JP2014501764A - ミトコンドリア機能向上と、神経変性疾患および認知障害治療とのための組成物および方法 - Google Patents
ミトコンドリア機能向上と、神経変性疾患および認知障害治療とのための組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
高トリグリセリド:>150mg/dL(1.7mmol/L)またはこの脂質異常に対する具体的な治療;
男性の場合、低HDL コレステロール:<40mg/dL(1.03mmol/L)、女性の場合<50mg/dL(1.29mmol/L)またはこの脂質異常に対する治療;
高血圧:収縮期BP>130または拡張期BP>85mmHgまたは既に診断が下っている高血圧の治療;および
高空腹時血糖値:(FPG)>100mg/dL(5.6mmol/L)または既に診断が下っている2型糖尿病。
アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)および筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患に対する圧倒的に大きなリスク因子は老化である。ミトコンドリアは、ミトコンドリアDNA(mtDNA)突然変異の蓄積および反応性酸素種(ROS)の純生産を通じて老化に関与していると考えられている。ほとんどのミトコンドリアタンパク質が核ゲノムによりコードされているものの、ミトコンドリアは、ミトコンドリア自身のDNAの多くのコピーを含む。ヒトmtDNAは、呼吸鎖の13種類のポリペプチド成分と、ミトコンドリア自身の遺伝子コードを用いてミトコンドリア内タンパク質合成を支持するために必要なrRNAおよびtRNAとをコードする、16,569塩基対の環状分子である。mtDNA中の遺伝性突然変異は、様々な疾患を引き起こすことが知られており、これらの疾患のほとんどは、高エネルギーを必要とする組織である、脳および筋肉に影響を与える。加齢とともに獲得された体細胞mtDNA突然変異は、老化とともに生じる生理的低下と、老化が関連する神経変性とに寄与するという仮説が立てられている。mtDNAが、老化とともに突然変異、特に、大規模な欠失および点突然変異を蓄積することは十分に確立している。mtDNA調節領域において、培養繊維芽細胞でのT414G、筋肉でのA189GおよびT408Aおよび白血球細胞でのC150Tのように、特異的な部位での点突然変異が、一部の組織において高レベルで蓄積する場合がある。しかし、これらの調節領域「ホットスポット」は、脳では観察されていない。全体的レベルは高い場合があるが、個々のヌクレオチドでの点突然変異の発生は脳では低レベルのようである。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)−クローニング−配列決定のストラテジーを用いたところ、高齢被験者からの脳mtDNAの2つのタンパク質−コード領域における点突然変異の平均レベルは、10kbあたり〜2個の突然変異であったことが分かった。より低い選択圧下にあり得る非コード領域は、2倍から4倍と多く蓄積する可能性がある。老化に伴うこれらの欠失および点突然変異の蓄積は、ミトコンドリア機能低下と相関がある。例えば、脳チトクロムオキシダーゼ活性とチトクロムオキシダーゼ遺伝子(CO1)の点突然変異レベルの上昇との間で逆相関が見出された。
神経変性疾患は、解剖学的または生理学的に関連のある神経系の、徐々に進行する選択的喪失を特徴とする障害の不均質なグループである。原型的な例は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)およびハンチントン病(HD)を含む。
脳組織は、膜電位の維持、シグナル伝達およびシナプスリモデリングを含む、脳組織の代謝のために高レベルのエネルギーを必要とする。ミトコンドリア障害がある患者において、精神科的症状および障害、特にうつ、の増悪が存在すると思われる。
老化および神経変性の過程において、認知機能の進行性の低下は、基本的に、ニューロン連絡を維持する部分の喪失によるものである。これらの部分は、基本的に、神経細胞体、神経突起および、それらを標的細胞に連結するシナプス結合から構成される。ニューロンは、非常に複雑な形態を示す。最長で1メートルまで軸索突起を伸ばす運動ニューロンまたは150,000個を超えるシナプス結合を作る黒質ドーパミン作動性ニューロンなどの最も複雑な神経細胞タイプは、正常な老化または疾患において最も脆弱であることが多い。このような複雑な構造を維持し、効率的に電気および神経化学的シグナルを運ぶために、ニューロンはエネルギー供給に大きく依存する。したがって、軸索輸送、シナプス活性および鉄勾配の維持は、ミトコンドリア機能に大きく依存する。これらの要求が多い細胞機能を継続するために、ニューロンは、ミトコンドリア活性と、これに伴う酸化ストレスとの間の微妙な均衡を維持するために長期にわたり困難な局面に曝される。このような不均衡は、ニューロンの機能不全または早期変性の原因と考えられることが多い。
重要な代謝組織(肝臓、筋肉、脂肪組織、膵臓)におけるミトコンドリア機能は、代謝性疾患の発症に関与する。これらの組織のそれぞれにおいて、ミトコンドリアの酸化活性は、栄養負荷物、特に脂肪酸を完全に酸化するのに適切でなければならない。完全に酸化されないと、脂質中間体、不完全な脂肪酸酸化産物およびROSの蓄積へとつながり得る。要するに、これらの細胞事象は、脂肪蓄積、インスリン抵抗性,インスリン分泌変化、軽度炎症および酸化ストレスに関与し、これらは全て、II型糖尿病および肥満の構成要素である。
骨格筋は、ヒトにおける最大のインスリン感受性器官であり、インスリン刺激性の糖処理の80%超を占める。したがって、この組織におけるインスリン抵抗性は、全身のグルコースホメオスタシスに大きな影響がある。実際に、糖尿病発症リスクが高い、インスリン抵抗性であるが正常血糖である被験者由来の筋肉において、複数の代謝不全が観察されており、これには、(i)インスリン刺激性のグリコーゲン合成の低下;(ii)インスリンシグナル伝達の変化;および(iii)筋肉脂質蓄積の増加が含まれる。現在のところ、これらの機能不全のいずれかがインスリン抵抗性において原因となる役割を果たすか否かは未だ不明であるものの、筋肉細胞内の脂質過剰は、肥満度の補正後でさえ、インスリン抵抗性の重症度と強く相関し、これは、複数の繊維タイプの筋肉で観察されている。さらに、実験によって、インスリン抵抗性およびインスリンシグナル伝達変化の誘導と脂質過剰が結び付けられている。したがって、ミトコンドリア機能障害がインスリン抵抗性に寄与する場合がある機構として考えられるものは、脂肪酸代謝の変化を介するものである。肥満と同様に、組織脂質負荷の増加および/または持続的な不活性は、脂肪アシルコエンザイムA(CoA)、ジアシルグリセロール、セラミド、不完全酸化の産物およびROSの蓄積につながり得るが、これらは全て、実験を通じて、インスリンシグナル伝達および作用の低下と関連付けられている。インスリン抵抗性とミトコンドリア酸化機能障害をつなげる可能性があるさらなる機構には、:(i)インスリン刺激性糖取り込みなど、エネルギー要求機能に対するATP合成低下;(ii)カルシウムホメオスタシス(運動誘導性の糖取り込みに必要)の異常;および(iii)おそらく、有酸素容量増加、筋肉疲労および長時間の自発運動低下に寄与する(さらに不活性状態がインスリン抵抗性を促進させるという悪循環をさらに増大させる。)、運動中のATP産生減少が含まれる。
ミトコンドリア糖尿病は、老化時にのみ発症し、難聴を伴う母性遺伝性糖尿病(MIDD)の場合では平均発症年齢が35歳から40歳であり、母性遺伝性2型糖尿病における14577T/C、ミトコンドリアDNAミスセンス突然変異の場合では平均48歳である。これは、解糖系の第1段階であるグルコキナーゼにおける突然変異の結果、グルコース刺激性のATP産生およびインスリン分泌が減弱する、若年発症型成人糖尿病2(MODY2)などの症候群における早期小児発症型の糖尿病と対照をなす。これらのデータから、ミトコンドリア糖尿病が、ATP産生が不十分であるゆえの急性の機能障害というより、β細胞機能が徐々に悪化した結果である可能性がより高いことが示唆される。
他の実施形態において、本発明は、治療的有効量のミトコンドリア促進または活性化抽出物、製剤または化合物を投与することによって、筋機能を促進するための方法を提供する。例えば、エラジタンニンまたはエラグ酸を含有する抽出物またはエラジタンニン、エラグ酸またはウロリチンを含有する組成物は、ミトコンドリアを活性化するように作用し、身体持久力(例えば運動、肉体労働、スポーツ活動などの身体的課題を行うための能力)を改善させ、肉体的疲労の抑制または遅延、血中酸素レベル増強、健常個体におけるエネルギー増強、作業能力および持久力増強,筋肉疲労低下、ストレス減少、心臓および心血管系機能促進、性機能改善、筋肉ATPレベル上昇および/または血中乳酸低下に有用であり得る。一部の実施形態において、前記方法は、ミトコンドリア活性を上昇させ、ミトコンドリア生合成を増加させ、および/またはミトコンドリア質量を増加させる量のエラジタンニンもしくはエラグ酸含有天然抽出物またはエラジタンニン、エラグ酸もしくはウロリチン含有組成物を投与することを含む。
慢性ストレスも、認識能力、さらに正確に言えば学習および記憶過程に顕著な影響を有することが報告されている(Sandi 2004;Sandi and Pinelo−Nava 2007)。いくつかの因子は、慢性ストレスが認知機能において有する影響に対する決定要因である。ストレスが認知機能を促進するかまたは有害なものとなるか否かを判定することにおいて、ストレスのレベルは重要である。ストレスの多い状況に反応して、身体はストレスホルモンを誘導し、これが学習、記憶および可塑性における逆U字型の影響を生み出すと考えられる。Baldi et al.(2005)Nonlinearity Biol Toxicol Med.3(1)9−21;Joels(2006)Trends Pharmacol Sci.27(5):244−50。したがって、ストレスレベルは、認知機能に対して大きな影響を有し、高レベルのストレスがあると高レベルのストレスホルモンが生じ、能力が低下する。
最初に、海馬は、海馬依存性の記憶課題における慢性ストレスの障害作用を示唆する多くの報告ゆえに、周到な観察が行われた脳領域であった。しかし、現在、集中的な研究から、脳全体の慢性ストレスのより統合的な影響に対する証拠が提供され、前頭前皮質および扁桃体に対しても大きな変化が報告されている。扁桃体で起こる樹状分枝およびシナプス形成の変化は、ストレス誘発性の気分変容に関与する妥当な候補である。また、海馬および前頭前皮質のレベルで起こる変化は、ストレス誘発性の気分変容に大きく影響すると考えられる。
本発明の1つの局面は、若年期ストレスの気分効果を治療するための方法である。本方法は、気分、うつ、不安および危険行為に対する若年期ストレスの影響を治療するために、必要とする被験者に治療的有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与するステップを含む。
多くの研究から、げっ歯類およびヒトを含む霊長類において抗うつ剤がHPA系におけるCRF活性を低下させることが示されている。Banki CM et al.(1992)J Affect Disord 25:39−45;Brady LS et al.(1992)Brain Res 572:117−125;Brady LS et al.(1991)J Clin Invest 87:831−837;De Bellis MD et al.(1993)Am J Psychiatry 150:656−657;Veith RC et al.(1993)Psychiatry Res 46:1−8。いくつかの種類の抗うつ剤が、1種類以上のCRF神経系の活性を低下させると思われる。これらには、若年期ストレスと関連付けられているいくつかの精神障害(例えばうつおよびPTSD)の治療において効果的であることが示されている選択的5−HT取り込み阻害剤(SSRI)が含まれる。Hidalgo RB et al.(2000)J Psychopharmacol 14:70−76。特に、無作為プラセボ対照試験において、若年期ストレスを受け、PTSDに罹患している被験者はフルオキセチンに反応性があった。van der Kolk BA et al.(1994)J Clin Psychiatry 55:517−522。さらに、フルオキセチンおよびパロキセチンを含むSSRIは、小児および青年の早期発症うつの治療において、プラセボと比して顕著な有効性を示す。Martin A et al.(2000)Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 9:135−157。三環系抗うつ剤は、母性剥奪に曝された成体霊長類において、ストレスに対するHPA系の反応性の増大を反転させることも分かった。Suomi SJ.(1991)Ciba Found Symp 156:171−183。SSRIを含め、いくつかの利用可能な薬物が、若年期ストレスに曝された小児および成人の治療において有益であり得ると思われる。Fisher PA et al.(2000)J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 39:1356−1364。
本発明はまた、ミトコンドリアの活性不全または低下が疾患または症状の病態生理学に関与するかまたはミトコンドリア機能の向上により、所望の有益な効果が得られる、様々なさらなる疾患および症状のうちいずれかの治療における用途もある。例として、本発明は、精子運動性の低下に関連する男性不妊を治療するために使用され得る方法および化合物もさらに含む。Nakada et al.(2006)Proc Natl Acad Sci USA.103:15148−53。別の例として、本発明は、黄斑変性およびある種の他の加齢性および遺伝性眼障害を治療するために使用され得る方法および化合物をさらに含む。Khandhadia et al.(2010)Expert Rev Mol Med.12:e34;Jarrett et al.(2010)Ophthalmic Res.44:179−90。別の例は、加齢性難聴を含むが限られない、難聴を治療する方法である。これらその他の適応のそれぞれにおいて、本方法は、適応症を治療するために、このような治療を必要とする被験者に、本明細書中で開示されるような、有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することを含む。
「被験者」とは、本明細書中で使用されるところの生きている脊椎動物である。1つの実施形態では、被験者は哺乳動物である。1つの実施形態では、被験者はヒトである。
本発明は全般的に説明してきたが、以下の記載を参照することによりもっと容易に本発明は理解されるであろう。以下の記載は、一部の局面および実施形態の単なる例示目的のために含まれるものであり、本発明を限定するものではない。
以下に記載のとおり、標準的なポリマー吸着を利用するカラムでのポリフェノールの吸着に基づく抽出手順を用いて、特異的な分子を含有する本願に説明されるザクロ抽出物が調製された。ザクロ果汁由来の抽出物31008および1108の調製の場合、標準的な搾汁および製造過程を用いてザクロを搾汁し、純粋な果汁としてポリマー性クロマトグラフ樹脂上に吸着された。樹脂Amberlite XAD−16(Rohm & Haas)が準調製用カラムに充填され、抽出した果汁が装架された。カラムは水で洗浄され、完全になるまで糖が除去された(Brixレベルは0.1%未満。)。ポリフェノールは100%エタノールで溶出された。残留エタノールは真空下で蒸発され、総ポリフェノール含量に対するFolinアッセイを用いて測定されたところ、1Lあたり4.5gの総ポリフェノールを含有する濃縮抽出物が得られた。抽出物31008および1108と同様にして抽出物1011が調製されたが、続いて噴霧乾燥機を利用して液体抽出物が噴霧乾燥され、最終的な粉末抽出物が得られた。化合物の同定のためにHPLC−MSを用いて、抽出物31008、1108および1011が、分子、プニカラギン、プニカリン、テリマグランジンおよびペドゥンクラジン(pedunculagin)を含有することが分かった。
抽出物の調製
16mLの有機/水相混合液(1:1)中でザクロからの抽出物を溶解し、テフロン(登録商標)フィルター(0.45μm)上でろ過した。
遠心分配クロマトグラフィーCPCを利用することによって、ザクロ抽出物からのプニカラギンの分離が行われた。CPC装置は、1000mL限度容量のローターを備える、Kromaton Technologies(Angers、France)より提供されるFCPC(登録商標)1000装置であった。溶媒を4−wayバイナリ高圧勾配ポンプにより注入された。20mL試料ループを備えた高圧注入バルブ(Rheodyne)を介してCPCカラムに試料が導入された。分取フローセルを備えたダイオードアレイ検出(DAD)検出器により流出液が監視された。画分回収装置により画分が回収された。分離段階は室温で行われた。
骨格筋は、エネルギー消費およびインスリン感受性維持などの代謝機能に関与するので、代謝ホメオスタシスの制御において中心的役割を有する。これらの機能は、ミトコンドリアの活性に密に連結しており、ミトコンドリア機能低下は、代謝ホメオスタシス不全と、2型糖尿病、肥満および脂質異常症のような代謝性疾患発症とにおいて原因となる役割を果たす。分化したC2C12細胞(筋管)におけるミトコンドリア活性に関与する遺伝子の遺伝子発現プロフィールは、ミトコンドリア活性を反映する多くの経路、例えば、ミトコンドリア生合成、解糖系、脂肪酸β−酸化、電子伝達系(ETC)、ミトコンドリア動態を評価することによってミトコンドリア活性に対する化合物の影響を評価するための適切なモデルである。
(Rev)GGGTTATCTTGGTTGGCTTTATG(配列番号2)
Tfam:(Fwd)AAGTGTTTTTCCAGCATGGG(配列番号3)
(Rev)GGCTGCAATTTTCCTAACCA(配列番号4)
PFKFB3:(Fwd)TCATGGAATAGAGCGCC(配列番号5)
(Rev)GTGTGCTCACCGATTCTACA(配列番号6)
CPT1b:(Fwd)CCCATGTGCTCCTACCAGAT(配列番号7)
(Rev)CCTTGAAGAAGCGACCTTTG(配列番号8)
MCAD:(Fwd)GATCGCAATGGGTGCTTTTGATAGAA(配列番号9)
(Rev)AGCTGATTGGCAATGTCTCCAGCAAA(配列番号10)
LCAD:(Fwd)GTAGCTTATGAATGTGTGCAACTC(配列番号11)
(Rev)GTCTTGCGATCAGCTCTTTCATTA(配列番号12)
Ndufa2:(Fwd)GCACACATTTCCCCACACTG(配列番号13)
(Rev)CCCAACCTGCCCATTCTGAT(配列番号14)
Cyt c:(Fwd)TCCATCAGGGTATCCTCTCC(配列番号15)
(Rev)GGAGGCAAGCATAAGACTGG(配列番号16)
Mfn2:(Fwd)ACGTCAAAGGGTACCTGTCCA(配列番号17)
(Rev)CAATCCCAGATGGCAGAACTT(配列番号18)
PGC−1α(PPARγ−コレギュレーター1α)およびTfam(ミトコンドリア転写因子A)は、ミトコンドリア機能、すなわちミトコンドリア生合成およびミトコンドリアのリン酸化的酸化(mOXPHOS)、の主要制御因子である。これらの発現レベル上昇から、ミトコンドリア活性の全体的な促進が明らかとなる。ミトコンドリアの中心的な機能に関与する他の標的遺伝子の評価から、促進された経路を同定することができる。PFKFB3(6−ホスホフルクト−2−キナーゼ/フルクトース−2,6−ビホスファターゼ3)は、解糖系、すなわちエネルギーを産生するためのグルコースの使用、の中心的な酵素である。好気的条件下で(すなわち酸素供給がある場合)、クレブス回路を通じてエネルギー(ATP)を産生させるために解糖系を介してグルコースから産生されるピルビン酸がミトコンドリアにより使用される。CPT1b(カルニチンO−パルミトイルトランスフェラーゼ1b)、MCAD(中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ)およびLCAD(長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ)は、脂肪酸からのエネルギー産生のための2つの非常に重要な段階である、ミトコンドリアの脂肪酸取り込みおよびβ−酸化において中心的な役割を果たす。Ndufa2(NADHデヒドロゲナーゼ[ユビキノン]1α部分複合体サブユニット2)およびCyt c(チトクロムc)は、それぞれ、ミトコンドリア電子伝達系の複合体IおよびIVのサブユニットである。これらのタンパク質は、ミトコンドリアの呼吸鎖およびクレブス回路により産生される還元当量からのエネルギー産生において必須の役割がある。Mfn2(ミトフシン2)は、ミトコンドリアダイナミクスおよび融合過程に関与する。その発現は、ミトコンドリアリモデリングおよび/またはミトコンドリア生合成の増加(細胞あたりのミトコンドリア数増加)の状況において上昇する。
クエン酸シンターゼは、トリカルボン酸(TCA)回路の最初の酵素であり、TCA回路に入るための律速段階である。TCA回路によりNADH2およびFADH2が生じ、次いでこれらが電子伝達系を刺激するために使用されてプロトン(エネルギー)勾配が生じ、これがATPの産生において使用される。このようにして、クエン酸シンターゼは、ミトコンドリア数およびミトコンドリア活性の独占的マーカーである。クエン酸シンターゼ酵素活性における化合物または処方物の影響を測定することによって、化合物の、ミトコンドリア活性(すなわちOXPHOSおよびATP産生)刺激能を評価することができる。
AMPKは、グルコースの細胞取り込みと、脂肪酸のβ酸化と、グルコーストランスポーター4(GLUT4)およびミトコンドリアの生合成とを含むいくつかの細胞内システムを制御する代謝のマスタースイッチとして作用する。AMPKのエネルギー検知能は、休息および運動(筋肉刺激)の間に起こるAMP:ATP比の変動を検出し、これに反応するその能力に起因する。例としては、運動中、AMPK活性が上昇する一方で(AMPKのリン酸化、P−AMPK)、筋肉細胞で、細胞の極端なATPの要求によりもたらされる代謝ストレスが生じる。活性時(AMPKリン酸化、P−AMPK)、AMPKは、同化エネルギー消費経路(脂肪酸合成、タンパク質合成など)を阻害し、エネルギーを産生する異化作用経路(脂肪酸酸化、グルコース輸送など)を刺激することにより細胞エネルギーレベルを増大させる。結果として、AMPK活性化は、OXPHOSおよびミトコンドリア生合成増加を含む、ミトコンドリア機能の促進につながる。
神経培養における神経突起伸長および細胞あたりの平均突起数は、神経機能に対応することが示されている。慢性ストレスの結果、樹状突起長および分枝数の両方が減少し、この影響は、ストレスが除去されると逆転したことが示されている。さらに、この可逆性は、加齢により阻害されるようになることが示された(Bloss,Janssen et al.2010)。学習および新規知覚経験には棘突起形成の増加および遅延性の過程の除去を伴うというさらなる証拠もある。ゆえに、シナプス構造可塑性は、学習および記憶において重要な役割を果たす(Yang,Pan et al.2009)。実際に、神経成長因子(NGF)などの化合物により誘導される神経突起伸長レベルおよび突起数は、それらの神経保護能と強く相関する。老化とともに、このシナプスの可塑性は低下し、棘突起の喪失が増加し、シナプス密度が低下する(Dumitriu,Hao et al.2010)。また、神経変性疾患は神経突起伸長にも影響がある。アルツハイマー病において重大な影響があるA−β(Aβ)ペプチドは、マウス神経芽細胞において神経突起伸長を阻害した。したがって、インビトロでの神経突起伸長に対する影響をアッセイすることによって、慢性ストレス下にあるニューロン、老化が起こっているニューロンおよび神経変性疾患に存在するニューロンに対する神経保護効果を有する化合物および製剤を同定することができる。
図7および図8で示されるように、被験化合物は全て(PA、PB、TL、EAおよびUA)、分化したPC−12細胞から強固な神経突起伸長を誘導することができた。平均伸長(図7)は、被験化合物全てについて、分化した対照よりも30%を超えて長かった。有意な伸長を示す細胞の百分率(図8)は、被験化合物全てについて、分化した細胞に対して観察されたものよりも有意に大きかった(UAについてp<0.05およびPB(26%増加)、PAについてp<0.01(>26%増加)、EAについてp<0.001およびTL、(>37%増加))。
化合物PA、PB、UA、EAおよびTLは全て、分化したPC−12細胞に添加したとき、突起数増加を誘導した。化合物(UA、p<0.05(15.7%増加);PA、p<0.01(26.3%増加);EAおよびTL、p<0.001(>31%増加)は、突起形成促進において、陽性対照であるdbcAMPと同等の効果であるかまたはこれよりも効果が大きかった(図9)。
初代培養ニューロンは、非形質転換状態であるがゆえに、ニューロン伸長および樹状突起および突起形成など、神経可塑性および分化のマーカーにおける化合物の効果についての良好なインビトロモデルとなる。この過程における様々なエラジタンニン代謝産物プニカラギン(PA)、ウロリチン(UA)、エラグ酸(EA)およびテリマグランジン(TL)の効果が調べられた。本アッセイの被験化合物は、FunakoshiおよびSigmaを含む供給元から購入または化学合成された。保存溶液が分注され、−20℃で保管された。
図10−16で示されるように、上記PC−12スクリーニングアッセイにおいて選択された化合物は、0.1μMの濃度で初代培養中脳ニューロンの神経突起伸長も誘導することができた。ほとんどの化合物が、図10で示される細胞あたりの平均伸長により判断されるとおり、細胞あたりの伸長促進(伸長が25%を超えて増加)においてdbcAMPと同等の効果があった(UA、GA、EA、TLについて、対照に対してp<0.001)。被験化合物は全てdbcAMPと同等またはこれより良好であった(図11)。
全ての被験化合物は、細胞あたりの突起の数の平均が有意な増加を示し(>10%)(図12)、最大突起長も同様(>10%)であった(図13)。
UA、EAおよびTLについては樹状突起数がdbcAMPを上回るレベルで顕著に増加し、全化合物が>18%の増加を示した(図15)。
New Brunswick,NJ,)が14週間にわたり与えられた。体重が毎週監視された。
7週齢C57BL/6J野生型オスマウスが慢性的な予測不可能なストレスに4週間にわたり曝露された。気分および認知に対する影響を調べるために、慢性ストレス期間の前、その最中またはその後に、いくつかの行動実験が行われた。以前に報告されているように、慢性ストレスは気分および認知に負の影響を与える。気分および認知に対するこの負の影響を軽減することに対してこれらの化合物がどのような影響を有するかを調べるために、これらのマウスにザクロ由来の天然化合物が投与された。
動物施設に順応後、体重、高架式ゼロ迷路(EZM)における不安様行動、およびオープンフィールドおよび新規物体アッセイにおける自発運動および探索に関して全マウスの特徴が調べられた。これらの実験の目的は、これらの形質について同等である実験群および対照群を確立するために、動物の不安および探索度に従い動物を調和させることであった
高架式ゼロ迷路
高架式ゼロ迷路(EZM)で不安が測定された。薄暗く分散した光状態下でEZM(直径46cmで地面から46cmの高さの5.5−cm−幅の環状通路)中で5分間、マウスが観察された。2つの向かい合った90°の扇形部分が13.5cmの高さの内壁および外壁により包囲された。したがって、次のように3つの区画が次のように定められた:すなわち、包囲壁の端部にある4つの30°の弧を含む中間区画と、これを分離する、2つの50°幅の閉じられ/包囲された探索区画と、2つの70°幅の開放され/包囲されていない探索区画であった。これらの境界を用いて、動物がそこに全ての4本の肢で侵入した場合のみ開放区画への侵入を検出した。ビデオでの追跡(Ethovision 3.0,Noldus,Wageningen,Netherlands)によって、各マウスの軌跡が自動的に記録された。全区画への侵入総数が自発的な自発運動活性の指標とされ、その一方、侵入数および開放区画で過ごした時間の相違が不安の指標とされた。セッションとセッションの間に迷路は4%エタノール/水で洗浄された。
薄暗い分散光状態下で白色2次ボックス(50x50x37cm)において、自発運動およびオープンフィールド(OF)に対する反応性が評価された。マウスはフィールドの中央に置かれ、10分間自由に移動させられた。総移動距離、中央への侵入頻度、OFの中央での時間および%時間が分析された。フィールドの内部または「非包囲」エリアの回避が不安様行動と解釈される。活性の指標として総距離の測定値が使用される。新規物体(NO)試験を使用することによって、探索行動が評価された。OF試験直後にNO試験が行われた。マウスが内部にいるときに、小型の金属製の物体(3x1.5x5cm)がオープンフィールドの中央に置かれた。次に、新規物体を自由に探索させるために、マウスに5分間時間が与えられた。区画の中央および周辺部で過ごした時間、中央に侵入した回数および持続時間ならびに中央および区画全体で移動した総距離が分析された。新規物体を探索しながらマウスが中央で過ごした時間の百分率および距離が「集中した」探索活性の指標とみなされた。
慢性ストレスプロトコール開始の3週間前に、マウスが4つの異なる群に分けられた。1つの群に標準的なマウス飼料が与えられ(対照)、一方で残りの3群には様々な用量のザクロ果汁由来の抽出物である抽出物1011が与えられた。低用量は、ポリフェノール(GAE PPE)の没食子酸当量21mg/kg/dの抽出物用量に対応し、中用量は、GAE PPEの43mg/kg/dの抽出物用量に対応し、高用量は、GAE PPE 86mg/kg/dの抽出物用量に対応する(表5参照)。
慢性ストレスプロトコール開始3週間前にマウスは2群に分けられた。一方の群に標準的なマウス飼料が与えられ(対照)、他方の群に、25mg/kg/dの用量で送達されるウロリチンAを含有する食餌が与えられた。
予測不可能な慢性ストレスプロトコールには、4週間にわたり予測不可能な瞬間に毎日ストレス状態に動物を曝露することが含まれた(28日間にわたり、午前8時から午後4時に無作為に分布)。使用されたストレス刺激は、6分間の尾部懸垂;3x0.4mAの回避不可能な肢への衝撃;汚れて湿ったおがくずへの4時間の曝露;高所にあるプラットフォーム上に2時間置く;プラスチック製の管の中で1時間静止;16℃に30分間曝露;明/暗サイクルを2日間逆転;より高齢の攻撃的な同種マウスと10分間接触;強い光への曝露(600ルクス);混雑したケージに2時間(マウス6匹)および40°傾いたケージに8時間のいずれかであった。全動物の体重が測定され、それらの毛皮の状態が定期的に(3から5日ごとに)評価された。この実験中、一方の群のマウスは慢性ストレスに曝露され、他方の動物群は平静な状態に置かれ、対照とされた。
尾懸垂試験
マウスにおける抗うつ剤様活性を評価するためのモデルとして尾懸垂試験(TST)が使用される。この試験は、尾部で吊り下げられるという、短時間(6分間)の回避不可能なストレスを課されたマウスが、静止姿勢になるという事実に基づく。接着テープをその尾の先端から20mmに付着させてマウスが金属製の棒に吊り下げられた。床から棒までの距離はおよそ25cmであった。静止は、運動開始の欠如として定義され、受動的な揺動を含む。静止、足掻きおよびよじ登りを含んだ試験時間がビデオテープからスコア化された。
恐怖条件付け文脈学習は、動物の特定の文脈の記憶能力の目安である。このアッセイにおいて、マウスは箱に入れられ、次いで1分間あけて2回軽度のショックが与えられた。ショックに対する反応でマウスはすくむ。後刻マウスが箱に入れ戻されことにより、マウスがショックを受けた文脈を認識する能力が試験される。マウスが文脈を認識する場合、マウスは、ショックを受けることを予期してすくむ。
空間記憶および学習は慢性ストレスにより影響を受ける。モリス水迷路装置は、不透明の色水(25℃+/−1℃)を満たした大型の白色の円形プール(直径140cm)からなり、プラットフォーム(10x10cm2)が水面下1cmに沈められている。水迷路の周囲には、いくつかの目立つ視覚的手掛かりをを含有する灰色のカーテン(プール外縁から25cm)があった。試験前に、プラットフォームの位置を学習させるためにマウスを訓練した。目立つ視覚的手掛かりを利用して、マウスはプラットフォームを探す方法を学習する。マウスが部屋、装置および水に導入される馴化期とともに、マウスをプラットフォームが存在しない状態で2分間、自由に試泳させることによって学習期が開始する。天井に固定し、ビデオ追跡システムに連結したビデオカメラを使用してデータが回収される(Ethovision 3.0,Noldus,Wageningen,Netherlands)。
老化過程では認知および記憶に対するいくつかの影響があり、これは老化のラットモデルにおいて反復する場合がある。概説として、Gallagher and Rapp(1977)Annu Rev Psychol.48:339−70を参照のこと。老齢ラットモデルは、記憶および認知に対する老化の影響の特徴を調べるために広く使用されてきた。ここで提供される実験において、ザクロ抽出物の存在下で能力改善が認められた。
空間記憶も老化により影響を受けることが報告されており、加齢の結果、能力が低下する。Bergado et al.(e−pub October 29,2010)Spatial and emotional memory in aged rats:a behavioral analysis.Neuroscience。老化過程における空間記憶低下に対するザクロ抽出物の影響を調べるために、老齢Sprague−Dawleyラット(19ヶ月齢で開始)が実施例16について説明されたとおり飲用水に入れたザクロ抽出物1108または対照で処置された。
アルツハイマー病(AD)は、空間記憶に対する不都合な影響を有することが示されており、この影響は、この疾患のADマウスモデルでも観察される。ザクロ由来化合物のADにおける空間および作業記憶の向上効果を調べるために、空間記憶の2回の行動アッセイ、Y迷路およびモリス水迷路において、様々なザクロ抽出物およびプニカラギンを試験した。
この実験において、ADの5XFADマウスモデルが利用された。アルツハイマー病に対する5XFADマウスモデルは、脳組織におけるアミロイドβペプチド(Aβ)産生につながる遺伝子改変に基づく(突然変異ヒトAPPおよびPS1遺伝子の導入)。これらのマウスは、早くも7ヶ月齢で、Y迷路において認識能力が顕著に低下することが分かった。
アミロイド突然変異London突然変異およびプレニシリン(prenisilin)−1ヒト突然変異の両方を発現するアルツハイマー病の第2のトランスジェニック動物モデルにおいて、ザクロ抽出物、31008、61109および71109が試験された。このモデルにおける動物は、4ヶ月齢までに斑が発生し、6ヶ月齢までに記憶障害が起こる。濃密斑負荷は、7ヶ月後に視認可能になる。
母子分離を伴う若年期ストレスモデルにおける認知、うつおよび不安を含む脳機能改善能についてザクロ由来化合物を評価した。
生後第1日に、仔マウスが選択されて母親あたり6匹の仔を持つようにされた。生後1日から14日に、毎日3時間の予測不可能な母子分離(MS)が行われた。この手順に対して母親への馴れを回避するために、無作為の時間(午前8時から午後2時)に母子分離が行われた。本プロトコールは、仔がその母親から離され、室温の別のケージに3時間入れ、その後、仔がその元の巣に戻されることからなる。これらの群は図面において若年期ストレスと表示される。dam/pupsの対照群は何もされず、図面において正常と表示される。
母子分離から1週間後、マウスを2群に分けた。一方の対照群には標準的なマウス飼料を与え(未処理)、一方、他方の群には、餌に混合してエラジタンニンのプニカラギンが与えられ、マウスに対して90mg/kg/日の用量が送達されるように設定された。餌での処置は、母子分離処置が終了してから1週間後に開始された。
母子分離プロトコールの完了から166日後に行われた次の行動アッセイを用いて、うつ、不安および認知に対する若年期ストレスの影響が調べられた。正常に飼育されたマウスと、母子分離マウス(若年期ストレス)およびプニカラギンで処置された母子分離マウスとが比較された。
このアッセイにおいて、2つの区画:暗い区画(15x20x25cm、黒色PVCであり、上をカバー)および照明区画(30x20x25cm、白色PVC、200ルクス照明)に分けられ、両方が相互接続扉(5x5cm)により連結されているPVCボックス(Ligna,Paris,France)にマウスが入れられる。この実験は動物を暗い区画に入れることにより開始され、その後、照明エリアでマウスが過ごした時間、暗いエリアから照明エリアへの移動回数および暗いエリアから照明エリアへの逃避時間を5分間にわたりカメラが記録する。
異常なリスク行動を測定する別の行動アッセイは、高架式O迷路(EOM)である。このアッセイにおいて、直径が41.5/46.5cm(内径/外径)の環からなる装置を4つに等分する。互いに向き合うこの環の2つの部分は高さ5cmの壁で囲まれている。環の残りの2つの部分には壁がない。迷路を床から1m上に上げる。マウスの生来の性向として、開放表面を回避し、より長い時間を環の開放領域とは逆の、5cmの壁がある、閉じられた環部分で過ごす。
Porsoltまたは強制水泳試験は、抗うつ剤治療を試験するために一般的に使用される(Porsolt et al.,1977a;Porsolt et al.,1977b)。この行動試験の場合、23℃の水を2/3満たした5L円柱(直径11cmおよび高さ25cm)にマウスが入れられる。身体の明らかな移動があった場合、動物は、泳いでおり、移動しているとみなされた。分析時間中、ほとんど動かずに動物が浮いている場合、静止しているとみなされた。カメラおよび円柱の後ろのミラーを用いて6分間の試験時間にわたり動物行動が記録された。マウス遊泳活性について、遊泳の最初の2分間および最後の4分間が別々に分析された。うつレベルの上昇は、マウス静止、特に最後の4分間での静止の増加に相関する。若年期ストレスを受けた動物は、それらの非ストレス負荷同腹仔と比較して、静止が有意に増加しており、このことからうつレベルの上昇が示唆される(図41)。若年期ストレス負荷マウスのプニカラギン処置により、この異常行動(静止増加)が反転し、非ストレス負荷マウスで見られるレベルまで遊泳活性が上昇した。この行動面でのプニカラギンの効果から、抗うつ剤としてのその活性が明らかとなる(図41)。
若年期ストレスを課された成体動物の不安への陥り易さに対する、エラジタンニンのプニカラギンの効果を調べるために、恐怖条件付け文脈学習を使用した。ステンレス鋼性ロッドがあるグリッド床を含有した恐怖条件付けチャンバー(Context A,WxLxH:30cm x24cm x26cm)(PanLab)中で、動物が訓練され、Panlabにより開発されたショック生成装置に連結された。訓練中、動物は1回につき1匹、チャンバーに入れられた。チャンバー内の探索4分後、1回の足ショック(2秒および0.4mA)が与えられ、続いて、1分後2回目の足ショック(2秒および0.4mA)が与えられた。2回目の足ショックから30秒後、マウスはそのホームケージに戻し入れられた。実験中を通じて、2秒ごとに動物行動が監視された。マウスがチャンバー中で静止して過ごした時間は、「すくみ」とみなされ、これらの時間中、スコア化された。1回目のショック後にマウスが静止して過ごす時間が60秒間記録され、%として表された。
認知に対する母子分離の負の影響におけるザクロ由来化合物の効果を測定するために、ロータロッド行動アッセイを用いて運動性学習の影響がアッセイされた。ロータロッド装置は、2cm直径のロッドからなる。初速度5rpmで開始する回転ロッド上にマウスを置く。ロッド速度が45rpmに到達するまでロッド速度が8rpm/分の割合で徐々に加速される。300秒のカットオフ時間で落下潜時が測定された。図44で示されるように、若年期ストレスを受けたマウスは運動性学習機能が低下していた。母子分離マウスは、正常な非ストレス負荷マウスよりも早くロータロッドから落下した。プニカラギンでの処置により、若年期ストレス負荷動物において、正常な非ストレス負荷同腹仔で観察される成績レベルまで運動性学習スキルが回復した。
認知に対する母子分離の影響を評価するために、モリス水迷路行動アッセイを使用した。このアッセイにおいて、不透明な水のプール中でマウスが隠しプラットフォームの場所を見付ける能力により、認知学習を測定する。この装置は、22℃の水を満たしたプール(直径140cm)からなる。マウスは、水面下1cmに置かれた隠された円形プラットフォーム(直径15cm)へと泳いで行くことにより水から逃れる。迷路の外側に置かれる視覚的手掛かりを使用することにより、マウスは、プラットフォームの場所を見付け、続く試行中、その場所を想起することができる。訓練期間中、毎時、マウスを(交互に)2ヶ所の出発位置においた。T1で8回の試行、T2で6回の試行およびT3で4回の試行としてモリス水迷路課題を行った(第1、2および3日)。マウスはプラットフォームに到達するのに最大で60秒かかった。ビデオトラッキングシステムにより、プラットフォームに到達するまでの逃避潜時が測定された。図45で観察することができるように、若年期ストレスは認知学習に顕著な影響があり、正常非ストレス負荷マウスと比べて逃避潜時が延長されることにより示されるように、マウスが隠しプラットフォームの位置を学習するためにより長い時間を要した。これらの母子分離マウスをプニカラギンで処置することにより、この若年期ストレスの負の影響が反転され、隠しプラットフォームの位置を学習するための時間が、正常非ストレス負荷マウスで観察されるレベルまで短縮した。これらの結果から、プニカラギンが、学習および記憶形成における若年期ストレスの長期の認知面での負の影響を反転させる能力が明らかになる。
まとめると、上記データから、エラジタンニン由来の化合物が、うつ、不安および認知に対する、若年期分離の長期の負の影響を反転させることができることが明らかになる。
ザクロ由来化合物による処置
3ヶ月齢から開始して、マウスに、(i)AIN−93Gなどの標準的な対照餌;(ii)90mg/kg/日の凡その用量を送達できるように、0.87mg/kgの濃度のプニカラギンを含有する餌(3ヶ月間);または(iii)55mg/kg/日の凡その用量を送達できるように、0.57mg/kgの濃度のウロリチンAを含有する餌(2.5ヶ月間)のいずれかが与えられた。実際の用量は、各個別のマウスの餌摂取ならびにマウスの体重に依存して僅かに変動する。この期間後、認知の行動評価が測定された。
記憶および認知に対するザクロ由来化合物の影響を調べるために、恐怖条件付け文脈学習アッセイを利用して、文脈記憶の改善についてマウスが調べられた。実施例19に説明されるように、恐怖条件付けチャンバーにおいてマウスは訓練された。
エラジタンニン由来化合物プニカラギンおよびウロリチンAの筋機能改善能について評価された。筋機能改善に対するプニカラギンおよびウロリチンAの有益性を調べるために、2つの行動アッセイを用いてそれらの影響が調べられた:(i)協調を含む筋機能および運動スキルを測定するロータロッドアッセイおよび(ii)筋機能および持久力を測定するトレッドミル持久力試験。
ロータロッドアッセイ
3ヶ月齢から開始して、マウスにAIN−93Gなどの標準的対照餌または90mg/kg/日の用量を送達するようにプニカラギンを含有する餌のいずれかが3ヶ月にわたり与えられた。
試験開始前に2週間、正常な8週齢マウスが順応された。マウスに、標準的なげっ歯類餌(飼料)か、マウスに55mg/kg/日の用量を送達させるように餌と混合したウロリチンAを含有する餌かが与えられた。処置6週間後、持久力試験によりマウスの筋機能について試験された。
本明細書中で本発明を広く全般的に記載してきた。当業者は、機能を発揮させおよび/または結果および/または本明細書中に記載の1つ以上の長所を得るための様々な他の手順および/または構造を容易に想定しようが、このような変形形態および/または変更形態はそれぞれ、本発明の範囲内にあるとみなされる。より一般的に、当業者は、本明細書中に記載の全パラメータ、寸法、材料および配置は代表的なものであり、実際のパラメータ、寸法、材料および/または配置は、特定の適用または本発明の教示が使用される適用に依存することを容易に認識しよう。当業者は、所定の実験のみを使用して、本明細書中に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの同等物を認識するかまたは確認することができる。したがって、先述の実施形態は単なる例として与えるものであり、添付の特許請求の範囲およびその同等物内で、本発明が、具体的に記載され、主張されるようなもの以外にも実施し得されことを理解されたい。本発明は、本明細書中に記載の、それぞれの個々の特性、系、物品、材料、キットおよび/または方法を対象とする。さらに、2以上のこのような特性、系、物品、材料、キットおよび/または方法のいずれの組み合わせも、このような特性、系、物品、材料、キットおよび/または方法が互いに一貫性のないものではない場合、本発明の範囲内に含まれる。さらに、包括的な開示内に含まれるより狭い種および亜族分類のそれぞれも、本発明の一部をなす。これには、本発明の包括的な記載が含まれるが、ただし、削除された材料が本明細書中で具体的に引用されるか否かにかかわらず、何らかの対象を属から除くという条件または否定的限定が付く。
本明細書中で言及されるかまたは引用される、論文、特許および特許出願および全ての他の書類および電子的に利用可能な情報の内容は、それぞれの個別の刊行物が具体的にかつ個別に引用により個別に取り込まれることが示されるのと同じ程度に、引用によってそれらの全体にが本明細書に取り込まれる。出願者らは、あらゆるこのような論文、特許、特許出願その他の物理的および電子書類からのありとあらゆる材料および情報を本願に組み込む権利を留保する。
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Claims (80)
- 肥満、新陳代謝速度低下、メタボリックシンドローム、糖尿病、心血管疾患、高脂血症、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレスおよび不安障害からなる群から選択される症状の治療または予防と、体重管理と、筋機能または精神能力の向上とのための、有効量のザクロ抽出物を含む食品または栄養サプリメント。
- 肥満、新陳代謝速度低下、メタボリックシンドローム、糖尿病、心血管疾患、高脂血症、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレスおよび不安障害からなる群から選択される症状の治療または予防と、体重管理と、筋機能または精神能力の向上とのための、有効量のエラジタンニンを含む、食品または栄養サプリメント。
- 肥満、新陳代謝速度低下、メタボリックシンドローム、糖尿病、心血管疾患、高脂血症、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレスおよび不安障害からなる群から選択される症状の治療または予防と、体重管理と、筋機能または精神能力の向上とのための、有効量のプニカラギンを含む、食品または栄養サプリメント。
- 肥満、新陳代謝速度低下、メタボリックシンドローム、糖尿病、心血管疾患、高脂血症、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレスおよび不安障害からなる群から選択される症状の治療または予防と、体重管理と、筋機能または精神能力の向上とのための、有効量のエラグ酸を含む、食品または栄養サプリメント。
- 肥満、新陳代謝速度低下、メタボリックシンドローム、糖尿病、心血管疾患、高脂血症、神経変性疾患、認知障害、気分障害、ストレスおよび不安障害からなる群から選択される症状の治療または予防と、体重管理と、筋機能または精神能力の向上とのための、有効量のウロリチンを含む、食品または栄養サプリメント。
- 前記症状は肥満である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記症状は新陳代謝速度低下である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記症状はメタボリックシンドロームである、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記症状は糖尿病である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記症状は心血管疾患である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記症状は高脂血症である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記症状は神経変性疾患である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記症状は認知障害である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記症状は気分障害である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記症状はストレスである、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記症状は不安障害である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 体重管理のための請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 筋機能の向上のための請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 精神能力の向上のための請求項1ないし5のいずれか1項に記載の食品または栄養サプリメント。
- 前記ウロリチンはウロリチンAである、請求項5に記載の食品または栄養サプリメント。
- ミトコンドリアの機能を向上させるために、有効量のウロリチンまたはその前駆体と細胞を接触させることを含む、ミトコンドリア機能を向上させるかまたは維持する方法。
- ミトコンドリア機能の変化またはミトコンドリア密度の低下を伴うミトコンドリア関連疾患または症状を、治療、予防または管理する方法であって、必要とする被験者に、治療的有効量のウロリチンまたはその前駆体を、ミトコンドリア機能の変化またはミトコンドリア密度の低下を伴うミトコンドリア関連疾患または症状を治療するために投与することを含む、方法。
- 新陳代謝速度を向上させる方法であって、必要とする被験者に、有効量のウロリチンまたはその前駆体を、新陳代謝速度を向上させるために投与することを含む、方法。
- メタボリックシンドロームを予防または治療する方法であって、必要とする被験者に、有効量のウロリチンまたはその前駆体を、メタボリックシンドロームを予防または治療するために投与することを含む、方法。
- 肥満を予防または治療する方法であって、必要とする被験者に、有効量のウロリチンまたはその前駆体を、肥満を予防または治療するために投与することを含む、方法。
- 心血管疾患を予防または治療する方法であって、必要とする被験者に、有効量のウロリチンまたはその前駆体を、心血管疾患を予防または治療するために投与することを含む、方法。
- 高脂血症を治療する方法であって、必要とする被験者に、有効量のウロリチンまたはその前駆体を、高脂血症を治療するために投与することを含む、方法。
- 前記高脂血症は高トリグリセリド血症である、請求項27に記載の方法。
- 前記高脂血症は遊離脂肪酸の上昇である、請求項27に記載の方法。
- 代謝性疾患を治療する方法であって、必要とする被験者に、治療的有効量のウロリチンまたはその前駆体を、代謝性疾患を治療するために投与することを含む、方法。
- 前記代謝性疾患は糖尿病である、請求項30に記載の方法。
- 前記代謝性疾患は肥満である、請求項30に記載の方法。
- 神経変性疾患を治療する方法であって、必要とする被験者に、治療的有効量のウロリチンまたはその前駆体を、神経変性疾患を治療するために投与することを含む、方法。
- 前記神経変性疾患は、AIDSによる認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、アルパース病、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病、牛海綿状脳症(BSE)、カナバン病、大脳皮質基礎核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レビー小体型認知症、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ケネディー病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマンピック病、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、進行性核上まひ、レフサム病、サンドホフ病、ミエリン破壊性広汎性硬化症、脊髄小脳失調、亜急性脊髄連合変性症、脊髄癆、テイ・サックス病、中毒性脳症、感染性海綿状脳症およびハリネズミふらつき症候群からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびパーキンソン病からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記神経変性疾患はアルツハイマー病である、請求項35に記載の方法。
- 認知機能を向上させる方法であって、必要とする被験者に、有効量のウロリチンまたはその前駆体を、認知機能を向上させるために投与することを含む、方法。
- 前記認知機能は、知覚、記憶、注意、会話に関する理解、音声生成、読解力、心象生成、学習および論理的思考からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記認知機能は、知覚、記憶、注意および論理的思考からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記認知機能は記憶である、請求項39に記載の方法。
- 認知障害を治療する方法であって、必要とする被験者に、治療的有効量のウロリチンまたはその前駆体を、認知障害を治療するために投与することを含む、方法。
- 前記認知障害は、せん妄、認知症、学習障害、注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記認知障害は、学習障害である、請求項42に記載の方法。
- 前記認知障害は、注意欠陥障害(ADD)である、請求項42に記載の方法。
- 前記認知障害は、注意欠陥多動性障害(ADHD)である、請求項42に記載の方法。
- 気分障害を治療する方法であって、必要とする被験者に、治療的有効量のウロリチンまたはその前駆体を、気分障害を治療するために投与することを含む、方法。
- 前記気分障害は、うつ、産後うつ、気分変調および双極性障害からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記気分障害はうつである、請求項47に記載の方法。
- 不安障害を治療する方法であって、必要とする被験者に、治療的有効量のウロリチンまたはその前駆体を、不安障害を治療するために投与することを含む、方法。
- 前記不安障害は、全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、広場恐怖症、社会不安障害、強迫神経症および外傷後ストレス障害からなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記不安障害は全般性不安障害である、請求項50に記載の方法。
- 前記不安障害は外傷後ストレス障害である、請求項50に記載の方法。
- 筋骨格障害を治療する方法であって、必要とする被験者に、治療的有効量のウロリチンまたはその前駆体を、筋機能を改善させるために投与することを含む、方法。
- 筋機能を増強させる方法であって、必要とする被験者に、治療的有効量のウロリチンまたはその前駆体を、筋機能を向上させるために投与することを含む、方法。
- 前記筋機能は、強度、速度および持久力からなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
- 神経突起伸長を促進する方法であって、神経突起伸長を促進するために、有効量のウロリチンまたはその前駆体に神経細胞を接触させることを含む、方法。
- 前記接触は、神経突起伸長を促進するために、必要とする被験者に治療的有効量のウロリチンまたはその前駆体を投与することを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は単離ウロリチンである、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は単離ウロリチン前駆体である、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンは、ウロリチンA、ウロリチンBおよびウロリチンAおよびウロリチンBの組み合わせからなる群から選択される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンは、グルクロン酸抱合ウロリチン、メチル化ウロリチンおよび硫酸化ウロリチンからなる群から選択されるウロリチンの代謝産物である、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は、液果類、ブドウ、ザクロ、ローズヒップおよびナッツ類からなる群から選択される自然食品として投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は、液果類、ブドウ、ザクロ、ローズヒップおよびナッツ類からなる群から選択される自然食品に基づく加工食品として投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体はザクロ果汁として投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体がザクロ抽出物として投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体はエラジタンニンとして投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体はプニカラギンとして投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体はエラグ酸として投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体はウロリチンとして投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は経口投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は非経口投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は少なくとも週に1回投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体はウロリチン0.1−150ミリグラム(mg)/体重キログラム(kg)に等しいかまたはこれと均等な用量で投与される、請求項72に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体が少なくとも0.1マイクロモラー(μM)のピーク血清レベルを達成するのに十分な用量で投与される、請求項73に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は少なくとも0.1マイクロモラー(μM)の持続血清レベルを達成するのに十分な用量で投与される、請求項73に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は少なくとも1日1回投与される、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体はウロリチン0.1−150ミリグラム(mg)/体重キログラム(kg)に等しいかまたはこれと均等な用量で投与される、請求項76に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は少なくとも0.1マイクロモラー(μM)のピーク血清レベルを達成するのに十分な用量で投与される、請求項77に記載の方法。
- 前記ウロリチンまたはその前駆体は少なくとも0.1マイクロモラー(μM)の持続血清レベルを達成するのに十分な用量で投与される、請求項77に記載の方法。
- ウロリチンか、その前駆体か、代謝産物かの投与を必要とする別の症状を治療するために前記被験者はウロリチンまたはその前駆体を投与されていない、請求項21ないし57のいずれか1項に記載の方法であって、前記別の症状は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、癌、不要な血管形成、感染および炎症からなる群から選択される、方法。
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