JP2012506851A - 局所脱色素用組成物及びその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、局所脱色素用組成物及びその使用に関する。特に、本発明に掛かる組成物は、従来技術の組成物の欠点を有することなく、色素沈着の皮膚科学的処置における効果の改善を示す。本発明の主題は、３から１０％のルシノール又はその塩の一種を生理学的に許容される媒体中に含む、局所用組成物である。本発明の他の主題は、皮膚の色素沈着の異常の処置における、その組成物の使用である。

Description

本発明は、ヒトの皮膚の過剰色素性の以上を処置するための局所用組成物における、組成物の全重量に対して３から１０重量％、好ましくは３から５重量％、より好ましくは５重量％の濃度の、唯一の医薬活性成分としての、ルシノール又はその塩の一種の使用に関する。

皮膚の過剰色素沈着は、皮膚の断片上の肝斑又は着色したシミが現れることによって発現する一般的な異常である。過剰色素沈着は、皮膚のメラニンの蓄積の間に生じ、皮膚を不均一にする。色素斑は身体の任意の部分、特に手の裏、顔、襟足、及びはげた頭に現れ得る。

複数の因子が、過剰色素沈着した病変部位の発生に寄与する可能性があり、最も頻繁に言及されるものは、遺伝的素因、ホルモン、日光への曝露、及び皮膚老化である。加えて、色素沈着斑は、皮膚への攻撃又は炎症の後に生じ得る。かくして、メラニン生産の増大は、例えば外傷、炎症性発疹、又は皮膚炎などの他の現象の後の、皮膚の炎症過程によって引き起こされ得る。

色素沈着の異常のうち、過剰色素沈着の一般的な形態は、加齢によるシミ又は太陽によるシミである。それらは、太陽による損傷によるものであり、手及び腕の裏、襟足、又は顔に現れることが多い。これらのシミは、そばかす又は雀卵斑よりも黒く、冬まで続く。
したがって、光による老化の症状、特に紫外線照射への曝露によってもたらされる過剰色素沈着性のシミを効果的かつリスクなしで治療することが本当に必要とされている。

肝斑又は黒皮症の斑点は、加齢によるシミよりも広範囲に及び、顔に局在する。それらは、ホルモンの変化に関連する場合が多いが、それだけではない。例えば、妊娠は、メラニンの過剰生産を引き起こし、「妊娠黒皮症」を生じさせ得る。

皮膚の色の変化は、例えば、ニキビなどの皮膚疾患又は皮膚の病変などの外部の要因により生じ得る。そばかすは、身体の任意の箇所に現れ得る小さな茶色のシミであるが、顔及び腕が最も一般的である。そばかすは、遺伝性の特徴である場合が多い。

炎症後過剰色素沈着（ＰＩＨＰ）も、各種の皮膚疾患及び治療的介入により生じる、頻発する色素沈着の異常である。この皮膚の着色過剰は、感染、アレルギー反応、機械的損傷、例えば、擦傷又は瘢痕、医薬、例えば、テトラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ブスルファン、ヒ素化合物、銀、金、抗マラリア医薬、ホルモン、及びクロファジミンに対する反応、光毒性発疹、瘢痕、外傷、例えば火傷、及び炎症、例えば、ニキビ、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、アトピー性皮膚炎、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫の結果に起因する。

ＰＨＩＰは、非白色人種の皮膚、特にアジア人、黒人、又は混合人種の皮膚などの黒い表現形においてより一般的である。

局所用組成物の形態で現在使用されている脱色素剤又は美白剤は、表皮及びおそらく真皮におけるメラニンの密度を低減することを可能にする。これらの薬剤は、表皮の下層で一般的に吸収され、メラニンの形成を遅らせる。

ヒドロキノンは脱色素剤であり、その誘導体、例えば、ベンジルオキシフェノール及びヒドロキノンモノベンジルエーテルも同様である。ヒドロキノンは、過剰色素沈着性の異常、例えば、肝斑又は色素斑の処置に３０年以上にわたって世界中で従来から使用されている基準脱色素用製品である。この脱色素剤は、主に２又は４％で、国に依存して、クリーム、ゲル、又はローションにおいて使用され、朝及び夜の一日に二回適用される。

しかしながら、これらの薬剤は幾つかの欠点を示す。ヒドロキノンは、アルカリ性の媒体中で不安定であり、キノンの形態に酸化され、それ自体を含む組成物を褐色にする。さらにヒドロキノンは刺激性である。ヒドロキノンは過敏性反応も誘導する可能性があり、まれに、組織褐変症（青色−黒色のシミの出現に特徴付けられる皮膚の着色異常）を誘導する。ヒドロキノンは、発癌性であると疑われている。ヒドロキノンモノベンジルエーテルは、皮膚から吸収される際には正確に代謝されず、不可逆的な脱色素をもたらす。水に対する可溶性が高くなく、化粧又は皮膚科学的製剤に含めることが困難であるという欠点を示すヒドロキノンエーテルであるメトキシフェノールも知られている。

ヒドロキノン、レチノイン酸、及びデキサメタゾンを含む脱色素用組成物が開示されているが（ＵＳ ３８５６９３４）、この組成物も刺激性であり、最も極端な場合には、かゆみ感をもたらす。

ビタミンＣ、フルーツ酸、及びサンスクリーン剤のタイプの各種の製品が、これらの色素沈着の問題を処置するために開発されているが、それらの大半は、より目立つ明るい斑に暗い斑を置き換えるリスクがある不安定な混合物を含み、大半のものの作用は非常に遅い。

かくして、過剰色素沈着斑を処置し、一般的に過剰量のメラニンの沈着による皮膚の欠陥を除くことが必要とされている。

０．３％のルシノールを含む、Ｍｅｒｃｋ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｆａｍｉｌｉａｌｅによって市販されている、製品名Ｉｋｌｅｎ（登録商標）クリーム及びセラムは、色素斑及び肝斑などの、幾つかの過剰色素沈着性の異常における脱色素用製品として使用される。これらの化粧品は、皮膚の色素性のシミの持続的かつ満足のいく脱色素を得ることを可能にしない。これまで、０．３％を超えるルシノールを含む市販の脱色素用製品は存在しない。

ＵＳ ３８５６９３４

上記の点を考慮して、本発明の解決しようとする課題は、従来技術の組成物の欠点を有することなく、色素沈着の皮膚科学的処置における効果の改善を示す組成物を製造することである。

本発明の第一の主題は、組成物の全重量に対して少なくとも３重量％、好ましくは３から１０重量％の範囲、より好ましくは３から５重量％、さらにより好ましくは５重量％の濃度で存在するリシノール又はその塩の一種を、唯一の医薬活性成分として、生理学的に許容される媒体に含むことを特徴とする、皮膚の色素沈着の異常の処置のための局所用組成物である。

局所用組成物は、皮膚及び／又は粘膜に適用されることが意図される組成物を意味する。

生理学的に許容される媒体は、皮膚、粘膜、及び／又は体表成長物（superficial body growth）と適合性のある媒体を意味すると解される。

本発明の第二の主題は、組成物の全重量に対して少なくとも３重量％の濃度、好ましくは３から１０重量％、より好ましくは３から５重量％の濃度、さらに好ましくは５重量％の濃度のルシノール又はその塩の一種を唯一の医薬活性成分として含む局所用組成物の、ヒトの皮膚の色素沈着の異常の処置を意図する医薬の製造における使用である。

本発明の更なる主題は、処置すべき個体に本発明に係る組成物を投与する工程を含む、皮膚の色素沈着の皮膚科学的処置のための方法である。

ルシノール（rucinol）は、ルシノール（lucinol）又は４−（ｎ−ブチル）レゾルシノールとしても知られている。

ルシノール塩は、製薬学的に許容される塩基、特に無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアンモニア、又は有機塩基、例えば、リジン、アルギニン、若しくはＮ−メチルグルカミンと形成される特定の塩、並びに脂肪アミン、例えば、ジオクチルアミン、アミノメチルプロパノール、及びステアリルアミンと形成される塩を意味すると解される。

好ましくは、ルシノールが使用される。

図１では、各患者の顔面の各製品について、最初の適用の前に元々得られたＬ*の測定に対する、各週に測定したＬ*の変化が表わされている。他方の頬上の０．３％のルシノールを含む組成物（点線の▲）に対して、曲線（実線の▲）は、５％のルシノールを含む組成物を使用して１６人の患者について得られた明度の変化の平均値を表わす。他方の頬上の０．３％のルシノールを含む組成物（点線の●）に対して、曲線（実線の●）は、３％のルシノールを含む組成物を使用して１６人の患者について得られた明度の変化の平均値を表わす。他方の頬上の０．３％のルシノールを含む組成物（点線の■）に対して、曲線（実線の■）は、４％のヒドロキノンを含む組成物（Ｅｌｄｏｑｕｉｎ Ｆｏｒｔｅという製品）を使用して１６人の患者について得られた明度の変化の平均値を表わす。

驚くべきことに、本出願人の会社は、局所用組成物において、唯一の活性成分として使用されるルシノールの的確な量が、最適な脱色素活性を得ながら、皮膚による組成物の良好な許容性を維持するため、副作用、例えば、刺激を制限することを可能にすることを発見した。この活性は、ルシノールが、組成物の全重量に対して３から１０重量％の間、好ましくは３から５重量％の間、より好ましくは５重量％においてそれだけで局所用組成物に存在する際に得られる。

これは、本出願人の会社が、驚くべきことに、唯一の活性成分として使用される３から１０重量％のルシノール、好ましくは３から５％のルシノールを含む組成物が、過剰色素沈着性の異常を処置するために従来使用されている製品である、４％のヒドロキノンを含む製品よりも顕著に大きな活性を得ることを可能にすることを発見したためである。市場に既に存在している０．３％のルシノールを含む製品はヒドロキノンを含む基準製品で得られる活性と同一の活性を示すことに鑑みれば、組成物中のルシノールの濃度の顕著な増大（少なくとも１０倍）によって、過剰色素沈着性の異常、例えば、肝斑に対するより大きな効果を得ながら、より低い濃度（０．３％）の市販の製品と同様の許容性を維持することが可能であることは予測されない。かくして、本発明に係る組成物は、ヒドロキノンの使用に代わる手段であるだけでなく、それに加えて、効果の点からも良好な結果をもたらすことを可能にする。

かくして、本発明に係る局所用組成物は、皮膚の局所的な過剰色素沈着を低減することを可能にする。具体的には、前記局所用組成物は、それらを適用する皮膚領域の脱色素をもたらす。

「脱色素」は、隣接した皮膚の色に類似又は近い色が得られるまで、過剰色素沈着した皮膚領域の脱色を得ることを意味すると解される。

本発明の組成物は、色素沈着の異常：例えば
− 肝斑又は褐色斑、
− 色素斑又は老人性色素斑、
− 白斑、
− シミ又はそばかす、
− 光線角化症、
− 扁平着色脂漏性疣贅（flat pigmented sevorrhoeic wart）
− 炎症後過剰色素沈着、特に感染、アレルギー反応、機械的損傷（例えば、擦傷）、医薬に対する反応（例えば、テトラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ブスルファン、ヒ素化合物、銀、金、抗マラリア医薬、ホルモン、及びクロファジミン）、光毒性発疹、瘢痕、外傷（例えば、火傷）、及び炎症性皮膚疾患（例えば、ニキビ、乾癬、酒さ、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、アトピー性皮膚炎、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫）の結果によるもの；
− 母斑、
− 遺伝的に決定される過剰色素沈着、
− 代謝性の原因の過剰色素沈着
の処置に特によく適している。

本出願人の会社は、各種の濃度のルシノールを含む局所用組成物の有効性及び許容性の比較試験を実施した。本発明に係る組成物の各々は３から５重量％のルシノールを含む。それらを、化粧品において従来から使用されている濃度である０．３％のルシノールを含む組成物及び４％のヒドロキノンを含む組成物（Ｅｌｄｏｑｕｉｎ Ｆｏｒｔｅ（登録商標）という製品）と比較する。

この試験には、肝斑を有する４８人の対象が参加し、１つの試験製品あたり１６人の患者の群に分けた。３若しくは５％のルシノールを含む各製品又は４％のヒドロキノンを含む基準製品を２ｍｇ／ｃｍ^２で、患者の頬の損傷皮膚の２５ｃｍ^２の領域に適用した。０．３％のルシノールを含む製品は、顔の他方の半分の対照的な病変部位に適用する。

前記製品は、一日一回、一週間に５日、１２週にわたって適用した。

試験した製品の有効性の臨床的評価は、明度（Ｌ*）の測定によって実施した（図１）。明度を表わす比色分析パラメータＬ*（０＝黒色、１００＝白色）を、Ｋｏｎｉｋａ Ｍｉｎｏｌｔａ ＣＭ２６００ｄ分光比色計を使用して各週の終わりに測定する。

臨床試験の間に得られた結果を図１に示す。図１では、各患者の顔面の各製品について、最初の適用の前に元々得られたＬ*の測定に対する、各週に測定したＬ*の変化が表わされている。

他方の頬上の０．３％のルシノールを含む組成物（点線の▲）に対して、曲線（実線の▲）は、５％のルシノールを含む組成物を使用して１６人の患者について得られた明度の変化の平均値を表わす。

他方の頬上の０．３％のルシノールを含む組成物（点線の●）に対して、曲線（実線の●）は、３％のルシノールを含む組成物を使用して１６人の患者について得られた明度の変化の平均値を表わす。

他方の頬上の０．３％のルシノールを含む組成物（点線の■）に対して、曲線（実線の■）は、４％のヒドロキノンを含む組成物（Ｅｌｄｏｑｕｉｎ Ｆｏｒｔｅという製品）を使用して１６人の患者について得られた明度の変化の平均値を表わす。

本試験は、０．３％のルシノール又は４％のヒドロキノンを含む組成物と比較して、３及び５％のルシノールを含む組成物で明度が顕著に増大することを示す。０．３％のルシノールを含む３つの組成物で得られる３つの曲線は実質的には同一であり、４％のヒドロキノンを含む組成物で得られるものと顕著に相違するものではない。本試験は、０．３％のルシノールを含む組成物及び４％のヒドロキノンを含む組成物と比較して、本発明に係る組成物の良好な脱色素活性を示す。予想に反して、本試験は、試験した本発明に係る組成物が非常に良好に許容性であり、具体的には、ルシノール濃度の増大によって、副作用が顕著に促進することがないことも示す。

本発明の組成物は、ルシノール又はその塩と適合する製薬学的及び皮膚科学的分野で従来使用されている任意の添加剤を追加で含むことができる。

言うまでもなく、当業者は、本発明に係る組成物の有利な特性に悪影響が及ぼされない又は実質的に及ぼされないように、１つ又は複数の任意の当該添加剤及び／又はその量を注意深く選択するであろう。

局所経路は、皮膚及び／又は粘膜上の適用を意味すると解される。

本発明に係る組成物は、局所投与に通常使用される任意の剤形、特に、液体、ペースト、又は固体の形態、とりわけ、軟膏、水性、水性／アルコール性、若しくは油性溶液、ローションタイプのディスパージョン、水性、無水、若しくは親油性のゲル、粉末、含浸パッド、合成洗剤、拭取り繊維、スプレー、パッチ、フォーム、スティック、シャンプー、圧定布、洗浄基剤、水相に油相を分散させるか（水中油型）若しくはその逆（油中水型）によって得られる、ミルクタイプの液体又は半液体の粘稠度を有するエマルジョン、又はクリーム、ゲル、若しくは軟膏タイプの柔らかい半液体若しくは固体の粘稠度の懸濁物若しくはエマルジョンで提供される。マイクロスフェア若しくはナノスフェアの懸濁物、脂質若しくはポリマーの小胞、又は制御放出を可能にするポリマー若しくはゲルパッチの形態で提供することもできる。局所経路による当該組成物は、無水の形態、水性形態、エマルジョン、マイクロエマルジョン、マイクロカプセル、マイクロパーティクル、又はイオン性及び／若しくは非イオン性タイプの小胞ディスパージョンの形態で提供することができる。

有利には、前記組成物は、軟膏、クリーム、ローション、又はゲルの形態で提供される。

製剤例
本発明に係る組成物について、各種の実際の局所用製剤を、これらの実施例で説明している。

（実施例１）
水中油型エマルジョンタイプの皮膚用脱色素クリームを調製する。当該クリームは、
ルシノール ３％
ステアリン酸グリセリル ２％
ポリソルベート６０（ＩＣＩ社製のＴｗｅｅｎ ６０） １％
ステアリン酸 １．４％
トリエタノールアミン ０．７％
カルボマー ０．４％
水添ポリイソブテン １２％
ペルヒドロスクアレン １２％
グリセロール ５％
抗酸化剤 ０．０５％
保存料 適量
水 １００％までの残部
を含む（重量％）。

実施例２
皮膚用脱色素ゲルを調製する。当該ゲルは、
ルシノール ５％
ヒドロキシプロピルセルロース １％
抗酸化剤 ０．０５％
イソプロパノール ４０％
保存料 適量
水 １００％までの残部
を含む（重量％）。

Claims (10)

1. 組成物の全重量に対して少なくとも３重量％のルシノール又はその塩の一種を、唯一の医薬活性成分として、生理学的に許容される媒体中に含むことを特徴とする、皮膚の色素沈着の異常の処置のための局所用組成物。
2. ルシノール又はその塩の一種が、組成物の全重量に対して３から１０重量％の範囲の量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. ルシノール又はその塩の一種が、組成物の全重量に対して３から５重量％の範囲の量で存在することを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
4. ルシノール又はその塩の一種が、組成物の全重量に対して５重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
5. ヒトの皮膚の色素沈着の異常の処置のための医薬の調製における、組成物の全重量に対して少なくとも３重量％の濃度のルシノール又はその塩の一種を唯一の医薬活性成分として含む局所用組成物の使用。
6. 前記局所用組成物が、組成物の全重量に対して３から１０重量％の濃度でルシノール又はその塩の一種を含むことを特徴とする、請求項５に記載の使用。
7. 前記局所用組成物が、組成物の全重量に対して３から５重量％の濃度でルシノール又はその塩の一種を含むことを特徴とする、請求項５又は６に記載の使用。
8. 前記局所用組成物が、組成物の全重量に対して５重量％の濃度でルシノール又はその塩の一種を含むことを特徴とする、請求項５から７のいずれか一項に記載の使用。
9. 前記色素沈着の異常が、
   − 肝斑、
   − 色素斑又は老人性色素斑、
   − 白斑、
   − そばかす、
   − 光線角化症、
   − 扁平着色脂漏性疣贅
   − 炎症後過剰色素沈着、特に感染、アレルギー反応、機械的損傷、医薬に対する反応、光毒性発疹、瘢痕、外傷、及び炎症性皮膚疾患によるもの；
   − 母斑、
   − 遺伝的に決定される過剰色素沈着、
   − 代謝性の原因の過剰色素沈着
   から選択される、請求項５から８のいずれか一項に記載の使用。
10. 軟膏、水溶液、ローション、ゲル、粉末、含浸パッド、合成洗剤、拭取り繊維、スプレー、パッチ、フォーム、スティック、シャンプー、圧定布、洗浄基剤、エマルジョン、クリーム、軟膏、マイクロスフェア若しくはナノスフェアの懸濁物、又は脂質若しくはポリマーの小胞の形態で提供されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

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