20%, 최대 10%, 최대 5%, 1% 내지 50%, 1% 내지 40%, 1% 내지 30%, 1% 내지 20%, 1% 내지 10%, 5% to 50%, 5% 내지 40%, 5% 내지 30%, 5% 내지 20%, 5% 내지 10%, 10% 내지 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 30%, 10% 내지 30%의 양으로 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 건조함의 예방 및/또는 완화를 위해 사용된 물질인 연화제를 포함한다. 연화제의 예는 식물유, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 및 알콜, 예컨대 1-헥사데칸올을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 유화제를 포함한다. 유화제의 예는 PPG-1-PEG-9 라우릴 글리콜 에테르[상품명: 에물긴(Eumulgin) L], PEG-60 수소 첨가 피마자유[상품명: 크레모포르(Cremophor) CO 60], 세틸 알콜 및 글리세릴 스테아레이트 및 PEG-75 스테아레이트 및 세테스-20 및 스테아레스-20[상품명: 에물리움 델타), 세테아릴 알콜 [상품명: 나포이(Nafoi) 1618], 히드록시에틸 아크릴레이트/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체 및 물 및 스쿠알란 및 폴리소르베이트 60 및 소르비탄 이소스테아레이트[상품명: 시물겔 NS]를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 증점제를 포함한다. 증점제의 예는 가교된 아크릴레이트(예를 들어 카보폴(Carbopol) 982), 소수성-개질된 아크릴레이트(예를 들어 카보폴 1382), 셀룰로스 유도체(예컨대, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스) 및 천연 검(예를 들어 구아, 잔탄, 균핵(sclerotium), 카라기난, 펙틴)을 포함한다. 사용시, 통상적으로 증점제는 조성물의 중량을 기준으로 최대 5%, 또는 최대1%의 양으로 사용된다.
금속 킬레이트제 또는 봉쇄제의 예는 EDTA의 염(에틸렌디아민 테트라아세트산)이다.
계면활성제가 사용되는 경우, 이는 통상적으로 조성물의 중량 기준으로 최대 40%, 또는 최대 30%, 또는 최대 20%, 또는 최대 10%의 양으로 사용된다.
일부 구현예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 이외에, 추가로 활성제를 함유한다. 예를 들어, 이는 피부 질환, 예컨대 기미를 치료 또는 예방하는데 유용한 추가적인 활성제, 예를 들어 히드로퀴논 또는 코지산을 함유할 수 있다.
적합한 타입의 조성물의 예는 크림, 페이스트, 연고, 용액, 로션, 폼, 무스, 겔, 스틱 및 스프레이를 포함한다. 적합한 조성물의 추가적인 예는, 크림, 분산제, 에멀젼, 겔, 연고, 로션, 밀크, 무스, 스프레이, 또는 토닉을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 크림 또는 로션, 예를 들어 피부 크림의 형태이다. 크림은 통상적으로 수중유(o/w) 또는 유중수(w/o)의 에멀젼로 분류되는, 오일 및 물의 에멀젼의 형태를 취한다. 일부 구현예에서, 조성물은 수중유 에멀젼인 크림이다. 일부 구현예에서, 조성물은 5% 내지 50%의 오일(예를 들어, 연화제), 및 45% 내지 85%의 물을 포함하는 크림이다. 국소 크림은 통상 유화제 및/또는 증점제를 추가적으로 함유한다.
로션은 통상적으로 액체 담체 내에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 액체 제제를 지칭한다. 로션은 예를 들어 수성- 및/또는 유기 용매-(예를 들어 알콜-)계의 제형일 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 연고의 형태이다. 연고는 통상적으로 탄화수소의 반-고체 제제(예컨대 석유, 미네랄 오일, 파라핀, 합성 탄화수소)이며, 이는 종종 점성이 있거나 및/또는 미끈거린다. 많은 경우에, 연고는 물을 거의 포함하지 않거나 또는 전혀 포함하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 연고는 탄화수소/오일 기재, 연화제(예를 들어 약 2중량% 내지 10중량%), 및 증점제(예를 들어, 약 1중량% 내지 2중량%)를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 겔의 형태이다. 겔은 통상적으로 겔화제(예컨대, 천연 검, 아크릴레이트 중합체/공중합체 또는 셀룰로스 유도체) 및 적합한 액체 구성 성분(예를 들어, 유기 용매, 예컨대 알콜)을 함유한다. 일부 구현예에서, 조성물은 페이스트의 형태이다. 페이스트는 통상적으로 분말과 액체 또는 반-고체 담체의 혼합물, 예컨대 연고이다.
본 기재 내용은 예를 들어 환경에 의해 유발된 손상으로부터의 피부의 보호, 예를 들어 햇빛/UV 조사에 의해 유발된 손상에 대해 보호하기 위한 영양제로서의 화학식 (I)의 화합물의 사용에 관한 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 국소 조성물은 자외선 차단제(sunscreen) 조성물, 예를 들어 크림, 로션 또는 스프레이이다. 이러한 조성물은 통상적으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 이외에, 물리적 및/또는 화학적 자외선 차단제, 예컨대 UV-차단제(UV-blocking agent)를 함유한다. 일부 구현예에서, 자외선 차단제 조성물은 물리적 자외선 차단제, 예를 들어 예컨대 이산화티타늄 또는 산화아연을 포함한다. 일부 구현예에서, 자외선 차단제 조성물은 화학적 자외선 차단제, 예를 들어 예컨대 옥시벤존, 아보벤존, 옥티살레이트, 옥토크릴렌, 호모살레이트 및/또는 옥티녹살레이트를 포함한다.
UV-차단제는 UV 영역의 290 나노미터(nm) 내지 400 nm의 하나 이상의 파장에서 광을 흡수하는 유기 화합물일 수 있다. 예를 들어, UV-차단제는 290 nm 내지 400 nm 범위 내의 적어도 하나의 파장에 대하여, 적어도 10,000 mol-1 L cm-1(예를 들어, 적어도 25,000 mol-1 L cm-1, 적어도 50,000 mol-1 L cm-1, 적어도 75,000 mol-1 L cm-1, 또는 적어도 100,000 mol-1 L cm-1)의 분자 흡광 계수를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, UV-차단제는 UV-B 영역의 290 nm 내지 320 nm의 하나 이상의 파장에서 광을 흡수하는 유기 화합물(즉, UV-B 차단제)일 수 있다. 예를 들어, UV-차단제는 290 nm 내지 320 nm 범위 내의 적어도 하나의 파장에 대하여, 적어도 10,000 mol-1 L cm-1(예를 들어, 적어도 25,000 mol-1 L cm'1, 적어도 50,000 mol-1 L cm-1, 적어도 75,000 mol-1 L cm-1, 또는 적어도 100,000 mol-1 L cm-1)의 분자 흡광 계수를 나타낼 수 있다. 일부 경우에, UV-차단제는 290 nm 내지 320 nm 범위 내의 모든 파장에서 적어도 10,000 mol-1 L cm-1의 분자 흡광 계수를 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, UV-차단제는 UV-A 영역의 320 nm 내지 400 nm의 하나 이상의 파장에서 광을 흡수하는 유기 화합물(즉, UV-A 차단제)일 수 있다. 예를 들어, UV-차단제는 320 nm 내지 400 nm 범위 내의 적어도 하나의 파장에 대하여, 적어도 10,000 mol-1 L cm-1(예를 들어, 적어도 25,000 mol-1 L cm-1, 적어도 50,000 mol-1 L cm-1, 적어도 75,000 mol-1 L cm-1, 또는 적어도 100,000 mol-1 L cm-1)의 분자 흡광 계수를 나타낼 수 있다. 일부 경우에, UV-차단제는 320 nm 내지 400 nm 범위 내의 모든 파장에서 적어도 10,000 mol'1 L cm'1의 분자 흡광 계수를 나타낼 수 있다.
적합한 UV-차단제의 예는 예를 들어, p-아미노벤조산, 파디에이트 O, 페닐벤즈아미다졸 술폰산, 시녹세이트, 딕소이벤존, 옥시벤존, 호모살레이트, 멘틸 안트라닐레이트, 옥토크릴렌, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트, 술리소벤존, 트롤아민 살리실레이트, 아보벤존, 에캄술, 4-메틸벤질리덴 캠퍼, 비속트리졸, 베모트리지놀, 비스디술리졸 디소듐, 트리스-비페닐 트리아진, 드로메트리졸, 트리실록산, 벤조페논-9, 에틸헥실 트리아존, 디에틸아미노 히드록시벤조일 헥실 벤조에이트, 이스코트리지놀, 폴리실리콘-15, 아밀록세이트, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, UV-차단제는 p-아미노벤조산, 파디에이트 O, 페닐벤즈아미다졸 술폰산, 시녹세이트, 딕소이벤존, 옥시벤존, 호모살레이트, 멘틸 안트라닐레이트, 옥토크릴렌, 옥틸 15 메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트, 술리소벤존, 트롤아민 살리실레이트, 아보벤존, 에캄술, 또는 이들의 조합일 수 있다.
특정 구현예에서, UV-차단제는 아보벤존, 옥시벤존, 또는 이들의 조합일 수 있다.
자외선 차단제 제제는 조성물의 총 중량을 기준으로, 0.5% 내지 10중량%의 양으로 조성물 중에 존재할 수 있다. 조성물은 국제 표준 ISO 24444: 2010(E)을 사용하여 측정했을 때, 적어도 15(예를 들어, 적어도 30)의 SPF를 나타내도록 제형화될 수 있다.
본 기재 내용은 또한 예를 들어 미용적 피부 탈색 및/또는 피부 미백에 관한 것이다. 따라서, 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 국소 조성물은 메이크-업 조성물, 예를 들어 파운데이션 조성물이다.
놀랍게도 우롤리틴 A가 특히 친유성 부형제, 예를 들어 오일 및/또는 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는 국소 크림 조성물 중에 용해될 수 있으며, 이러한 조성물은 혼합된 이후 외관상 고체 우롤리틴 A가 보이지 않도록 균질화되어 있으며, 미분화된 우롤리틴 A가 피부 크림과 혼합되는 경우 피부 상에 매끄러운 느낌을 갖고, 이는 어두운 색을 띄는 매끈한 혼합물을 형성하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 우롤리틴이 크림의 구성 성분 중에 용해되거나 또는 크림 기질 중에 현탁되었음을 나타낸다.
따라서, 일부 구현예에서, 국소 조성물은 국소 투여에 적합한 유기 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 오일 및/또는 액체 구성 성분을 포함한다.
일부 구현예에서, 국소 조성물은 모노-, 디- 및/또는 트리-글리세리드를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 중간 사슬 트리글리세리드를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물 중의 물 함량은 낮은데, 예를 들어 조성물은 20 중량% 미만, 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 2 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만의 물을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 물을 실질적으로 포함하지 않는다. 하지만, 일부 다른 구현예에서, 조성물은 상당한 비율의 물을 함유할 수 있고, 예를 들어 여기에서 조성물은 물과 오일 또는 물과 유기 용매의 혼합물을, 예를 들어 유화제와 함께 함유한다.
본 기재 내용은 국소 투여용 조성물에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물들은 이전에는 경구 투여되었다. 국소 제형의 활성제에 적합한 일부 부형제가 경구 투여에 부적합하다는 것은 명백할 것이며, 본 기재 내용은 국소 투여에 부적합한 하나 이상의 부형제를 포함하는 제형을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 피부의 내로 및/또는 이를 통하여 활성 성분을 전달하는데 도움을 주는 피부 침투 강화제를 포함한다. 피부 침투 강화제의 예는 설폭시드(예컨대 DMSO), 피롤리돈, 테르펜, 지방산, 알콜, 글리콜, 글리콜 에테르 및 글리세리드를 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물(예를 들어, 크림)은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 조성물(예를 들어, 친유성 구성 성분, 예컨대 오일 및/또는 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는 국소 크림 조성물)의 1 ml 중 최대 100 mg 비율로, 따라서 ml당 최대 100 mg의 수준으로 포함한다. 따라서, 조성물은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 우롤리틴 A)을, 조성물의 0.001 내지 100 mg/ml, 0.01 내지 100 mg/ml, 0.05 내지 100 mg/ml, 0.1 내지 100 mg/ml, 5 내지 100 mg/ml, 10 내지 100 mg/ml, 0.01 내지 50 mg/ml, 0.05 내지 50 mg/mL, 0.1 내지 50 mg/ml, 0.5 내지 50 mg/ml, 1 내지 50 mg/ml, 5 내지 50 mg/ml, 0.001 내지 0.1 mg/ml, 0.01 내지 10 mg/ml, 0.05 내지 10 mg/ml, 0.1 내지 10 mg/ml, 0.5 내지 10 mg/ml, 1 내지 10 mg/ml, 0.01 내지 5 mg/ml, 0.05 내지 5 mg/ml, 0.1 내지 5 mg/ml, 0.5 내지 5 mg/ml, 1 내지 5 mg/ml, 0.01 내지 1 mg/ml, 0.05 내지 1 mg/ml, 0.1 내지 1 mg/ml, 0.5 내지 1 mg/ml, 0.01 내지 0.5 mg/ml, 또는 0.05 내지 0.5 mg/ml의 범위의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 국소 조성물의 예는 이하의 것들을 포함한다:
용도
화학식 (I)의 화합물들은 부적당한 미토콘드리아 기능과 연관된 다양한 질환의 치료로서 제안되어 왔다. 미토콘드리아는 세포 수명, 즉 호흡 사슬에서 에너지를 발생시키고, 사멸, 즉 어팝토시스를 개시하는 것을 모두 유발하는 중심 세포 소기관이다. 보다 최근에는, 기능 부전 미토콘드리아가 미토파지(mitophagy)라고 불리는 방법인 자가 소화(autophagy )에 의한 제거에 대해 특이적으로 표적화할 수 있는 것으로 입증되었다. 미토파지를 증가시키는 것(기능부전 미토콘드리아의 제거)은 미토콘드리아의 원기 회복, 및 미토콘드리아 기능의 개선을 유도한다고 이해된다. 우롤리틴 A가 설치류에서 미토파지를 유도하고 수명을 증가시킨다는 사실이 밝혀졌다, 문헌 [Ryu et al, Nature Medicine, 2016, 22, p879-888]를 참고하라.
국소 투여에 포커스를 맞춘 이전의 접근법과는 달리, 피부 샘플과 접촉하는 경우, 과색소침착 피부 질환 기미에 대한 시험관내 어세이에서, 우롤리틴 A는 예상치 못하게 양호한 결과를 나타내는 것이 이제 밝혀졌다. 더 높은 농도, 예를 들어 100 μM에서 시험된 경우, 우롤리틴은 더욱 신속한 피부-미백 효과를 나타내었으며, 치료 및 미용적 피부-미백을 위해 최근 사용되는 제제인 2% 코지산의 사용시보다, 멜라닌 함량에서 더 큰 감소를 나타내었다.
따라서 본 기재 내용은 대상체에서 피부 병태, 질환 또는 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어 우롤리틴 A)을 대상체에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 기재 내용은 또한 대상체에서 피부 병태, 질환 또는 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법도 포함하는데, 이는 a) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염(예를 들어 우롤리틴 A); 및 b) 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함하는 조성물을 대상체에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 현재의 치료법, 예컨대 코지산으로 투여하는 것보다, 피부 색소 침착에 대해 더욱 신속한 효과를 발생시킨다.
일부 구현예에서, 피부 병태, 질환 또는 장애는, 과색소침착과 연관된 피부 질환, 질병 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 피부 병태, 질환 또는 장애는 부적절한 미토콘드리아 활성과 연관된 피부 질환, 질병 또는 장애이다.
일부 구현예에서, 피부 질환, 장애 또는 병태는 기미(melasma), 갈색반(chloasma), 임신 마스크(mask of pregnancy), 과색소침착(hyperpigmentation), 피부-노화, 간반(liver spots), 흑자(lentigo), 피부의 염증, 피부 자극, 피부 감염, 사마귀(warts), 건선(psoriasis), 및 환경 및/또는 치료에 의해 유발되는 손상으로부터의 피부의 보호로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 피부 질환, 장애 또는 병태는 흑색증(melanosis), 피부염, 흑선(linea nigra) 및 내분비 질환, 예컨대 에디슨 및 쿠싱 증후군(Addison’s and Cushing’s syndrome)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 피부 질환, 장애 또는 병태는 기미(melasma)이다. 기미는 또한 갈색반 및 임신 마스크로 지칭된다. 기미는 성인, 특히 20-50세 범위의 연령의 여성에게 흔한 피부 질환인데, 주로 얼굴에 갈색, 황갈색 또는 회색의 색소 침착이 발달한다. 기미는 종종 여름철에 더욱 현저해질 수 있으며, 겨울 동안에는 덜 해질 수 있다. 다수의 인자가 기미를 가질 가능성 및 이의 중증도에 기여할 수 있는데, 여기에는 햇빛 및/또는 UV 광에 대한 노출, 스트레스, 임신, 갑상선 기능 저하증, 및 특정 활성 성분, 특히 호르몬 활성 성분, 예컨대 경구용 피임 정제의 투여를 포함한다. 기여할 수 있는 다른 인자는 특정 화장품을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 피부 병태, 질환 또는 장애는 스트레스-관련 기미, 임신-관련 기미, 갑상선 기능 저하증-연관 기미, 활성 성분의 투여와 연관된 기미, 햇빛 및/또는 UV 광에 대한 노출과 연관된 기미, 및 화학제에 대한 노출과 연관된 기미로 이루어진 군으로부터 선택된 기미이다.
피부-미백제 및 피부-다크닝제의 식별을 결정하기 위한 시험은 당업계에 알려져 있는데, 예를 들어 US2008/0249029 및 US2012/0128613을 참고하라. 예를 들어, US2012/0128613에 기재된 바와 같이, 이들 타입의 연구를 수행하는데 유용한 하나의 상피 동등 시스템은 MatTek사(Ashland, Mass.)에서 시판 중인 MelanoDerm™ 시스템이다. 이 시스템은 인간의 정상 멜라닌 세포와 함께, 정상의 인간-유래 상피 각질 세포를 함유하는데, 이는 배양되면 다층의, 인간 상피의 고분화된 모델을 형성한다.
본 기재 내용의 화합물 및 조성물은 또한 과색소침착, 예를 들어 피부의 연령-관련 과색소침착, 또는 염증-후 과색소침착과 관련된 다른 병태, 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 용도로도 확인되었다. 따라서, 일부 구현예에서, 피부 질환, 장애 또는 병태는 피부 노화, 간반 또는 흑자이다. 일부 구현예에서, 방법은 환경에 의해 유발된 손상으로부터, 예를 들어 햇빛/UV 선에 의해 유발되는 손상으로부터 피부를 보호하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 암과 같은 질환을 의학적으로 치료하는 것을 포함하여, 방사선 조사, 예를 들어 UV, 베타 또는 감마 방사선에 의해 유발된 손상으로부터 피부를 보호하기 위한 것이다.
본 기재 내용의 화합물은 또한 피부 질환을 치료 및/또는 예방하는 용도로도 확인되는데, 여기에서는 미토파지 및/또는 자가 소화를 강화하는 것이 유리한 효과를 유발한다. 일부 구현예에서, 방법은 피부의 염증, 피부 자극, 피부 감염, 사마귀 및 건선으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 본 기재 내용의 방법은 의학적 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 것으로, 즉 대상체는 질병 상태 또는 의학적 질환 또는 장애를 갖는 개체이다. 본원에서 언급된 바와 같이, 피부 질환, 병태 또는 장애를 갖는 대상체는, 의사에게 피부 질환, 장애 또는 병태를 갖는 것으로 진단되거나, 또는 의사에게 보였을 때, 피부 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 것으로 진단될 증상을 갖는 대상체이다.
하지만, 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 특정 질환 또는 장애로 고통받지 않는 대상체에 투여되는 것이 구상된다. 예를 들어, 대상체는 피부 장애, 질환 또는 병태를 갖지 않되, 예를 들어 더욱 부드럽고 및/또는 더욱 균일한 피부톤 또는 색을 제공하는 미용적인 이유로, 이들의 피부를 탈색시키거나, 또는 이들의 피부색 및/또는 톤을 밝게 하기 위하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 국소적으로 투여하기를 원하는 개체인, 건강한 개체일 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 대상체는 건강하고, 및/또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 국소적으로 투여하는 방법은 미용적인 방법이다. 본원에서 언급된 바와 같이, 건강한 대상체는 의사에게 보인 경우, 피부 질환, 장애 또는 병태를 갖는 것으로 진단받을 증상을 갖지 않는 대상체이다.
투여될 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물의 유효량은, 투여 방식, 연령, 체중, 및 대상체의 전체적인 건강에 따라 달라질 것이다. 인자, 예컨대 대상체의 질환 상태, 연령 및 중량이 중요할 수 있고, 투여 요법은 최적 반응을 제공하도록 조절될 수 있다.
대상체는 본 발명에 의한 화학식 (I)의 화합물의 국소 투여로부터 이익을 얻게 될 임의의 생명체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유 동물, 예를 들어 비-인간 포유 동물, 예를 들어, 고양이, 개, 염소, 말 및 소이나, 더욱 바람직하게는 대상체가 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 남성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 여성이다. 특정 구현예에서, 대상체가 소아일 수 있는 반면, 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 대상체는 성인이다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 20세, 적어도 25세, 적어도 30세, 적어도 35세, 적어도 40세, 적어도 45세, 적어도 50세, 적어도 55세, 적어도 60세, 적어도 65세, 적어도 70세 또는 적어도 75 세의 연령일 수 있다. 다른 구현예에서, 대상체는 예를 들어 18 내지 50세, 18 내지 40세, 또는 18 내지 30 세의 범위일 수 있다.
통상적으로, 화합물을 함유하는 조성물은 피부의 발병 영역 또는 영역들에 적용될 것이고, 예를 들어 이는 표면에 도포되고, 및/또는 바를 수 있다. 치료는 바람직하게는 일련의 투여의 방식에 의한다. 예를 들어, 화합물의 국소 투여는 일정 시기에 걸쳐 매일 1회, 2회 또는 3회로 실시되거나, 또는 필요한 만큼 자주 실시될 수 있다. 또한, 화합물의 유효 투여량이 특정 치료 코스에 걸쳐서 증가 또는 감소할 수 있다는 것은 명백할 것이다.
상기에서 논의한 바와 같이, 우롤리틴 A의 100 μM 농도로의 투여는 광학적 분광 광도 측정에 의해 결정될 때 더욱 빠른 피부-미백 효과를 가져오며, 2% 코지산보다 멜라닌 함량을 더욱 많이 감소시킨다. 따라서, 일부 구현예에서, 방법은 현재의 치료법, 예컨대 코지산보다 빈도가 낮은 투여와 관련된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 적용은 2, 3 또는 4일마다 1회, 또는 예를 들어 1주당 1회만 요구될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 우롤리틴 A)의 대상체에 대한 매일 투여가 실시되는 경우, 그 양은 예를 들어 1일당 0.1 mg 내지 5 g, 예를 들어 1일당 1 mg 내지 5 g, 예를 들어 1일당 10 mg 내지 5 g, 예를 들어 1일당 20 mg 내지 2500 mg, 예를 들어 1일당 50 mg 내지 1500 mg, 예를 들어 1일당 100 mg 내지 1,500 mg, 예를 들어 1일당 150 mg 내지 1,500 mg, 예를 들어 1일당 200 mg 내지 1,500 mg, 예를 들어 1일당 250 mg 내지 1500 mg, 예를 들어 1일당 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1일당 250 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1일당 10 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 1일당 10 mg 내지 750 mg, 예를 들어 1일당 20 mg 내지 500 mg, 예를 들어 1일당 50 mg 내지 500 mg, 예를 들어 1일당 50 mg 내지 250 mg의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 250 mg/일이고, 또 다른 구현예에서는, 투여량은 500 mg/일이며, 추가적인 구현예에서, 투여량은 750 mg/일이고, 추가적인 구현예에서, 투여량은 1000 mg/일이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예를 들어 우롤리틴 A)의 투여량은, 예를 들어 0.01 내지 100 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 예를 들어, 우롤리틴의 투여량은 0.1 내지 100, 0.2 내지 100, 0.2 내지 50, 0.2 내지 40, 0.2 내지 25, 0.2 내지 10, 0.2 내지 7.5, 0.2 내지 5, 0.25 내지 100, 0.25 내지 25, 0.25 내지 25, 0.25 내지 10, 0.25 내지 7.5, 0.25 내지 5, 0.5 내지 50, 0.5 내지 40, 0.5 내지 30, 0.5 내지 25, 0.5 내지 20, 0.5 내지 15, 0.5 내지 10, 0.5 내지 7.5, 0.5 내지 5, 0.75 내지 50, 0.75 내지 25, 0.75 내지 20, 0.75 내지 15, 0.75 내지 10, 0.75 내지 7.5, 0.75 내지 5, 1.0 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 25, 1 내지 20, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 7.5, 1 내지 5, 2 내지 50, 2 내지 25, 2 내지 20, 2 내지 15, 2 내지 10, 2 내지 7.5, 또는 2 내지 5 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물은 통상적으로 피부의 발병 영역 또는 영역들에 투여된다. 따라서, 일부 구현예에서, 각각의 적용시(예를 들어, 매일), 화합물은 0.001 내지 100 mg/처리된 피부의 cm2, 예를 들어 0.005 내지 100, 0.01 내지 100, 0.05 내지 100, 0.1 내지 100, 0.5 내지 100, 1 내지 100, 5 내지 100, 10 내지 100, 0.001 내지 50, 0.005 내지 50, 0.01 내지 50, 0.05 내지 50, 0.1 내지 50, 0.5 내지 50, 1 내지 50, 5 내지 50, 10 내지 50, 0.001 내지 10, 0.005 내지 10, 0.01 내지 10, 0.05 내지 10, 0.1 내지 10, 0.5 내지 10, 1 내지 10, 0.001 내지 5, 0.005 내지 5, 0.01 내지 5, 0.05 내지 5, 0.1 내지 5, 0.5 내지 5, 1 내지 5, 0.001 내지 1, 0.005 내지 1, 0.01 내지 1, 0.05 내지 1, 또는 0.1 내지 1 mg/처리된 피부 표면의 cm2 범위의 양으로 국소적으로 투여된다.
본 기재 내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 투여를 포함하는 방법, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 대상체에서의 피부 병태, 질환 또는 장애의 치료용 약물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 사용, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 논의, 및 본원에 기재된 구현예(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 투여 요법, 적용, 및 조성물의 특성과 관련된)는 본 기재 내용의 방법 및 조성물을 논의하는 맥락에서 주로 이루어지며, 상기 논의는 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 대상체에서 병태, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 사용과 관련된 이들 측면을 포함하는, 본 기재 내용의 모든 측면에 동일하게 적용된다.
실시예
이하의 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1: 우롤리틴 A의 제조
우롤리틴 A(4)는 2-브로모-5-메톡시벤조산 1 및 레조르시놀 2로부터 개시하여 2단계로 제조되었다. 순수한 화합물은 연황색 분말로 수득되었다.
단계 1:
물(120 mL) 중의 2-브로모-5-메톡시벤조산 1(27.6 g; 119 mmol; 1.0 eq.), 레조르시놀 2(26.3 g; 239 mmol; 2.0 eq.) 및 수산화 나트륨(10.5 g; 263 mmol; 2.2 eq.)의 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 황산 구리(50 mL 물 중의 3.88 g의 CuSO4ㅇ5H2O; 15.5 mmol; 0.1 eq.)의 5 % 수성 용액은 이후 첨가하고, 혼합물을 추가 30 분 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 B
chner 필터 상에서 여과하였다. 잔류물은 차가운 물로 세척하여 연한 적색 고체를 얻고, 이를 뜨거운 MeOH 중에서 마쇄하였다. 현탁액을 4℃에서 밤새 방치하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 차가운 MeOH로 세척하여, 표제 화합물 3을 연갈색 고체로서 얻었다.
단계 2:
건조 디클로로메탄(100 mL) 중의 3(10.0 g; 41 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액에, 0℃에서 건조 디클로로메탄 중의 삼브롬화 붕소의 1 M 용액(110 mL의 디클로로메탄 무수물 중의 11.93 mL의 순수한 BBr3; 124 mmol; 3.0 eq.)을 점적하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 방치한 후, 실온까지 덥혔다. 용액을 그 온도에서 17시간 동안 교반시켰다. 이후 혼합물에 얼음을 철저하게 첨가하였다. 황색 침전물을 여과하고, 차가운 물로 세척하여, 황색 고체를 얻고, 이를 가열하여 3시간 동안 아세트산 중에 환류하였다. 뜨거운 용액을 신속히 여과하고, 침전물을 아세트산, 이후에 디에틸 에테르로 세척한 후, 표제 화합물 4를 황색 고체로서 얻었다. 1H 및 13C NMR은 4의 구조에 의한 것이다.
실시예
2:
우롤리틴
A의 미분화
우롤리틴 A는 여과된 질소를 사용하여, 240 g/hr의 공급 속도, 12 바의 벤트리 압력, 및 12 바의 밀 압력으로 MC50 스파이럴 20 젯트밀(Valortecs SAS, Blodelsheim, France)을 사용하여 미분화하였다. 우롤리틴 A를 미분화하여, D90 = 9 μm 내지 15 μm, 및 D50 = 2 내지 9 μm의 입자 크기 분포를 갖는 우롤리틴 A를 얻었다. 실제 입자 크기 분포는 Malvern Mastersizer 2000을 사용하여 측정할 때, D90 = 11.5 μm, D50 = 3.9 μm, D10 = 0.7 μm였다.
실시예 3: 우롤리틴 A 피부 크림 조성물
150 mg의 미분화된 우롤리틴 A를 한 스푼(대략 5ml)의 시판 피부 크림과 혼합하였다. 사용된 피부 크림은 Pierre Fabre S.A. 사에서 상품명 Avene XeraCalm AD™하에 시판 중인 것이다. 제조사에 의하면, 크림은 아벤느 터말 스프링 워터(avene aqua), 글리세린, 미네랄 오일(액체 중의 파라핀), 세테아릴 알콜, oenothera biennis(달맞이꽃) 오일(oenothera biennis 오일), 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 세테아릴 글리코시드, 아쿠아필루스 돌로미애 추출물, 아르기닌, 카르보머, 달맞이꽃 오일/팜 오일 아미노프로판디올 에스테르, 글리신, 수산화 나트륨, 토코페롤 및 물(aqua)을 함유한다.
혼합 후, 균일한 혼합물이 수득되었다. 조성물은 피부 크림 개시 제품보다 약간 어두운 색을 갖는다. 조성물은 매끈하고, 균일한 색을 갖는다. 우롤리틴의 존재는 피부 크림 제품의 질감에 대해 뚜렷한 효과를 갖지 않는다.
실시예 4: 우롤리틴 A의 EpiDerm
TM
배양물 중에서의 피부 생존율에 대한
시험관내
시험
사전-스크리닝 치료 조건: 양호한 피부 미백제는 멜라닌 합성을 억제하나, 조직에 대한 세포 독성을 유발하지 않아야 한다. 우롤리틴 A의 피부 세포 생존율에 대한 영향력은 EpiDerm 조직(EPI-200)으로 수행되었다. 재구조화된 인간 상피 모델 EpiDerm™(EPI-200, MatTek, Ashland, USA)은 정상적인 인간-유래 상피 각질 세포로 이루어지며, 이는 다층의, 인간 상피의 고분화된 모델을 형성한다.
조직은 유지 배지(MatTek Corporation 사로부터 이용할 수 있는 EPl-100-LLMM) 중에서 생장시켰다. 치료는 기저측부에서(basolaterally), 즉 유지 배지 중에 용해된 시험 화합물에 의해, 총 96시간의 지속 시간 동안 실시되었다. 1) 물, 2) DMSO 0.5%, 3) 우롤리틴 A 25 μM, 4) 우롤리틴 A 50 μM, 및 5) 우롤리틴 A 100 μM인 조건당, 2개의 EpiDermTM 조직(n=2)을 사용하였다. 우롤리틴 A 또는 DMSO에 첨가되거나 또는 그렇지 않은 유지 배지는 48시간일 때 갈아주었다.
세포 생존율은 세포 미토콘드리아 중에 존재하는 MTT[(3-4,5-디메틸티아졸-2-일)2,5-디페닐테트라졸리늄브로마이드]의 블루 포르마잔 염으로의 디히드로게나제(dehydrogenase) 변환에 의해 측정되었고, 이는 조직으로부터 추출된 이후 정량적으로 측정되었다.
MTT 어세이를 조직을 MTT 배지를 함유하는 24-웰 플레이트(1 mg/ml)로 전달함으로서 수행하였다. 3 hr MTT 배양 후, 세포 미토콘드리아에 의해 형성된 블루 포르마잔 염을 2.0 ml/조직의 이소프로판올(추출제 용액, 파트 # MTT-100-EXT)로 추출하였고, 추출된 포르마잔의 광학 밀도는 570 nm에서 분광광도 측정계를 사용하여 결정하였다. 상대적인 세포 생존율은 음성 대조군 조직의 평균의 %로서, 각각의 조직에 대해 계산되었다.
도 1은 EpiDermTM 조직에서 실시된 생존율 어세이의 결과를 나타낸다. 생존율은 모든 조건에서 90% 초과였고, 이는 세포 독성이 없다는 것을 나타낸다. 이는 우롤리틴 A가 시험된 농도에서 피부 세포 생존율에 손상을 주지 않는다는 것을 의미한다.
실시예 5: 우롤리틴 A의 MelanoDerm
TM
배양물에서의 멜라닌생성에 대한
시험관내
시험
MatTek Corporation 사(Ashland, Massachusetts, USA)로부터의 MelanoDermTM 배양물은 착색된 3D-살아있는 피부 동등 모델이다. MEL-300 조직은 멜라닌 세포를 갖는 각질 세포를 분주함으로서 얻었다. MEL-300-B 배양물은 Black 공여 조직으로부터 유래된 멜라닌세포를 함유하며, 피부 미백 가능성 평가를 위해 사용되었다. MEL-300-B는 장기 생명 유지 배지(MatTek Corporation에서 이용가능한 EPl-100-LLMM)로 제조되었고, 총 14일 동안 배양되었다. 그룹당 총 4개의 조직 레플리카(n=4)가 사용되었다.
비처리된 조직은 음성 대조군으로 사용되었다. 유지 배지는 2일마다 갈아주었다.
우롤리틴 A는 DMSO 중의 50 mM 스톡 용액으로부터 제조된, 유지 배지에 50 및 100 μM의 최종 농도로 첨가함으로서 샘플에 적용하였다. 비히클 대조군은 유지 배지 중 0.2%의 DMSO를 사용하여 제조되었다. 우롤리틴 A 또는 DMSO 중에 첨가된 유지 배지는 2일마다 갈아주었다.
코지산은 50:50 부틸렌 글리콜:물 중에 2%로 양성 대조군으로 사용되었으며, 국소적으로(즉 MelanoDermTM 샘플의 각질층, 상피의 최외각층 상에) 적용되었다. 코지산은 흑색종 및 멜라닌세포에서의 멜라닌 생성의 원인이 되는 핵심 효소인 티로시나제의 억제제로 잘 알려져 있으며, 미용 제품에서 과색소침착, 기미 및 주름을 치료하는데 사용된다. 50:50 부틸렌 글리콜:물 중의 코지산 2%의 신선한 제제에 첨가하기 전에, 2일 마다, 조직을 멸균PBS로 헹궈내어 코지산을 제거하였다. 유지 배지는 동시에 변경하였다.
a. 14일차에서, 모든 조직에 대해 색소 침착을 거시적으로 분석하기 위해 Nikon Eclipse Ti 현미경을 사용하여 상면에서 사진을 찍었다. 도 2는 수득된 사진을 나타낸다. 거시적 검토로부터 보면, 우롤리틴 A 50 및 100 μM로 처리된 조직이 음성 대조군 및 DMSO 0.2% 그룹보다 일관되게 더 밝은 것은 명백하다. 또한, 우롤리틴 A가 50 및 100 μM로 처리된 조직은 국소적으로 2%로 적용된 양성 대조군 코지산으로 처리된 조직만큼 밝은 것으로 가시화된다.
b. 샘플의 밝기는 0, 4, 7, 11 및 14일에 Konica Minolta 컬러 분광광도측정계(CM-700d)를 사용하여 L 값을 측정함으로서 평가되었다. L 값은 색이 얼마나 밝거나 어두운 지를 말해주는데, 흑색은 L= 0, 그리고 백색은 L=100에 해당한다. 도 3은 상이한 샘플에서 측정된 L 값을 나타낸다. L 값은4일차부터 14일차까지, 음성 대조군 그룹보다 50 및 100 μM의 우롤리틴 A로 처리된 조직에서 현저히 높았다. 우롤리틴 A 50 또는 100 μM이 코지산 0.2%보다 더 신속한 조직-밝기 효과를 갖는다고는 예상하지 못했다. 이는 특히 4일차 및 7일차에 가시화되며, 우롤리틴 A 처리된 코지산 처리된 조직보다 더 높은 L 값을 갖는다. 치료 종료시, 우롤리틴 A 및 코지산으로 치료된 조직의 L-값은 동등하며, 이는 도 2에서 가시화된 것을 확인한다. 현저한 효과는 50 μM 및 100 μM에서 관찰되었으며, 이들 결과로부터의 외삽은 또 다른 구현예에서, 1μM 내지 50μM 범위 내의 더 낮은 농도의 우롤리틴 A은 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
c. 그룹당 3개의 조직이 멜라닌의 정량을 위해 사용되었다. 조직은 먼저 PBS 중에서 배양되어, 유지 배지로부터 임의의 페놀성 적색 잔여물을 제거하였다. 조직을 500 μl의 SolvableTM(조직 및 겔 안정화제 0.5 M-Packard BioScience Co. 카탈로그No. 6NE9100)와 함께 1.7 ml 마이크로퓨지 튜브에 넣고, 멜라닌 표준물질과 함께 95℃에서 밤새 배양하였다. 멜라닌 표준물질은 멜라닌(Sigma 카탈로그 번호 M8631)을 SolvableTM 중에 1mg/ml로 용해하여 스톡 용액을 생성함으로서 제조되었다. 표준 곡선을 위한 스톡 용액을 사용한 희석은 표 1에 제시되었다.
밤새 배양한 후, 샘플을 13000 rpm에서 5 분간 원심분리하여, 임의의 불용성 물질의 펠렛을 형성하였다. 200μl의 각각 샘플을 96-웰 플레이트로 옮겨서, 490nm에서 판독하였다. 도 4는 μg로 표현된 멜라닌 함량에 대한 결과를 나타낸다. 통계 유의성은 음성 대조군에 대한 각각 그룹의 다중 비교를 위하여, 일-방향 ANOVA, 및 이후 던네트(Dunnett) 시후 검정시험을 사용하여 실시되었다. 50 및 100 μM 모두에서 우롤리틴 A는 음성 대조군에 비해, 멜라닌 함량을 각각 65 및 67%만큼 유의하게 감소시켰다. 코지산 2%는 또한 멜라닌 함량을 62%만큼 유의하게 감소시켰다. 추가로, 100 μM 우롤리틴 A로 치료한 후의 멜라닌 함량은, 2개의 그룹을 비교하기 위한 추가적인 스튜던트 t 시험에 의하면, 2%의 코지산보다 유의하게 낮았다. 이러한 결과는 도 2 및 3에서 각각 제시된 밝기 및 L 값의 시각적인 감상과 일치한다.
Claims (20)
- 대상체에서 피부 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염으로서, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 국소적으로 투여되는, 화합물:
(I)
식 중,
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 상기 피부 병태, 질환 또는 장애는 기미(melasma), 과색소침착(hyperpigmentation), 피부-노화, 간반(liver spots), 흑자(lentigo), 피부의 염증, 피부 자극, 피부 감염, 사마귀(warts), 건선(psoriasis), 환경 및/또는 치료로부터 유발되는 손상으로부터의 피부의 보호, 흑색증(melanosis), 피부염(dermatitis), 흑선(linea nigra), 에디슨 및 쿠싱 증후군(Addison's and Cushing's syndrome)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제2항에 있어서, 상기 기미는 스트레스-관련 기미, 임신-관련 기미, 갑상선저하증(hypothyroidism)-연관 기미, 활성 성분의 투여와 연관된 기미, 햇빛 및/또는 UV 광에 대한 노출과 연관된 기미, 및 화학제에 대한 노출과 연관된 기미로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제2항에 있어서, 방사선 치료에 의해 유발된 손상으로부터 피부를 보호하기 위한, 화합물.
- 제4항에 있어서, 상기 방사선은 베타 또는 감마 방사선인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 장애는 과색소침착, 예를 들어, 피부의 연령-관련 과색소침착, 또는 염증-후 과색소침착과 연관된 질환 또는 장애인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 장애는 기미인, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염; 및 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함하는 조성물의 형태로 투여되는, 화합물.
- 제8항에 있어서, 상기 조성물은 0.0001% 내지 1%의 화합물 (I)의 화합물을 포함하는, 화합물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 조성물은 하기 (a) 내지 (o) 중 하나 이상을 포함하는, 화합물:
(a) 상기 조성물이 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 이외의 폴리페놀을 실질적으로 포함하지 않는 것;
(b) 미분화된(micronized) 화학식 (I)의 화합물;
(c) 유기 용매;
(d) 피부 침투 강화제;
(e) 지질;
(f) 모노-, 디- 및/또는 트리-글리세리드;
(g) 중간 사슬 트리글리세리드;
(h) 5% w/w 미만의 물;
(i) 경구 투여에 부적합한 적어도 하나의 부형제;
(j) 상기 조성물이 반-고체인 것;
(k) 상기 조성물이 크림, 페이스트 또는 연고인 것;
(l) 상기 조성물이 피부 크림인 것;
(m) 상기 조성물이 자외선 차단제인 것;
(n) 물리적 및/또는 화학적 자외선 차단제인 물질; 및
(o) 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 0.005 내지 20% w/w 범위의 양으로 상기 조성물 중에 존재하는 것. - 국소 투여용 조성물로서,
a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염; 및
b) 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함하되고,
상기 화학식 (I)의 화합물은 미분화되는, 조성물:
(I)
식 중,
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택된다. - 제11항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 이외의 폴리페놀을 실질적으로 포함하지 않는, 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 조성물은 하기의 (a) 내지 (g) 중 하나 이상을 포함하는, 조성물:
(a) 유기 용매;
(b) 피부 침투 강화제;
(c) 지질;
(d) 모노-, 디- 및/또는 트리-글리세리드;
(e) 중간 사슬 트리글리세리드;
(f) 경구 투여에 부적합한 적어도 하나의 부형제; 및
(g) 5% w/w 미만의 물을 포함함. - 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 활성제, 예를 들어, 히드로퀴논 또는 코지산을 함유하는, 조성물.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 물리적 및/또는 화학적 자외선 차단제인 물질을 포함하는, 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 화학적 자외선 차단제는 옥시벤존, 아보벤존, 옥티살레이트, 옥토크릴렌, 호모살레이트 및/또는 옥티녹세이트로부터 선택되는, 조성물.
- 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물,
a) 반-고체;
b) 크림, 페이스트 또는 연고;
c) 피부 크림; 또는
d) 자외선 차단제 조성물인, 조성물. - 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 0.005 내지 20% w/w 범위의 양으로 상기 조성물 중에 존재하는, 조성물.
- 국소 투여용 조성물을 수득하는 방법으로서, 상기 조성물은
a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염; 및
b) 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 포함하고,
상기 방법은,
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 미분화하는 단계, 및
- 미분화된 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염과, 국소 투여에 적합한 적어도 하나의 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 방법:
(I)
식 중,
A, B, C, D, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 H 및 OH로부터 선택된다. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제19항의 방법에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 우롤리틴 A인, 화합물, 조성물 또는 방법.
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