KR20110074890A

KR20110074890A - 탈색소 국부 조성물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20110074890A
Application number: KR1020117009646A
Authority: KR
Inventors: 필리쁘 앙드레; 이사벨 펠리쏭
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
Priority date: 2008-10-28
Filing date: 2009-10-28
Publication date: 2011-07-04
Also published as: JP2012506851A; RU2011121659A; WO2010049462A1; AR074073A1; CN102196803A; FR2946249A1; CA2735887A1; US20110274727A1; AU2009309687A1; MX2011003943A; EP2349192A1; FR2946249B1

Abstract

본 발명은 탈색소 국부 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 선행 기술의 조성물의 단점 없이 색소침착의 피부과학적 치료에서 향상된 효과를 나타낸다. 본 발명의 주제는 생리학적으로 허용가능한 매질에서 3 내지 10 % 의 루시놀 또는 이의 염 중 하나를 포함하는 국부 조성물이다. 본 발명의 또다른 주제는 피부의 색소침착 장애의 치료에 있어서의 이의 용도이다.

Description

탈색소 국부 조성물 및 이의 용도 {DEPIGMENTING TOPICAL COMPOSITIONS AND THEIR USES}

본 발명은 인간 피부의 과색소침착 장애의 치료를 위한 국부 조성물 중 조성물의 총 중량에 대한 3 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 5 중량% 의 단독 약학적 활성 성분으로서의 루시놀 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

피부의 과색소침착은 피부 단편 상에 기미 또는 착색 잡티의 외관으로 나타나는 통상적인 장애이다. 과색소침착은 피부에서 멜라닌의 축적 동안 발생하여, 피부에 불균일성을 제공한다. 색소침착된 부분이 신체 중 임의의 부분, 특히 손등, 안면, 목선 및 대머리에서 나타날 수 있다.

몇몇 인자가 과색소침착된 병변의 발병의 원인일 수 있고, 유전적 소인, 호르몬, 햇빛에 대한 노출 및 피부 노화가 가장 자주 언급된다. 또한, 색소침착된 부분은 피부의 염증 또는 피부 상의 침범에 따라 나타날 수 있다. 따라서 멜라닌 생성의 증가는 피부 염증 과정, 예를 들어 외상 후, 염증 발진 또는 다른 현상, 예컨대 피부 자극에 의해 발생될 수 있다.

색소침착 장애 중에서 과색소침착의 통상적인 형태는 검버섯 또는 흑점으로 이루어진다. 이들은 햇빛으로부터의 손상으로 인한 것이고, 통상적으로 손등 또는 팔등, 목선 또는 안면에 나타난다. 이러한 점들은 주근깨 또는 모반보다 어둡고, 겨울에 지속된다.

따라서, 광피부 노화 증상, 특히 자외선에 대한 노출에 의해 발생되는 과색소침착 잡티의 효과적이고 위험이 없는 치료가 현실적으로 필요하다.

간반 또는 흑피증 부분은 검버섯보다 광범위하고, 안면에 국소적이다. 그러나, 이들은 종종 호르몬 변화에만 관련있는 것은 아니다. 예를 들어, 임신은 "임신 마스크" 를 유발하는 멜라닌의 과도한 생성을 촉발시킬 수 있다.

피부 색의 변화는 예를 들어 피부 질환, 예컨대 여드름 또는 피부 병변과 같은 외부 원인으로부터 기인할 수 있다. 주근깨는 또한 신체 어느 곳에서든 나타날 수 있으나 안면 및 팔에서 가장 흔한 작은 갈색의 점이다. 주근깨는 종종 유전적 특징이다.

염증후 과색소침착 (PIHP) 은 또한 다양한 피부 장애 및 또한 치료 개입으로부터 기인하는 색소침착의 잦은 장애이다. 이러한 과도한 피부 착색은 감염, 알레르기 반응, 기계적 상해, 예컨대 찰과상 또는 흉터, 약제, 예컨대 테트라시클린, 블레오마이신, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 부술판, 비소 화합물, 은, 금, 항말라리아 약제, 호르몬 및 클로파지민에 대한 반응, 광독성 발진, 흉터, 외상, 예컨대 화상, 및 또한 염증성 질환, 예컨대 여드름, 편평 태선, 홍반성 루푸스, 아토피 피부염 및 피부의 T 세포 림프종의 결과로 인한 것일 수 있다.

PHIP 는 어두운 민감성 피부형, 예컨대 논카우카시안 (noncaucasian) 피부, 특히 아시아인, 흑인 또는 다인종 피부에서 더욱 흔하다.

국부 조성물의 형태로 현재 사용되는 탈색소제 또는 미백제로, 표피 및 가능하게는 피부 중 멜라닌의 밀도를 감소시킬 수 있다. 이러한 작용제는 일반적으로 표피의 하부층을 통해 흡수되고, 멜라닌의 형성을 늦춘다.

히드로퀴논은 이의 유도체, 예컨대 벤질옥시페놀 및 히드로퀴논 모노벤질 에테르와 같이 탈색소제이다. 히드로퀴논은 흑피증 또는 흑자와 같은 과색소침착 장애의 치료를 위해 30 년 넘게 세계적으로 통상 사용되는 참고 탈색소 제품이다. 이러한 탈색소제는 국가에 따라 크림, 겔 또는 로션 중에 주로 2 또는 4 % 사용되고, 아침 저녁으로 1 일 2 회 적용된다.

그러나, 이러한 작용제는 여러 단점을 나타낸다: 히드로퀴논은 알칼리성 매질에서 불안정하고, 퀴논의 형태로 산화되고, 이 형태는 이를 포함하는 조성물에 갈색을 제공하고; 또한, 히드로퀴논은 자극적이고; 또한 과민 반응 및 일부 드문 경우에는, 퇴자병 (짙은 남색의 잡티의 외관을 특징으로 하는, 피부의 착색 장애) 을 유도할 수 있고; 히드로퀴논은 또한 발암성으로 의심받고 있으며; 히드로퀴논 모노벤질 에테르는, 이것이 피부를 통해 흡수되고 되돌릴 수 없는 탈색소를 발생시키는 경우, 올바르게 대사 작용되지 않는다. 물에서 잘 용해되지 않고 미용 또는 피부과학적 제형에 혼입되기 곤란하다는 단점을 나타내는 히드로퀴논 에테르인 메톡시페놀이 또한 알려져 있다.

히드로퀴논, 레티노산 및 덱사메타손을 포함하는 탈색소 조성물이 기재되어 있으나 (US 3 856 934), 상기 조성물은 또한 자극적이고, 가장 심각한 경우에, 가려움을 발생시킬 수 있다.

비타민 C, 과일산 및 선스크린 유형의 다양한 제품은 이러한 색소 문제를 치료하기 위해 개발되어 왔으나, 이들 대다수는 더욱 뚜렷한 밝은 부분으로 어두운 부분을 대체하는 것을 위태롭게 하는 불안정한 혼합물을 포함하고, 대다수는 작용이 상당히 느리다.

따라서, 일반적으로 과량의 멜라닌의 침착으로 인한 피부 결함을 제거하고 과색소침착 부분을 치료하는 것이 필요하다.

0.3 % 의 루시놀을 포함하는 Merck Medication Familiale 사제 Iklen® 크림 및 세럼 제품이 흑자 및 흑피증과 같은 일부 과색소침착 장애에서 탈색소 제품으로서 사용된다. 이러한 미용 제품으로, 피부의 색소침착성 잡티의 지속적이고 충족스러운 탈색소를 수득할 수 없다. 지금까지, 시판되는 탈색소 제품은 0.3 % 초과의 루시놀을 포함하지 않는다.

상기를 고려하여, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 선행 기술의 조성물의 단점 없이 색소침착의 피부과학적 치료에서 향상된 효과를 나타내는 조성물을 제조하는 것이다.

본 발명의 제 1 주제는, 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 조성물의 총 중량에 대해 3 중량% 이상, 바람직하게는 3 내지 10 중량% 의 범위, 더욱 바람직하게는 3 내지 5 중량% 의 범위, 더욱더 바람직하게는 5 중량% 의 농도로 존재하는 단독 약학적 활성 성분으로서의 루시놀 또는 이의 염 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는, 피부의 색소침착 장애의 치료를 위한 국부 조성물이다.

국부 조성물은 피부 및/또는 점막에 적용되기 위한 조성물을 의미하는 것으로 이해된다.

생리학적으로 허용가능한 매질은 피부, 점막 및/또는 표면 신체 성장물과 상용성인 매질을 의미하는 것으로 의해된다.

본 발명의 제 2 주제는 인간 피부의 색소침착 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 조성물의 총 중량에 대해 3 중량% 이상의 농도, 바람직하게는 3 내지 10 중량% 의 농도, 더욱 바람직하게는 3 내지 5 중량% 의 농도, 더욱더 바람직하게는 5 중량% 의 농도로 단독 약학적 활성 성분으로서의 루시놀 또는 이의 염 중 하나를 포함하는 국부 조성물의 용도이다.

본 발명의 추가의 주제는 치료되는 개체에 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부 색소침착의 피부과학적 치료 방법이다.

루시놀은 또한 루시놀 (lucinol) 또는 4-(n-부틸)레소르시놀로 알려져 있다.

루시놀염은 특히 약학적으로 허용가능한 염기, 특히 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 암모니아, 또는 유기 염기, 예컨대 리신, 아르기닌 또는 N-메틸글루카민과 형성된 염뿐만 아니라 지방 아민, 예컨대 디옥틸아민, 아미노메틸 프로판올 및 스테아릴아민과 형성된 염을 의미하는 것으로 이해된다.

바람직하게는, 루시놀이 사용될 것이다.

놀랍게도, 본 출원사는, 국부 조성물에서 단독 활성제로서 사용되는 정확한 양의 루시놀이 피부에 의한 조성물의 양호한 내성을 유지하면서 최적의 탈색소 활성을 수득하고 따라서 부작용, 예컨대 자극을 제한할 수 있게 한다는 것을 발견하였다. 이러한 활성은 루시놀이 조성물의 총 중량에 대해 3 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 5 중량% 로 국부 조성물에 그 자체로 존재하는 경우에 수득된다.

이는 본 출원사가 놀랍게도, 단독 활성제로서 사용되는 3 내지 10 % 의 루시놀, 바람직하게는 3 내지 5 % 의 루시놀을 포함하는 조성물이 과색소침착 장애를 치료하는데 통상 사용되는 제품인 4 % 의 히드로퀴논을 포함하는 제품보다 훨씬 더 큰 활성을 수득할 수 있게 한다는 것을 발견하였기 때문이다. 이미 시장에 존재하는 0.3 % 의 루시놀을 포함하는 제품이 히드로퀴논을 포함하는 참고 제품으로 수득되는 것과 동일한 활성을 나타낸다는 것을 고려해 볼 때, 조성물 중 루시놀의 농도를 상당히 증가시킴으로써 (10 배 이상) 흑피증과 같은 과색소침착 장애에 대한 더 큰 효과를 수득할 수 있으면서, 저농도 (0.3 %) 로 시판되는 제품만큼 양호한 내성을 유지한다는 것을 예지하지 않았다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 히드로퀴논의 사용에 대한 대안일 수 있을 뿐만 아니라, 또한 효과에 대해 보다 양호한 결과를 수득할 수 있게 한다.

따라서, 본 발명에 따른 국부 조성물은 피부의 국부 과색소침착을 감소시킬 수 있다. 상세하게는, 이들은 이들이 적용되는 피부 영역의 탈색소를 일으킨다.

"탈색소" 는 주변 피부의 색과 유사하거나 접근한 색이 수득될 때까지 과색소침착된 피부 영역의 탈색을 수득하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명의 조성물은 특히 다음과 같은 색소침착 장애의 치료에 매우 적합하다:

- 흑피증 또는 간반,

- 흑자 또는 노인성 흑점,

- 백반증,

- 주근깨 또는 모반,

- 광선 각화증,

- 평평한 색소침착된 지루성 무사마귀,

- 염증후 과색소침착, 특히 감염, 알레르기 반응, 기계적 상해 (예컨대 찰과상), 약제 (예컨대 테트라시클린, 블레오마이신, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 부술판, 비소 화합물, 은, 금, 항말라리아 약제, 호르몬 및 클로파지민) 에 대한 반응, 광독성 발진, 흉터, 외상 (예컨대 화상) 및 또한 염증성 피부 질환 (예컨대 여드름, 건선, 주사, 편평 태선, 홍반성 루푸스, 아토피 피부염 및 피부의 T 세포 림프종) 의 결과로 인한 과색소침착;

- 모반,

- 유전적으로 결정되는 과색소침착,

- 대사 기원의 과색소침착.

본 출원사는 다양한 농도의 루시놀을 포함하는 국부 조성물의 효과 및 내성에 대한 비교 연구를 수행하였다. 본 발명에 따른 조성물은 각각 3 및 5 % 의 루시놀을 포함하고; 이를 미용 제품에 통상 사용되는 농도인 0.3 % 의 루시놀을 포함하는 조성물과 또한 4 % 의 히드로퀴논을 포함하는 조성물 (Eldoquin Forte® 제품) 과 비교하였다.

이 연구는 흑피증이 발생한 48 명의 대상체를 포함하였고, 이들을 시험되는 제품 당 16 명의 환자의 군으로 분리하였다. 3 또는 5 % 의 루시놀을 포함하는 2 ㎎/㎠ 의 각 제품 또는 4 % 의 히드로퀴논을 포함하는 참고 제품을 환자의 볼의 상처 난 피부 25 ㎠ 면적에 적용한다. 0.3 % 의 루시놀을 포함하는 제품은 안면의 다른 반쪽에 대칭 병변에 적용한다.

제품을 12 주 동안 1 주 당 5 일, 1 일 1 회 적용하였다.

시험되는 제품의 효과의 임상적 평가를 밝기 (L*) 의 측정으로 수행하였다 (도 1). 밝기를 나타내는 비색 파라미터 L* (0 = 흑색, 100 = 백색) 를 Konica Minolta CM2600d 분광 비색계를 사용하여 각 주말에 측정하였다.

임상적 연구 동안 수득되는 결과는, 본래 첫번째 적용 전 수득되는 L* 의 측정에 관한, 각 환자의 안면 상의 각 제품에 대해 매주 측정된 L* 의 변화를 나타내는 도 1 에 제공된다.

곡선 (▲, 실선으로서) 은 다른 쪽 볼에서의 0.3 % 의 루시놀을 포함하는 조성물 (▲, 점으로서) 에 비해, 5 % 의 루시놀을 포함하는 조성물을 이용하여 16 명의 환자에 대해 수득되는 밝기 변화의 평균값을 나타낸다.

곡선 (●, 실선으로서) 은 다른 쪽 볼에서의 0.3 % 의 루시놀을 포함하는 조성물 (●, 점으로서) 에 비해, 3 % 의 루시놀을 포함하는 조성물을 이용하여 16 명의 환자에 대해 수득되는 밝기 변화의 평균값을 나타낸다.

곡선 (■, 실선으로서) 은 다른 쪽 볼에서의 0.3 % 의 루시놀을 포함하는 조성물 (■, 점으로서) 에 비해, 4 % 의 히드로퀴논을 포함하는 조성물 (Eldoquin Forte) 을 이용하여 16 명의 환자에 대해 수득되는 밝기 변화의 평균값을 나타낸다.

이러한 연구는 0.3 % 의 루시놀 또는 4 % 의 히드로퀴논을 포함하는 조성물에 비해 3 및 5 % 의 루시놀을 포함하는 조성물을 이용해 현저한 밝기 증가를 나타냈다. 0.3 % 의 루시놀을 포함하는 3 개의 조성물로 수득되는 3 개의 곡선은 사실상 동일하고, 4 % 의 히드로퀴논을 포함하는 조성물로 수득되는 것과 실질적으로 상이하지 않다. 이러한 연구는 0.3 % 의 루시놀을 포함하는 조성물 및 4 % 의 히드로퀴논을 포함하는 조성물에 비해 본 발명에 따른 조성물의 부분에 대한 더욱 양호한 탈색소 활성을 입증하였다. 또한, 모든 예상과 반대로, 시험되는 본 발명에 따른 조성물이 매우 잘 견디고; 상세하게는, 부작용이 루시놀의 농도 증가에 의해 실질적으로 향상되지 않는다는 것을 입증하였다.

본 발명의 조성물은 추가로 루시놀 또는 이의 염과 상용성인 약학적 및 피부과학적 분야에서 통상 사용되는 임의의 첨가제를 포함할 수 있다.

물론, 당업자는 본 발명에 따른 조성물의 유리한 특성에 불리한 영향을 미치지 않거나 실질적으로 그러하지 않도록 이러한 임의의 첨가제 및/또는 이들의 양을 선택하는데 신중할 것이다.

국부적인 경로는 피부 및/또는 점막 상의 적용을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명의 조성물은 국부 적용에 통상 사용되는 임의의 제형 형태, 특히 액체, 페이스트 또는 고체 형태, 더욱 특히 연고, 수성, 수성/알코올성 또는 유성 용액, 로션 유형의 분산액, 수성, 무수 또는 친유성 겔, 분말, 함침 패드, 합성 세제, 와이프, 스프레이, 패치, 폼, 스틱, 샴푸, 압축, 세척 베이스, 수성상에 지방상의 분산에 의해 수득되는 (수중유) 또는 그 반대로 수득되는 (유중수) 밀크 유형의 액체 또는 반액체 농도를 갖는 에멀젼, 또는 크림, 겔 또는 고약 유형의 연한, 반액체 또는 고체 밀도를 갖는 현탁액 또는 에멀젼 형태로 제공될 수 있다. 또한, 조절된 방출을 가능하게 하는 마이크로스피어 또는 나노스피어의 현탁액 또는 지질 또는 중합체성 베시클 (vesicle) 또는 중합체성 또는 겔화된 패치의 형태로 제공될 수 있다. 국부적인 경로에 의한 이러한 조성물은 무수 형태, 수성 형태 또는 에멀젼 형태 또는 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 이온성 및/또는 비이온성 유형의 베시클성 분산액의 형태로 제공될 수 있다.

유리하게는, 조성물은 고약, 크림, 로션 또는 겔 형태로 제공된다.

제형의 실시예

본 발명에 따른 조성물을 위한 다양한 현실적인 국부 제형을 본 실시예에 설명한다.

실시예 1

하기 (중량%) 를 포함하는 수중유 에멀젼 유형의 피부용 탈색소 크림을 제조하였다:

루시놀 3 %

글리세롤 스테아레이트 2 %

폴리소르베이트 60 (ICI 사제 Tween 60) 1 %

스테아르산 1.4 %

트리에탄올아민 0.7 %

카보머 0.4 %

수소화 폴리이소부텐 12 %

퍼히드로스쿠알렌 12 %

글리세롤 5 %

산화방지제 0.05 %

보존제 충분량

물 100 % 까지의 충분량

실시예 2

하기 (중량%) 를 포함하는 피부용 탈색소 겔을 제조하였다:

루시놀 5 %

히드록시프로필셀룰로오스 1 %

산화방지제 0.05 %

이소프로판올 40 %

보존제 충분량

물 100 % 까지의 충분량.

Claims

생리학적으로 허용가능한 매질에서 조성물의 총 중량에 대해 3 중량% 이상의 루시놀 또는 이의 염 중 하나를 단독 약학적 활성 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는, 피부의 색소침착 장애의 치료를 위한 국부 조성물.
제 1 항에 있어서, 루시놀 또는 이의 염 중 하나가 조성물의 총 중량에 대해 3 내지 10 중량% 의 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 루시놀 또는 이의 염 중 하나가 조성물의 총 중량에 대해 3 내지 5 중량% 의 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 루시놀 또는 이의 염 중 하나가 조성물의 총 중량에 대해 5 중량% 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
인간 피부의 색소침착 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 조성물의 총 중량에 대해 3 중량% 이상의 농도로 단독 약학적 활성 성분으로서의 루시놀 또는 이의 염 중 하나를 포함하는 국부 조성물의 용도.
제 5 항에 있어서, 국부 조성물이 조성물의 총 중량에 대해 3 내지 10 중량% 의 농도로 루시놀 또는 이의 염 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 국부 조성물이 조성물의 총 중량에 대해 3 내지 5 중량% 의 농도로 루시놀 또는 이의 염 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 국부 조성물이 조성물의 총 중량에 대해 5 중량% 의 농도로 루시놀 또는 이의 염 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 색소침착 장애가 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:
- 흑피증,
- 흑자 또는 노인성 흑점,
- 백반증,
- 주근깨,
- 광선 각화증,
- 평평한 색소침착된 지루성 무사마귀,
- 염증후 과색소침착, 특히 감염, 알레르기 반응, 기계적 상해, 약제에 대한 반응, 광독성 발진, 흉터, 외상 또는 염증성 피부 질환 후 과색소침착;
- 모반,
- 유전적으로 결정되는 과색소침착,
- 대사 기원의 과색소침착.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 연고, 수용액, 로션, 겔, 분말, 함침 패드, 합성 세제, 와이프, 스프레이, 패치, 폼, 스틱, 샴푸, 압축, 세척 베이스, 에멀젼, 크림, 고약, 마이크로스피어 또는 나노스피어의 현탁액, 또는 지질 또는 중합체성 베시클 (vesicle) 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.