JP2009001589A - アミロイド症およびα−シヌクレイン線維疾患の処置用ポリヒドロキシル化芳香族化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】アミロイド症（特にアルツハイマー病）の処置、並びにα−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患（特にレヴィー小体病およびパーキンソン病）の処置に有用な組成物を提供する。
【解決手段】ポリヒドロキシル化芳香族化合物およびそれらを含有する組成物は、アミロイド症（特にアルツハイマー病）の処置、並びにα−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患（特にレヴィー小体病およびパーキンソン病）の処置に有用である。
【選択図】なし

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、一定のポリヒドロキシル化芳香族化合物の使用、並びにアミロイド症、特にアルツハイマー病の処置、およびα−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患、特にレヴィー小体（Lewy body）病およびパーキンソン病の処置のための、それらの化合物を含有する組成物に関するものである。

関連分野の説明
アミロイドおよびアミロイド症
アミロイドは、多様だが特定の細胞外タンパク質沈着の群を表す一般的な用語である。それらはすべて共通の形態学的特性、染色上の特徴およびＸ線解析スペクトルを有する。沈着したアミロイドタンパク質の性質に関わらず、全てのアミロイドは次の特徴を有する：１）光学顕微鏡レベルで無定形の外観を示し、ヘマトキシリン−エオジン染色法を用いるとエオジン好性を示す；２）コンゴレッドで染まり、偏光下で見ると赤／緑の複屈折を示す（Puchtler et al., J. Histochem. Cytochem. 10:355-364, 1962）；３）主にベータ−プリーツシート二次構造を含む；および４）超構造的に、不確定の長さで直径が７−１０ｎｍの、非分枝の線維からなる。

今日、アミロイド症は、沈着した特定のアミロイドタンパク質によって分類されている。アミロイドには、アルツハイマー病、ダウン症およびオランダ型アミロイド症に伴う遺伝性脳出血に伴うアミロイド（特定のアミロイドは、ベータ−アミロイドタンパク質またはＡβと呼ばれる）、慢性炎症、様々な形態の悪性および家族性地中海熱に伴うアミロイド（特定のアミロイドは、ＡＡアミロイドまたは炎症付随アミロイドと呼ばれる）、多発性骨髄腫および他のＢ細胞疾患に伴うアミロイド（特定のアミロイドは、ＡＬアミロイドと呼ばれる）、ＩＩ型糖尿病に伴うアミロイド（特定のアミロイドは、アミリン（amylin）または膵島アミロイド（islet amyloid）と呼ばれる）、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー症候群、クールおよびスクレイピーを含むプリオン病に伴うアミロイド（特定のアミロイドは、ＰｒＰアミロイドと呼ばれる）、長期血液透析および析手根管症候群に伴うアミロイド（特定のアミロイドは、ベータ_２ミクログロブリンアミロイドと呼ばれる）、老人性心アミロイド症および家族性アミロイド多発ニューロパシーに伴うアミロイド（特定のアミロイドは、プレアルブミンまたはトランスサイレチンアミロイドと呼ばれる）、甲状腺の髄様癌のような内分泌腺腫瘍に伴うアミロイド（特定のアミロイドは、プロカルシトニン（procalcitonin）変異体と呼ばれる）が含まれるが、これらに限定されるものではない。

臨床症状におけるアミロイド沈着には、ベータ−プリーツシート構造の存在に関連する共通の物理的特性があるが、多くの異なる化学タイプが存在し、将来的にさらなるものが記述される可能性が高いことが、今や明らかである。現在、一般にアミロイド症で機能している、いくつかの共通の病因のメカニズムがあると考えられている。多くの場合、原型もしくは異常型分子の過剰生産（例えば、プラズマ細胞疾患において）、分解もしくは分泌の減少（二次アミロイド症候群の血漿アミロイドＡおよび長期血液透析のベータ_２−ミクログロブリン）、または変異型タンパク質に伴う遺伝的異常（例えば、家族性アミロイド多発ニューロパシー）から、環状の前駆体タンパク質が生じ得る。より大きいタンパク質前駆体分子のタンパク質分解が多くのタイプのアミロイド症で起こり、低分子量断片の生成に至り、それらは重合して、通常細胞外の場所での組織沈着として、ベータ−プリーツシート構造をとる。関連する正確なメカニズムと、タンパク質分解プロセスおよび／または翻訳修飾の変化を導く異常な原因は、ほとんどのアミロイドにおいて未知である。

例として、慢性炎症、様々な形態の悪性および家族性地中海熱に伴うアミロイド（すなわち、ＡＡアミロイドまたは炎症付随アミロイド症）（Benson and Cohen, Arth. Rheum. 22:36-42, 1979; Kamei et al, Acta Path. Jpn. 32:123-133, 1982; McAdam et al., Lancet 2:572-573, 1975; Metaxas, Kidney Int. 20:676-685, 1981)および、多発性骨髄腫および他のＢ細胞疾患に伴うアミロイド（すなわち、ＡＬアミロイド）（Harada et al., J. Histochem. Cytochem. 19:1-15, 1971）を含む全身性アミロイドは、一般に中枢神経系の外側にある様々な異なる器官および組織でのアミロイド沈着を伴うことが知られている。これらの疾患におけるアミロイド沈着は、例えば肝臓、心臓、脾臓、消化管、腎臓、皮膚、および／または肺で起こり得る（Johnson et al, N. Engl. J. Med. 321:513-518, 1989）。これらのアミロイド症のほとんどで、明白な治療法または効果的な処置はなく、そしてアミロイド沈着の結果は患者に有害であり得る。例えば、腎臓でのアミロイド沈着は腎不全を導き得、一方心臓でのアミロイド沈着は心不全を招き得る。これらの患者では、全身の器官でのアミロイド蓄積は、一般的に３−５年以内の死を最終的に導く。他のアミロイド症は、アルツハイマー病およびダウン症の患者の脳で見られるＡβアミロイド沈着: クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー症候群およびクールの患者の脳で見られるＰｒＰアミロイド沈着；ＩＩ型糖尿病患者の９０％の膵臓のランゲルハンス島で見られる膵島アミロイド（アミリン）沈着（Johnson et al, N. Engl. J. Med. 321:513-518, 1989; Lab. Invest. 66:522 535, 1992）；長期血液透析を受けている患者で観察されるような、析手根管症候群につながる正中神経（medial nerve）でのベータ_２ミクログロブリンアミロイド沈着（Geyjo et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 129:701-706, 1985; Kidney Int. 30:385-390, 1986)；老人性心アミロイド症患者の心臓で観察されるプレアルブミン／トランスサイレチンアミロイド；および家族性アミロイド多発ニューロパシーを有する患者の末梢神経で観察されるプレアルブミン／トランスサイレチンアミロイド（Skinner and Cohen, Biochem. Biophys. Res. Comm. 99:1326-1332, 1981; Saraiva et al, J. Lab. Clin. Med. 102:590-603, 1983; J. Clin. Invest. 74:104-119, 1984; Tawara et al, J. Lab. Clin. Med. 98:811-822, 1989)で観察されるように、単一の器官または組織を冒し得る。

アルツハイマー病および老化人口
アルツハイマー病は初老期の痴呆の主な原因であり、６５歳以上の人口の５−１０％を冒している（A Guide to Understanding Alzheimer's Disease and Related Disorders, Jorm, ed., New York University Press, New York, 1987)。アルツハイマー病では、記憶、注意、言語、および推論などの認知に関するプロセスに必須の脳の部分が変性し、独立を含め我々を人間たらしめている多くのものが犠牲者から奪われる。ある遺伝型のアルツハイマー病では、発病は中年期であるが、一般に症状は６０歳代中頃から進行するように思われる。今日、アルツハイマー病は４−５百万人のアメリカ人を冒しており、これらの人々の半数強が自宅で介護を受け、一方他の人々は多数の異なる保健介護施設にいる。アルツハイマー病および他の痴呆の罹患率は、６５歳以上で５歳ごとに倍増しており、最近の研究では、８５歳以上のすべての人々のほぼ５０％にアルツハイマー病の症状があると指摘されている（1999 Progress Report on Alzheimer's Disease, National Institute on Aging/National Institute of Health)。合衆国の全人口の１３％（３千３百万人）が６５歳以上であり、この割合は２０２５年までに２０％に達するであろう（1999 Progress Report on Alzheimer's Disease）。

アルツハイマー病はまた、社会に重い経済的負担を与えている。最近の研究では、重篤な認知障害のある１人のアルツハイマー病患者を自宅または看護ホームで介護するための費用は、１年当り４７，０００ドル以上であると見積もられた（A Guide to Understanding Alzheimer's Disease and Related Disorders）。２年から２０年にわたり得る疾患のために、家族および社会に対するアルツハイマー病の総括的費用は驚異的である。保健介護費用および患者とその介護者との両者の失われた賃金の点から見て、合衆国の年間の経済的損害は、８００憶から１０００憶ドルと見積もられている（1999 Progress Report on Alzheimer's Disease）。

最初にＦＤＡで承認されたアルツハイマー病用の薬剤であるタクリン塩酸塩（Tacrine hydrochloride, "Cognex"）は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である（Cutler and Sramek, N. Engl. J. Med. 328:808 810, 1993）。しかし、この薬剤はアルツハイマー病患者での認知の改善をもたらすのに限定的な成功しか示さず、当初は肝臓毒性のような大きい副作用があった。第２のより最近ＦＤＡで承認された薬剤であるドネペジル（donepezil, "Aricept"）も、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、アルツハイマー病患者においてわずかな認知の改善を示してタクリンよりも効果的であるが（Barner and Gray, Ann. Pharmacotherapy 32:70-77, 1998; Rogers and Friedhoff, Eur. Neuropsych. 8:67-75, 1998)、治療剤であるとは考えられない。従って、アルツハイマー病患者のためのより効果的な処置の必要性があることは明白である。

アルツハイマー病の治療標的としてのアミロイド
アルツハイマー病は、ベータ−アミロイドタンパク質、Ａβまたはβ／Ａ４と呼ばれる３９−４３アミノ酸のペプチドの沈着と蓄積を特徴とする（Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 120:885-890, 1984; Masters et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:4245-4249, 1985; Husby et al., Bull. WHO 71:105-108, 1993）。Ａβは、ベータ−アミロイド前駆体タンパク質（またはβＰＰｓ）と呼ばれるより大きい前駆体タンパク質からのプロテアーゼ切断によって生じ、それにはいくつかの選択的スプライシング変異体がある。最も豊富な型のβＰＰｓには、６９５、７５１および７７０個のアミノ酸からなるタンパク質が含まれる（Tanzi et al., Nature 331:528-530, 1988; Kitaguchi et al., Nature 331:530-532, 1988; Ponte et al., Nature 331:525-527, 1988）。

小さいＡβペプチドは、アルツハイマー病患者の脳にアミロイド沈着の「斑」を構成する主成分である。さらに、アルツハイマー病は、ニューロンの細胞質に異常に蓄積した１対のらせん状線維（paired helical filament）からなる多数の神経原線維「変化」の存在を特徴とする（Grundke-Iqbal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4913-4917, 1986; Kosik et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4044-4048, 1986; Lee et al., Science 251:675-678, 1991）。アルツハイマー病の病理学上の顕著な特徴は、従って「斑」と「変化」の存在であり、アミロイドは斑の中心核に沈着している。アルツハイマー病の脳で見られる他の主なタイプの病変は、血管壁でのアミロイドの蓄積であり、脳の実質組織内と、脳の外側にある髄膜の脈管の壁内の両方で起こる。血管壁に局在するアミロイド沈着は、脳血管のアミロイドまたはコンゴ好染血管障害と呼ばれる（Mandybur, J. Neuropath. Exp. Neurol. 45:79-90, 1986; Pardridge et al., J. Neurochem. 49:1394-1401, 1987）。

長年の間、アルツハイマー病における「アミロイド」の重要性に関して、そしてこの疾患の特徴である「斑」および「変化」は疾患の原因か、あるいはただの結果であるのかに関して、継続中の科学的議論があった。ここ数年の内で、研究によりアミロイドは実際にアルツハイマー病の原因となる要素であり、ただの無垢な傍観者とみなすべきではないことが目下示されている。細胞培養中のアルツハイマーのＡβタンパク質は、短期間で神経細胞の変性を引き起こすことが示されてきた（Pike et al., Br. Res. 563:311-314, 1991; J. Neurochem. 64:253-265, 1995）。研究は、神経毒性効果を担っているのは、全アミロイドの特徴である線維構造（主なベータ−プリーツシート二次構造からなる）であると示唆している。Ａβは、海馬の切片培養において神経毒性であるとも判明し（Harrigan et al., Neurobiol. Aging 16:779-789, 1995)、そしてトランスジェニックマウスで神経細胞死を誘導する（Games et al., Nature 373:523-527, 1995; Hsiao et al., Science 274:99-102, 1996）。アルツハイマーのＡβをラットの脳に注入しても、記憶障害と神経の機能不全を引き起こす（Flood et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:3363-3366, 1991; Br. Res. 663:271-276, 1994）。

おそらく、Ａβミロイドがアルツハイマー病の病因論に直接関わっている最も確かな証拠は、遺伝学的研究から生じる。Ａβの生産は、その前駆体であるベータアミロイド前駆体タンパク質をコードする遺伝子内の変異に由来し得ることが発見されてきた（Van Broeckhoven et al., Science 248:1120-1122, 1990; Murrell et al., Science 254:97-99, 1991; Haass et al., Nature Med. 1: 1291-1296, 1995）。ベータアミロイド前駆体タンパク質遺伝子の中の、早期発病の家族性アルツハイマー病を引き起こす変異の同定は、アミロイドがこの疾患の基礎をなす発病プロセスの中心であることの最も強力な論拠である。報告された病因となる４つの変異が今や判明しており、家族性アルツハイマー病を起こす際のＡβの重要性を示している（Hardy, Nature Genet. 1:233-234, 1992 に概説されている）。 これらの研究のすべては、ヒト患者の脳における線維状Ａβの形成、沈着、蓄積および／または永続を減ずるか、除去するか、または予防する薬剤を提供することが、効果的な治療法として役立つことを示唆している。

アルツハイマー病および他のアミロイド症で起こるアミロイドの沈着、蓄積および／または永続を停止させる可能性のある治療剤としての、新しい化合物または物質の発見と同定が、強く求められている。

パーキンソン病とα−シヌクレイン線維形成
パーキンソン病は、病理学的には細胞質内のレヴィー小体の存在を特徴とする神経変性障害であり（Lewy in Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlin, pp. 920-933, 1912; Pollanen et al., J. Neuropath. Exp. Neurol. 52:183-191, 1993）、レヴィー小体の主成分は、１４０アミノ酸のタンパク質である（Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11282-11286, 1993）α−シヌクレインからなる線維である（Spillantini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:6469-6473, 1998; Arai et al., Neurosc. Lett. 259:83-86, 1999）。家族性早期発病のパーキンソン病を引き起こすα−シヌクレインの２つの主な変異が記述され、レヴィー小体がパーキンソン病におけるニューロンの変性に機械論的に寄与すると示唆されている（Polymeropoulos et al., Science 276:2045-2047, 1997; Kruger et al., Nature Genet. 18:106-108, 1998）。最近、インビトロの研究により、組換えα−シヌクレインが実際にレヴィー小体様の線維を形成できることが示された（Conway et al., Nature Med. 4:1318-1320, 1998; Hashimoto et al., Brain Res. 799:301-306, 1998; Nahri et al., J. Biol. Chem. 274:9843-9846, 1999）。最重要なことは、両方のパーキンソン病関連のα−シヌクレイン変異がこの凝集プロセスを加速することであり、そのようなインビトロの研究がパーキンソン病の病理学に関連性を有することを示唆している。α−シヌクレインの凝集と線維形成は、核形成依存的重合化プロセスの基準を満たす（Wood et al., J. Biol. Chem. 274:19509-19512, 1999）。この観点からα−シヌクレイン線維形成は、アルツハイマーのベータアミロイドタンパク質（Ａβ）線維に似ている。α−シヌクレイン組換えタンパク質と、α−シヌクレインの３５アミノ酸のペプチド断片である非アミロイド成分（ＮＡＣ−Ｐとして知られる）とは、両方とも３７℃でインキュベートすると線維を形成する能力があり、コンゴレッド（偏光下で見ると赤／緑の複屈折を示す）やチオフラビン（Thioflavin）Ｓ（正の蛍光を示す）などのアミロイド染色で陽性である（Hashimoto et al., Brain Res. 799:301-306, 1998; Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:11282-11286, 1993）。

パーキンソン病のα−シヌクレイン線維は、アルツハイマー病のＡβ線維のように、主なベータ−プリーツシート構造からなる。従って、我々は、アルツハイマー病のＡβアミロイド線維形成を阻害すると判明した化合物は、α−シヌクレイン線維形成の阻害にも効果的であると期待できると考えている。従って、これらの化合物は、アルツハイマー病および他のアミロイド障害の治療剤としての効力を有することに加え、パーキンソン病の治療剤としても役立つであろう。

これらおよび本願を通して参照されている他の資料の開示を、出典明示により本明細書の一部とする。

発明の概要
第１の態様では、本発明はアミロイド症に罹患している哺乳動物においてそれを処置する方法を提供する。その方法は、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄおよび式Ｅ；

式中、
Ｒは、水素、２，３−ジヒドロキシベンゾイル、３，４−ジヒドロキシベンゾイル、２，３，４−トリヒドロキシベンゾイルおよび３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルからなる群から選択され；
Ｒ'は、水素またはＯＨであり；
Ｒ_１およびＲ_２は、水素および非妨害性（non-interfering）置換基から独立して選択され；
Ｘは、水素および
（ａ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノおよびシクロアミノ、
（ｂ）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオおよびＣ_１−６アルキルカルボキシルからなる群から選択される１個ないし５個の部分でそれぞれ置換されている、Ｃ_１−２２アルキル、Ｃ_１−２２アルコキシ、Ｃ_１−２２アルキルチオおよびＣ_１−２２アルキルカルボキシル、
（ｃ）２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合により１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている、芳香族および複素環式芳香族基、
（ｄ）場合により硫酸、リン酸、ホスホン酸、カルボン酸およびスルホン酸基から選択される１個またはそれ以上のアニオン基で置換されている糖、
（ｅ）ペプチドおよびペプチド誘導体、および
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、上記（ａ）から（ｅ）までからなる群から選択される）、
からなる群から選択され；そして
Ｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ベンジルオキシ（ただし、フェニル基は、場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）または−ＯＳＯ_２Ｒ_４（ただし、Ｒ_４はＣ_１−６アルキルまたは場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されているフェニルである）である；
の化合物からなる群、
および、アカセチン、アクチノロジン（actinorhodine）、アリザリン、アリザリンブルー、アリザリンオレンジ、アリザリンスルホン酸、アルカンニン、アントラガロール、アントラリン（anthralin）、アントラロビン、アントラルフィン、アピゲニン、アピゲトリン（apigetrin）、アピオース（apiose）、バイカレイン（baicalein）、バプチゲニン（baptigenin）、１，２，４−ベンゼントリオール、ボストリコイジン（bostrycoidin）、カルビドーパ（carbidopa）、カルミニン酸、カルビシン（carubicin）、セロビオース、センタウレイン（centaurein）、クロラニル酸、コンドロシン、クロモトロープ（chromotrope）２Ｂ、クロモトロプ酸、クリサミン酸（chrysamminic acid）、クリサロビン（chrysarobin）、クリシン、クリソファン酸、シコリイン（cichoriin）、シトラジン酸（citrazinic acid）、シトロミセチン（citromycetin）、コリノマイシン（collinomycin）、カルブラリン（curvularin）、シアニジン、シアニジン３−グルコシド、シアニジン３−ラムノグルコシド（rhamnoglucoside）、シアニジン３，５−ジグルコシド、シアニジン３−ソホロシド（sophoroside）、ダフネチン、ダチセチン（datiscetin）、ダウノルビシン、デルフィニジン、デオキシエピネフリン、ジオスメチン（diosmetin）、ジオスミン（diosmin）、ジオキセテドリン（dioxethedrine）、ドーパ、ドーパミン、ドキソルビシン、ドロキシドーパ（droxidopa）、エキノクロム（echinochrome）Ａ、エンベリン（embelin）、エモジン、エルゴフラビン（ergoflavin）、エリオジクチオール（eriodictyol）、エスクレチン、フェノルドパム（fenoldopam）、フォメシン（fomecin）Ａ、フォメシンＢ、フラキセチン（fraxetin）、フラキシン（fraxin）、フレデリカマイシン（fredericamycin）Ａ、フミガチン（fumigatin）、フサルビン（fusarubin）、フシン、フスチン（fustin）、ガランギン、ガレイン、ガロシアニン（gallocyanine）、ガルデニンＡ、ガルデニンＢ、ガルデニンＣ、ガルデニンＤ、ガルデニンＥ、ゲニステイン、ゲンチシン、グラナチシン（granaticin）、グアメサイクリン（guamecycline）、ヘマテイン、ヒドロキシソホロビオシド（hydroxysophorobioside）、ヒドロキシソホリコシド（hydroxysophoricoside）、イカリイン（icariin）、イソクエルシトリン（isoquercitrin）、ケンペロール、ケルメシン酸（kermesic acid）、ラッカイン酸（laccaic acid）Ａ、ラッカイン酸Ｂ、ラッカイン酸Ｃ、ラッカイン酸Ｄ、ロイコシアニジン（leucocyanidin）、ルテオリン、マクルリン、メノガリル（menogaril）、メチレンジ没食子酸（methylenedigallic acid）、モリン、オースポレイン（oosporein）、フェニシン（phenicin）、フロログルシド（phloroglucide）、プベルリン酸（puberulic acid）、プベルロニン酸（puberulonic acid）、プルプリン、プルプロガリン、ケルセタゲチン（quercetagetin）、ケルシムリトリン（quercimritrin）、キナリザリン、キナ酸、レシストマイシン（resistomycin）、ラムネチン、レイン（rhein）、ロジゾン酸、ロドマイシン（rhodomycin）Ａ、ロドマイシンＢ、ロビニン（robinin）、ルベリトリン酸（ruberythric acid）、ルフィガロール（rufigallol）、ルチン、スクテラレイン（scutellarein）、タンニン酸、テトロキノン、タイロン（tiron）、トロキセルチン（troxerutin）、およびツニクロム（tunichrome）Ｂ１からなる化合物の群、
並びに、それらの医薬的に許容し得る塩、
から選択される単離された純粋な化合物の治療的有効量を、該哺乳動物に投与することを含む。

この第１の態様の好ましい実施態様では、そのような化合物の１種だけを投与し；哺乳動物はヒトであり；アミロイド症は、アルツハイマー病、ダウン症、オランダ型アミロイド症に伴う遺伝性脳出血、慢性炎症のアミロイド症、悪性のアミロイド症、家族性地中海熱、多発性骨髄腫、Ｂ細胞疾患、ＩＩ型糖尿病、プリオン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー症候群、クール、スクレイピー、長期血液透析に伴うアミロイド症、手根管症候群に伴うアミロイド症、老人性心アミロイド症、家族性アミロイド多発ニューロパシーおよび内分泌腺腫瘍に伴うアミロイド症からなる群から選択され、特にアルツハイマー病である。

第２の態様では、本発明は、アミロイド症に罹患している哺乳動物を処置するための医薬製品を提供する。それは、該医薬製品がアミロイド症の処置用であることを指示している標示をしているかまたは標示を伴っている容器を含み、該容器は、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤と、有効成分として本発明の第１の態様の方法で使用されるものから選択される単離された純粋な化合物とをそれぞれ含む１またはそれ以上の用量単位を含む。

この第２の態様の好ましい実施態様では、医薬製品はそのような化合物の１種だけを含有し、哺乳動物はヒトであり；そして、アミロイド症は、アルツハイマー病、ダウン症、オランダ型アミロイド症に伴う遺伝性脳出血、慢性炎症のアミロイド症、悪性のアミロイド症、家族性地中海熱、多発性骨髄腫、Ｂ細胞疾患、ＩＩ型糖尿病、プリオン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー症候群、クール、スクレイピー、長期血液透析に伴うアミロイド症、手根管症候群に伴うアミロイド症、老人性心アミロイド症、家族性アミロイド多発ニューロパシー、および内分泌腺腫瘍に伴うアミロイド症からなる群から選択され、特にアルツハイマー病である。

第３の態様では、本発明は、α−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患に罹患している哺乳動物においてそれを処置するための方法を提供する。その方法は、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄおよび式Ｅ；

式中、
Ｒは、水素、２，３−ジヒドロキシベンゾイル、３，４−ジヒドロキシベンゾイル、２，３，４−トリヒドロキシベンゾイルおよび３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルからなる群から選択され；
Ｒ'は、水素またはＯＨであり；
Ｒ_１およびＲ_２は、水素および非妨害性置換基から独立して選択され；
Ｘは、水素および
（ａ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノおよびシクロアミノ、
（ｂ）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオおよびＣ_１−６アルキルカルボキシルからなる群から選択される１個ないし５個の部分でそれぞれ置換されている、Ｃ_１−２２アルキル、Ｃ_１−２２アルコキシ、Ｃ_１−２２アルキルチオおよびＣ_１−２２アルキルカルボキシル、
（ｃ）２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合により１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている、芳香族および複素環式芳香族基、
（ｄ）場合により硫酸、リン酸、ホスホン酸、カルボン酸およびスルホン酸基から選択される１個またはそれ以上のアニオン基で置換されている糖、
（ｅ）ペプチドおよびペプチド誘導体、および
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、上記（ａ）から（ｅ）までからなる群から選択される）、
からなる群から選択され；そして
Ｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ベンジルオキシ（ただし、フェニル基は、場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）または−ＯＳＯ_２Ｒ_４（ただし、Ｒ_４はＣ_１−６アルキルまたは場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されているフェニルである）である；
の化合物からなる群、
および、アカセチン、アクチノロジン、アリザリン、アリザリンブルー、アリザリンオレンジ、アリザリンスルホン酸、アルカンニン、アントラガロール、アントラリン、アントラロビン、アントラルフィン、アピゲニン、アピゲトリン、アピオース、バイカレイン、バプチゲニン、１，２，４−ベンゼントリオール、ボストリコイジン、カルビドーパ、カルミニン酸、カルビシン、セロビオース、センタウレイン、クロラニル酸、コンドロシン、クロモトロープ２Ｂ、クロモトロプ酸、クリサミン酸、クリサロビン、クリシン、クリソファン酸、シコリイン、シトラジン酸、シトロミセチン、コリノマイシン、カルブラリン、シアニジン、シアニジン３−グルコシド、シアニジン３−ラムノグルコシド、シアニジン３，５−ジグルコシド、シアニジン３−ソホロシド、ダフネチン、ダチセチン、ダウノルビシン、デルフィニジン、デオキシエピネフリン、ジオスメチン、ジオスミン、ジオキセテドリン、ドーパ、ドーパミン、ドキソルビシン、ドロキシドーパ、エキノクロムＡ、エンベリン、エモジン、エルゴフラビン、エリオジクチオール、エスクレチン、フェノルドパム、フォメシンＡ、フォメシンＢ、フラキセチン、フラキシン、フレデリカマイシンＡ、フミガチン、フサルビン、フシン、フスチン、ガランギン、ガレイン、ガロシアニン、ガルデニンＡ、ガルデニンＢ、ガルデニンＣ、ガルデニンＤ、ガルデニンＥ、ゲニステイン、ゲンチシン、グラナチシン、グアメサイクリン、ヘマテイン、ヒドロキシソホロビオシド、ヒドロキシソホリコシド、イカリイン、イソクエルシトリン、ケンペロール、ケルメシン酸、ラッカイン酸Ａ、ラッカイン酸Ｂ、ラッカイン酸Ｃ、ラッカイン酸Ｄ、ロイコシアニジン、ルテオリン、マクルリン、メノガリル、メチレンジ没食子酸、モリン、オースポレイン、フェニシン、フロログルシド、プベルリン酸、プベルロニン酸、プルプリン、プルプロガリン、ケルセタゲチン、ケルシムリトリン、キナリザリン、キナ酸、レシストマイシン、ラムネチン、レイン、ロジゾン酸、ロドマイシンＡ、ロドマイシンＢ、ロビニン、ルベリトリン酸、ルフィガロール、ルチン、スクテラレイン、タンニン酸、テトロキノン、タイロン、トロキセルチン、およびツニクロムＢ１からなる化合物の群、
並びに、それらの医薬的に許容し得る塩、
から選択される単離された純粋な化合物の治療的有効量を、該哺乳動物に投与することを含む。

この第３の態様の好ましい実施態様では、そのような化合物の１種だけを投与し；哺乳動物はヒトであり；疾患は、レヴィー小体病またはパーキンソン病であり、特にパーキンソン病である。

第４の態様では、本発明は、α−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患に罹患している哺乳動物を処置するための医薬製品を提供する。それは、該医薬製品がα−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患の処置用であることを指示している標示をしているかまたは標示を伴っている容器を含み、該容器は、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤と、有効成分として本発明の第３の態様の方法で使用されるものから選択される単離された純粋な化合物とをそれぞれ含む１またはそれ以上の用量単位を含む。

この第４の態様の好ましい実施態様では、医薬製品はそのような化合物の１種だけを含有し、哺乳動物はヒトであり；疾患は、レヴィー小体病またはパーキンソン病であり、特にパーキンソン病である。

好ましい実施態様の詳細な説明
定義
「アルキル」は、明記された１個ないし数個の炭素原子を有する線状の炭化水素基、または明記された３個ないし数個の炭素原子を有する分枝もしくは環状の炭化水素基を意味する。本願での「アルキル」には、有機科学における伝統的なものよりも広い意味があり、飽和基（伝統的にアルキル基として知られるもの）、単不飽和基（伝統的にはアルケニル基およびアルキニル基として知られるもの）および多飽和基を含む。ただしこの用語には、「芳香族」の用語を伝統的に用いて、芳香族部分を含む基は含まれない。例示的なＣ_１−６アルキル基には、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルメチルおよびヘキシルが含まれる。

「芳香族」基は、５個ないし２個の環の炭素原子と十分な環不飽和（ring unsaturation）を有する環状の（単環式、縮合（condensed）二環式または連結（linked）二環式）基であり、この用語が伝統的に使用されるように、この基は「芳香性」である。例示的な芳香族基には、フェニル、ナフチル、およびビフェニリルが含まれる。「複素環式芳香族」基は、直前に定義したような「芳香族」基であり、１個ないし４個の環の炭素原子がＯ、ＳまたはＮＲ（ただしＲは水素またはＣ_１−６アルキルである）で置き換えられている。例示的な複素環式芳香族基には、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、インドリルなどが含まれる。そのような芳香族および複素環式芳香族基は、場合により１個またはそれ以上、特に１個ないし３個の非妨害性置換基で置換され得る。

「単離された純粋な化合物」は、医薬工業における有効成分では伝統的なもののような、単離精製された形態の化合物であり、特に、植物やその部分内、またはそのような植物や部分の抽出物もしくは煎出物内にあるような混合物中の成分として見出される場合の化合物は、そのような混合物が部分的に精製されてその中に存在する化合物の数が限定されている場合でも、除外する。しかし、「単離された純粋な化合物」による処置は、化合物単独での処置に限定されず、医薬の業務において伝統的なタイプの医薬組成物（すなわち、１種またはそれ以上の医薬的賦形剤を含む）中に存在する場合の化合物による処置を含む；しかし、植物やその部分内、またはそのような植物や部分の抽出物もしくは煎出物内にあるような混合物中の成分として見出される場合の化合物による処置は、そのような混合物が部分的に精製されてその中に存在する化合物の数が限定されている場合でも、除外する。

「哺乳動物」にはヒトおよび、伴侶動物（ネコ、イヌなど）や農場動物（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど）のような非ヒト哺乳動物が含まれる。

「非妨害性置換基」は、化合物中に存在する場合に、化合物の医薬活性と反対方向に作用せず、そして医薬的に有害でない置換基である。適する非妨害性置換基には、ハロゲンおよび場合により５個までのハロゲン原子でそれぞれ置換されているＣ_１−６アルキルおよびＣ_１−６ アルコキシが含まれる。

「医薬的に許容し得る賦形剤」は、一般的に安全で、非毒性で、望ましい医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、ヒトの医薬上の使用と同様に獣医学的使用に許容し得る賦形剤を含む。そのような賦形剤は固体状、液体状、半固体状であってよく、あるいはエアロゾル組成物の場合に気体状であってよい。

「医薬的に許容し得る塩」は、医薬的に許容し得、望ましい薬学的特性を有する塩を意味する。そのような塩には、化合物中に存在する酸性のプロトンが無機または有機塩基と反応できる場合に形成し得る塩が含まれる。適する無機塩には、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムなどのアルカリ金属で形成されたものが含まれる。適する有機塩には、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタルニン（trometharnine）、Ｎ−メチルグルカミンなどのアミン塩基のような有機塩基で形成されたものが含まれる。そのような塩には、無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、並びにメタンスルホン酸やベンゼンスルホン酸のようなアルカンおよびアレーンスルホン酸）で形成された、酸付加塩も含まれる。２個の酸性基が存在する場合、医薬的に許容し得る塩は、モノ−酸−モノ−塩であるか、ジ−塩であってよい；そして同様に、２個以上の酸性基が存在する場合、そのような基のいくつかまたは全部が塩にされ得る。

「保護基」は、有機合成において伝統的にそれに付随する意味を有する。すなわち、多官能性の化合物中の１個またはそれ以上の反応部位を選択的に妨害する基であり、化学反応が別の保護されていない反応部位で選択的に実行されるようにし、そしてその基は選択的反応が完了した後に容易に除去し得るようにする。

「治療的有効量」は、疾患の処置のために動物に投与されるときに、疾患の処置を果たすのに十分な量を意味する。

疾患を「処置する」または疾患の「処置」には、疾患の素因があり得るがまだ疾患の症状を経験していないかまたは示していない哺乳動物で、疾患が起こるのを予防すること（予防処置）、疾患を阻害すること（その進行を遅らせるか、停止させること）、疾患の症状または副作用の軽減をもたらすこと（待期療法を含む）、および疾患を軽減すること（疾患の緩解をもたらすこと）が含まれる。アミロイド症を「処置する」には、次の１つまたはそれ以上が含まれる：発明の背景で言及したＡβおよび他のアミロイドのようなアミロイド線維およびアミロイドタンパク質沈着を、予防、阻害、軽減、分解、粉砕および脱凝集すること。α−シヌクレイン線維疾患を「処置する」には、次の１つまたはそれ以上が含まれる：レヴィー小体病およびパーキンソン病のもののような、α−シヌクレイン線維およびα−シヌクレイン関連タンパク質沈着を、予防、阻害、軽減、分解、粉砕および脱凝集すること。

組成物中に見出される化合物および本発明の方法で使用する化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を有してもよく、それ故に、個々の立体異性体か、または立体異性体の混合物のどちらの開始物質が使用されるかによって、個々の立体異性体または立体異性体の混合物として生産され得る。他に示さない限り、化合物または化合物の群の説明または名称は、個々の立体異性体または立体異性体の混合物（ラセミ体またはその他）の両方を含むことを企図している。立体化学の測定および立体異性体の分離の方法は、当業者に周知である（March J: Advanced Organic Chemistry, 4th ed. John Wiley and Sons, New York, NY, 1992 の第４章の考察を参照されたい）。

現在好ましい化合物
発明の最も広い定義を発明の概要に記載したが、本発明のある一定の化合物が現在好ましい。

現在好ましい本発明の化合物は、
Ｒ_１およびＲ_２は、水素；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６アルキルチオ (これらのそれぞれにおいて、アルキル基は場合により１個ないし５個のハロゲン原子で置換されている）；およびハロからなる群から独立して選択され；
Ｘは、水素および
（ａ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノおよびシクロアミノ、
（ｂ）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、およびＣ_１−６アルキルカルボキシルからなる群から選択される１個ないし５個の部分によりそれぞれ置換されている、Ｃ_１−２２アルキル、Ｃ_１−２２アルコキシ、Ｃ_１−２２アルキルチオおよびＣ_１−２２アルキルカルボキシル、
（ｃ）２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合により１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている、芳香族および複素環式芳香族基、および、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、上記（ａ）から（ｃ）までからなる群から選択される）、
からなる群から選択され、
特に、Ｘは、水素および、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、ヒドロキシ、アミノ、場合により１個ないし５個のハロゲン原子で置換されているＣ_１−６アルキル、並びに芳香族および複素環式芳香族基（２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合によりハロゲン原子、およびそれぞれ場合により１個ないし５個のハロゲン原子で置換されているＣ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから選択される１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている）から選択される）からなる群から選択され；そして
Ｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびベンジルオキシ（ただし、フェニル基は場合によりハロおよび、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシ（それぞれ場合により１個ないし５個のハロゲン原子により置換されている）から選択される１個ないし３個の置換基により置換されている）からなる群から選択される；
化合物、およびそれらの個々の立体異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩である。

好ましい化合物には、式Ａおよび式Ｂの化合物、式Ｃの化合物、式Ｄの化合物、式Ｅの化合物、および発明の簡単な概要で発明の第１の態様の式の説明に続いて挙げたリストの化合物が含まれる。

数々の異なる好適物を上記に示し、これらの好適物に従うと、特別な好適物に従っていない化合物よりも、現在好ましい本発明の化合物または組成物または方法に至る。しかし、これらの好適物は一般的に独立で加法的である；１つ以上のこれらの好適物に従うと、より少ない好適物に従うものよりも、現在好ましい化合物を生じ得る。

現在好ましい本発明の化合物には、１，２，４−ベンゼントリオール、エラグ酸、没食子酸エチル、エキシフォン（exifone）、ガロアミド（gallamide）、没食子酸、５−ヒドロキシドーパミン、ミリセチン、フロログルシド、没食子酸プロピル、クエルセチン、キナ酸、およびタンニン酸が含まれる。

薬理学および効力
本発明の化合物は、アミロイド線維形成を阻害または予防し、アミロイド線維の成長を阻害または予防し、および／または先に形成されたアミロイド線維およびアミロイドタンパク質沈着を分解、粉砕および／または脱凝集させるように作用する。それらの活性は、下記実施例１から４およびアッセイ１で考察するような方法によってインビトロで測定でき、一方アミロイド症に対するインビボでのそれらの活性は、アルツハイマー病のもののような動物モデルで、そして下記アッセイ２で考察するような方法によってヒトで測定できる。

本発明の化合物は、α−シヌクレイン線維形成を阻害または予防し、α−シヌクレイン線維の成長を阻害または予防し、および／または先に形成されたα−シヌクレイン線維およびα−シヌクレイン関連タンパク質沈着を分解、粉砕および／または脱凝集させるようにも作用する。それらの活性は、下記実施例１から４で考察するものと同様の方法で、インビトロで測定できる。

例えば、マウスのような適する動物種での適するインビボモデルにおいて、効果的な抗線維（抗アミロイド、または抗α−シヌクレイン）活性を与える用量と、試験動物種で顕著な体重減少（または他の観察可能な副作用）をもたらす用量とを比較することにより、化合物の治療可能比を測定できる。

医薬組成物および投与
一般に、本発明の化合物は、単一か、または少なくとも１種の他の本発明の化合物および／または処置されようとしている疾患の少なくとも１種の他の伝統的な治療剤と組合せるかのどちらかで、当分野で知られる通常の様式のいずれによっても、純粋な単離された形態で、治療的有効量で投与される。治療的有効量は、疾患、その重篤度、処置されようとしている動物の年齢および相対的な健康状態、化合物（群）の強度、および他の要素によって、幅広く変化し得る。抗線維剤としては、本発明の化合物の治療的有効量は、１−１０００ｍｇ／Ｋｇ体重の範囲であり得る；例えば、１０−１００ｍｇ／Ｋｇである。当業者は、自分の技術とこの開示に配慮して、過度の実験をせずに、アミロイド症の処置のための本発明の化合物の治療的有効量を決定できるであろう。

一般に、本発明の化合物は次のうち１つの経路で、医薬組成物として投与される：経口、局所、全身（例えば、経皮、鼻腔内、または坐薬による）、または非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈注射）。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、散剤、継続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、またはあらゆる他の適する組成物の形態を取り得る；そして少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤と組合せて、少なくとも１種の本発明の組成物を含む。適する賦形剤は当業者に周知であり、それらと組成物の製剤方法は、Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985 のような標準的な参照文献中に見出し得る。適する液状担体、特に注射可能な液剤用のものには、水、水性塩溶液、水性ブドウ糖溶液、およびグリコールが含まれる。

特に、化合物（類）―好ましくはただ１種の化合物がいかなる特定の投与形態においても投与される―は、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（lozenges）、水性もしくは油性懸濁剤、分散し得る散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口投与され得る。経口使用を企図される組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で知られるいかなる方法にも従って調製され得、そしてそのような組成物は、医薬的に素晴らしく、味のよい製剤を提供するために、甘味料、香料、着色料および保存料からなる群から選択される１種またはそれ以上の物質を含有し得る。

錠剤は、錠剤の製造に適する、医薬的に許容し得る非毒性の賦形剤との混合物中に化合物を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸のような粒化剤および崩壊剤；例えばコーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤、並びに例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸またはタルク（tale）のような滑沢剤であり得る。錠剤は被覆されていなくてもよく、消化管での崩壊と吸収を遅らせてより長い期間にわたって継続する作用をもたらすために、既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールのような時間を遅らせる物質を用い得る。経口使用のための製剤は、化合物が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性な固体の希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水または、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油の溶媒と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提示し得る。

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物中に化合物を含有する。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤；分散剤または湿潤剤は、天然産生のリン脂質（例えばレシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（heptadecaethyleneoxycetanol））、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドとヘキシトールのような脂肪酸に由来する部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールからの部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビトール）であり得る。水性懸濁剤は、例えばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１種またはそれ以上の保存料、１種もしくはそれ以上の着色料、１種もしくはそれ以上の香料、またはショ糖もしくはサッカリンのような１種もしくはそれ以上の甘味料も含有してもよい。

油性懸濁剤は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油などの植物油、または液体パラフィンのような鉱物油に化合物を懸濁させて製剤し得る。油性懸濁剤は、例えば蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。下記に示すような甘味料、および香料を加えて、味のよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存され得る。水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適する、分散し得る散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種またはそれ以上の保存料との混合物中の有効成分を提供する。適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記したもので例示されている。例えば甘味料、香料のようなさらなる賦形剤、および物質も、存在し得る。

化合物は、水中油乳剤の形態でもあり得る。油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油、または液体パラフィンのような鉱物油、またはそれらの混合物であり得る。適する乳化剤は、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然産生のゴム、例えば大豆レシチンのような天然産生のリン脂質、例えば大豆レシチンのような産生のリン脂質、および例えばモノオレイン酸ソルビタンのような、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、および例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物であり得る。乳剤は、甘味料および香料も含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、たとえはグリセロール、ソルビトール、またはショ糖のような甘味料で製剤し得る。そのような製剤は、緩和薬、保存料並びに香料および着色料も含有してもよい。

化合物はまた、皮下または静脈内または筋肉内または胸骨内（intrasternally）または鼻腔内の注射または注入により、あるいは滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁剤の形態での注入技術により、投与され得る。化合物は、滅菌した注射可能な水性または油性の懸濁剤の形態中にあり得る。これらの懸濁剤は、既に説明した適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤し得る。滅菌した注射可能な製剤は、非毒性の腸管外で許容し得る希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可能な液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液、であってもよい。用い得る許容し得る賦形剤および溶媒の中には、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油は、伝統的に溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、いずれの刺激性の低い不揮発性油をも伝統的に用い得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸には、注射可能物の調製において有用性がある。

投薬法は、最適な治療的応答をもたらすために調整し得る。例えば、いくつかに分けた用量を日常的に投与してもよく、あるいは治療状況の緊急性から見て釣り合うように用量を減らしてもよい。

投与の容易さと用量の均一性のために、化合物を用量単位形態で製剤することは、ことさらに有益である。本明細書で使用される用量単位形態は、処置される対象用の用量単位として適する、物理的に分かれている単位を表す；各々は、治療的有効量の化合物と、少なくとも１種の医薬的賦形剤を含有する。医薬製品は、アルツハイマー病などのアミロイド病またはパーキンソン病などのα−シヌクレイン線維形成に関連する疾患の処置のような、意図する処置の方法を指示している標示をしているかまたは標示を伴っている容器の中に、用量単位形態を含む。「治療的有効用量」は、処置していない対象と比べて、好ましくは少なくとも２０％まで、より好ましくは少なくとも４０％まで、さらに好ましくは少なくとも６０％まで、さらにより好ましくは少なくとも８０％までの患者において、アミロイド病またはα−シヌクレイン線維形成に関連する疾患を阻害する。

本発明の化合物の調製
本発明の組成物および方法で使用される多くの化合物は、当分野で周知である。それらは the Merck Index, 12th edition, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, 1996（典型的に合成と単離の参考になる）のような参照文献中で簡単に説明されており、そして Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI)、Bachem (Torrance, CA)、Sigmna (St. Louis, MO）のような商業的供給者のもののような、化学のカタログ中に見出し得る。

新規である化合物については、これらの化合物の調製に使用される開始物質および試薬は、Aldrich Chemical Company、Bachem、および Sigmna のような商業的供給者から一般的に入手可能であり、あるいは Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols 1-17, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J: Advanced Organic Chemistry, 4th ed. John Wiley and Sons, New York, NY, 1992; および Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989 のような参照文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法で調製される。そして新規化合物の合成は、新規化合物の既知の類似体（上記の市販されている類似体など）を参考にして、当業者に容易に示唆される。そのような調製の多くは、保護基の使用、特に化合物の必須の部分を形成するヒドロキシル基の保護を含む；そしてそのような保護基の知識と使用は、当業者の知識の範囲内である。

開始物質、中間体および本発明の化合物は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む伝統的な技術を用いて、単離および精製し得る。物理定数およびスペクトルデータを含む伝統的な方法を使用して、それらの特徴を記述し得る。

実施例
次の非限定的な実施例は、本発明を例示説明する。

実施例１
ポリヒドロキシル化芳香族化合物によるアルツハイマー病Ａβ１−４２線維の分解／粉砕
この研究では、様々なポリヒドロキシル化芳香族含有構造からなる、異なるタイプの市販されている化合物を、Ａβ１−４２を含有するあらかじめ形成されたアルツハイマー病のアミロイド線維の分解／粉砕を起こす能力について試験した。このタイプの活性は、すでに器官および／または組織に実質的なアミロイド沈着を有する患者で使用できる可能性のある抗アミロイド薬物にとって重要である。例えば、中から後期の段階の疾患にあるアルツハイマー病患者は、神経斑（neuritic plaque）および脳血管のアミロイド沈着の両方の部分として、脳に豊富なＡβ含有アミロイド沈着を有する。先に存在するアミロイド沈着の分解／粉砕を引き起こせる化合物は、疾患プロセスの後期段階にある患者での使用に有益である。

第１の研究では、１ｍｇのＡβ１−４２（Bachem Inc., Torrance, CA, USA）を２回蒸留した水１．０ｍｌに溶解した（１ｍｇ／ｍｌ溶液）。２５μＭのＡβ１−４２を、次いで以下の化合物１００μｇ／ｍｌの存在下または非存在下で、一夜（〜１８時間）３７℃でインキュベートした：１）ＥＤＴＡ（Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, USA）、２）ミリセチン（Acros, Somerville, New Jersey, USA）、３）エキシフォン（Acros）、４）ピロガロール（Sigma）、５）タンニン酸（Acros）、６）ピロカテコール（Acros）、７）クエルセチン（Sigma）、８）エラグ酸（Acros）、９）１，２，４−ベンゼントリオール（Acros）、１０）５−ヒドロキシドーパミン（Acros）、１１）ガロアミド水和物（Acros）、１２）没食子酸（Sigma）、１３）没食子酸エチル（Acros）、１４）キナ酸（Acros）、１５）没食子酸プロピル（Sigma）および１６）フロログルシド（Acros）（各々１５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．０）、０．０２％アジ化ナトリウムの存在下である）。この研究では、Ａβ１−４２：化合物の重量比は１：１であった。

第２の研究では、１ｍｇのＡβ１−４２（Bachem）を２回蒸留した水１．０ｍｌに溶解した（１ｍｇ／ｍｌ溶液）。２５μＭのＡβ１−４２を、次いで以下の化合物５０μｇ／ｍｌの存在下または非存在下で、一夜（〜１８時間）３７℃でインキュベートした：１）没食子酸、２）没食子酸エチル、３）キナ酸、４）ガロアミド三水和物、５）エラグ酸、６）没食子酸プロピルおよび７）ピロガロール（各々１５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．０）、０．０２％アジ化ナトリウムの存在下である）。この研究では、Ａβ１−４２：化合物の重量比は２：１であった。

以前に記述されたチオフラビンＴ蛍光定量法を利用するアミロイド線維形成の測定法（H Naiki et al., Lab. Invest. 65:104-110, 1991; H Levine III, Protein Sci. 2:404-410, 1993; H Levine III, Amyloid: Int. J. Exp. Clin. Invest. 2:1-6, 1995; H Naiki and K. Nakakuki, Lab. Invest. 74:374-383, 1996）を、アルツハイマーのＡβ１−４２アミロイド線維の分解／粉砕を引き起こせる可能性の有る治療的化合物を同定するのに用いた。チオフラビンＴは、線維状のアミロイドタンパク質に結合しすることが知られており、蛍光の増加はアミロイド線維形成の増加に相関し、一方蛍光の減少は、分解および／または粉砕によるアミロイド線維の減少に相関する。アルツハイマーのＡβタンパク質（１−４２）を蒸留水のような溶液中に置くと、自然にアミロイド線維を形成する傾向がある。この感度の高いアッセイを用いると、蛍光のいかなる減少または増加も、アミロイド線維の量の減少または増加に相関することが過去に示されており（上記の引用文献参照）、可能性のあるアルツハイマーのＡβ１−４２アミロイド線維のインヒビターおよび／またはエンハンサーの程度を同定および定量できる。

先に形成されたＡβ１−４２線維の起こり得る分解／粉砕に対する各化合物の効果を評価するために、試験化合物（上記）有りまたは無しの５０μｌのＡβ１−４２を、蛍光定量法による記録のために５０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ６．０）中の１．２ｍｌの１００μＭチオフラビンＴ（Sigma）に加えた。研究は、Ａβ濃度の増加によって、１００μＭチオフラビンＴの存在下で、比例する蛍光の増加が見られることを示し、いかなる不釣合いな内部フィルターの効果の存在も除外した。４８２ｎｍの蛍光の放出を、４５０ｎｍの励起波長で、Turner instrument-model 450 fluorometer で測定した。各測定用に、チオフラビンＴ試薬単独が存在するときにゼロとし、チオフラビンＴ試薬中の５０ｎｇ／ｍｌのリボフラビン（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）を１８００蛍光単位に設定して、蛍光光度計を較正した。全蛍光測定はこれらの参照に基づき、チオフラビンＴ試薬の存在下でいかなる化合物から放出されたいかなる蛍光も、常に直接の記録から引いた。

チオフラビンＴの蛍光定量法を利用する全ての線維化研究では、本明細書で開示するように、試験化合物の存在下または非存在下でのアミロイドタンパク質の比較は、一対のスチューデントｔ検定に基づき、データは３回の測定の平均±標準偏差で示した。

表１に示すように、ポリヒドロキシル化芳香族化合物は、チオフラビンＴ蛍光の阻害で測定されたように、Ａβ１−４２アミロイド線維の分解／粉砕を引き起こした。有意でなかった比２：１のキナ酸（表１でアスタリスクを付した）以外では、全結果はｐ＜０．００５のレベルで有意であった。

既知のキレート化剤であるＥＤＴＡは、Ａβ１−４２アミロイド線維の有意な分解／粉砕を引き起こさなかった。このことは、ポリヒドロキシル化芳香族化合物で観察された阻害効果は、それらが金属に配位する能力によるものではないことを示唆している。

実施例２
タンニン酸および没食子酸によるアルツハイマー病Ａβ１−４０線維の用量依存的分解／粉砕
この研究では、あらかじめ形成されたＡβ１−４０の分解／粉砕に対する、タンニン酸および没食子酸の存在し得る用量依存的効果を評価した。この実験では、１ｍｇのＡβ１−４０（Bachem Inc., Torrance, CA, USA; Lot #T-20824）を、２回蒸留した水１．０ｍｌに溶解し（１ｍｇ／ｍｌ溶液）、３７℃で４日間インキュベートして、自然に線維形成を誘導した。２５μＭのあらかじめ線維化したＡβ１−４０を、次いで増進する量（２５μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、７５μｇ／ｍｌおよび１００μｇ／ｍｌ）のタンニン酸または没食子酸の存在下または非存在下で、一夜（〜１８時間）３７℃でインキュベートした（各々１５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．０）、０．０２％アジ化ナトリウムの存在下である）。従って、Ａβ：化合物の重量比は、それぞれ４：１、２；１、４：３および１：１であった。上記実施例１に記載の蛍光定量法による記録のために、５０μｌのアリコートを、次いでＮａＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ６．０）中の１００μＭチオフラビンＴ（Sigma）１．２ｍｌに加えた。

表２に示すように、チオフラビンＴ蛍光の用量依存的阻害に示されるように、タンニン酸および没食子酸の両方が、Ａβ１−４０アミロイド線維の用量依存的分解／粉砕をもたらした。ｐ＜０．０５のレベルで有意であった比４：１の没食子酸（表２でアスタリスクを付した）以外では、全結果はｐ＜０．００５のレベルで有意であった。

実施例３
ポリヒドロキシル化芳香族化合物によるアルツハイマー病Ａβ１−４０線維の脱凝集
この研究では、コンゴレッド−Ａβの分光光度アッセイ（Klunk et al., Anal. Biochem. 266:66-76, 1999）を修正して、あらかじめ形成されたＡβ１−４０アミロイド線維の脱凝集に対するポリヒドロキシル化芳香族化合物の有効性を測定した。このアッセイでは、１ｍｇのＡβ１−４０（Bachem）を、蒸留水中で４日間、３７℃でインキュベートし、自然にアミロイド線維を生成させた。次いで、２５μＭの線維化したＡβ１−４０を様々な試験化合物と共に、３日間３７℃で、Ｔｒｉｓ緩衝塩水（ＴＢＳ）（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ；５０ｍＭ ＮａＣｌ；ｐＨ７．０、０．０２％アジ化ナトリウムを含む)中で、Ａβ：化合物の重量比２：１で、３通りずつインキュベートした。インキュベーションに続いて、蒸留水中の３６０μＭコンゴレッド（Sigma）５０μｌを次いで２５０μｌの各インキュベーション混合物に加え、最終的なＡβ：コンゴレッドのモル比が１：３になるようにした。１０分後、４０５ｎｍ（５４０ｎｍでのコンゴレッド単独の吸光を計算するための参照波長）および５４０ｎｍ（試料の吸光、ただし、「試料」はＡβ単独、試験化合物単独、またはＡβプラス試験化合物を表し、全てコンゴレッドの存在下である）の吸光を、Biorad Model 550 ELISA Plate Reader（Biorad, Hercules, CA, USA）を用いて測定した。ＥＬＩＺＡプレートリーダーによって、波長５４０ｎｍの吸光から波長４０５ｎｍの吸光が自動的に引かれた（差をΔ吸光と表す）（上記引用した Klunk et al. 参照）。従って、５４０ｎｍでのΔ吸光の記録は、溶液中に残っている凝集したＡβの量に比例した（Klunk et al.）。

試験化合物を含む全ての実験で、５４０ｎｍでの試験化合物単独（Ａβの非存在下）のΔ吸光の記録を、対応するＡβ存在下の試験化合物の５４０ｎｍでのΔ吸光の記録から常に引いた。Klunk et al. の方法のこの修正を用いて、線維状Ａβの存在下でより大きいコンゴレッドの終濃度（すなわち、１４μＭの代わりに６０μＭ）を使用することにより、常に１．０吸光単位（ＡＵ）よりも低く、そして線状の吸光範囲内に収まる、総合的な５４０ｎｍでの吸光を得た。

次のポリヒドロキシル化芳香族含有化合物を、あらかじめ形成されたＡβ１−４０アミロイド線維の脱凝集に対するそれらの有効性を測定するために、上記のコンゴレッド−Ａβ分光光度アッセイを用いて試験した：１）没食子酸、２）没食子酸エチル、３）キナ酸、４）ガロアミド三水和物、５）エラグ酸、６）没食子酸プロピルおよび７）ピロガロール。

上記のコンゴレッド分光光度アッセイを用いて測定されるように、ポリヒドロキシル化芳香族化合物には、あらかじめ凝集したＡβ１−４０アミロイド線維の脱凝集を引き起こすことに対して様々な効果があった。ｐ＜０．０５のレベルであった没食子酸プロピル（表３でアスタリスクを付した）および、有意でなかったキナ酸（２個のアスタリスクを付した）以外では、結果はｐ＜０．００５のレベルで有意であった。

実施例４
タンニン酸および没食子酸によるアルツハイマー病Ａβ１−４０線維の用量依存的脱凝集
この研究では、線維化したＡβ１−４０の脱凝集に対する、タンニン酸および没食子酸の存在し得る用量依存的効果を評価した。この実験では、修正したコンゴレッド−Ａβの分光光度アッセイ（Klunk et al, Anal. Biochem. 266:66-76, 1999）を、上記（すなわち、実施例４）のように使用した。しかし、この特定の実験では、２５μＭのＡβ１−４０（Bachem）の存在下、３７℃で一夜（〜１８時間）のインキュベーションに続いて、増進する量のタンニン酸または没食子酸（すなわち、２５μｇ／ｍｌ、５０μｇ／ｍｌ、７５μｇ／ｍｌおよび１００μｇ／ｍｌ）を試験した。

表４に示すように、チオフラビンＴ蛍光の減少で測定されるように、タンニン酸および没食子酸の両方が、Ａβ１−４０アミロイド線維の用量依存的脱凝集をもたらした。ｐ＜０．０５のレベルで有意であった比４：１の没食子酸（表４でアスタリスクを付した）以外では、全結果はｐ＜０．００１のレベルで有意であった。

実施例５
ポリヒドロキシル化芳香族化合物による膵島アミロイド線維（アミリン）の分解／粉砕
ＩＩ型糖尿病患者の９０％が、膵臓のランゲルハンス島にアミロイド線維の沈着と蓄積を示す（Cooper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:8628-8632, 1987）。これに含まれるアミロイドタンパク質は、膵島アミロイドポリペプチドまたはアミリンとして知られる３７アミノ酸のタンパク質からなる。膵島アミロイドは、膵臓のベータ細胞の破壊の一因であり、そうして多くの患者をついにはインスリン依存（すなわち、Ｉ型糖尿病）に導くと考えられている。アミリンは溶液中に置かれるとすぐに実質的なアミロイド線維を形成する能力も有する。従って次の研究は、Ａβ線維の分解／粉砕をもたらす特定のポリヒドロキシル化芳香族含有化合物のいくつかが、膵島アミロイド線維の分解／粉砕も引き起こすか否かを測定するために実行された。

この研究では、実施例１に記載のチオフラビンＴ蛍光定量法を用いた。簡単に説明すると、２５μＭのヒトアミリン（Bachem）を、単独でか、または１００μｇ／ｍｌの次の化合物の存在下で、一夜（１８時間）３７℃でインキュベートした：１）エキシフォン、２）ミリセチンおよび３）タンニン酸（各々１５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．０）、０．０２％アジ化ナトリウムの存在下で、アミリン：化合物の重量比は１：１である）。

実施例１に記載のチオフラビンＴ蛍光定量法による記録に続いて、アミリン単独、アミリン＋ミリセチン、アミリン＋エキシフォンおよびアミリン＋タンニン酸のアリコート５μｌも取り、ゼラチンコートスライド上で一夜空気乾燥させ、以前に記述されたようにコンゴレッドで染色した（Castillo et al., Diabetes 47:612-620, 1998）。

表５に示すように、Ａβ１−４２アミロイド線維の分解／粉砕を引き起こすのに非常に効果的であったポリヒドロキシル化芳香族化合物は、膵島アミロイド線維の分解／粉砕を引き起こすのにも効果的であった。全結果はｐ＜０．００５のレベルで有意であった。

コンゴレッドの染色実験によって、当初上記のチオフラビンＴの蛍光定量法での研究で示された、ポリヒドロキシル化芳香族化合物によるアミリン線維の分解／粉砕を確認した。アミリン単独でのコンゴレッド染色は、陽性の染色を示した（すなわち、偏光下で可視化したときの古典的な赤／緑の複屈折であり、アミロイドを示す）（Puchtler et al., J. Histochem. Cytochem. 10:355-364, 1962）。それに比べて、エキシフォン、ミリセチン、またはタンニン酸と共に一夜インキュベートすると、コンゴレッド染色の顕著な減少に至り、このことはアミリン線維の分解／粉砕を示唆している。

欧州公開特許出願第０ ６５９ ４１８号に記載のもののような、さらなるインビトロおよびインビボのアッセイを、アルツハイマー病の処置における有効性について化合物を試験するために使用し得る。

パイロジェンを含まない滅菌水中でペプチドの原液（１ｍＭ）を新たに調製し、所定の培養液中で指示された濃度に希釈した。ラットの海馬培養（インビトロで１０−１４日）を、ペプチドまたは溶媒で４日間処理した。ラットの皮質培養の生存能を位相差顕微鏡で評価し、培養液に放出される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の測定により定量した。

アッセイ１
初代のラット海馬のニューロンを、標準的な細胞培養の技術で培養した。アミロイド−ベータ（Ａβ）ペプチドを、通常毒性のある濃度の２５−５０μＭで培養細胞に加えた。 ４日間の処理の後、培養液に放出される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の測定により、生存能を評価した。乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）は、標準的な 340 nm kinetic LDH assay (Sigma Catalog Number #228-20）を９６ウェル方式で用いて、調節された定めたＤＭＥＭのアリコート２０μｌ中で測定した。アッセイは、PC-driven EL340 Microplate Biokinetics plate reader (Bio-Tek Instruments）中で３７℃で行い、データ分析用に Delta Soft II software (v. 3.30B, BioMetallics, Inc.）を用いた。正常および上昇したレベルの血漿ＬＤＨを含有する品質対照標準（例えば、Signma Enzyme Controls 2N および 2E）を、各アッセイで実施した。アッセイ条件下で１分間に１マイクロモルのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの形成を触媒する酵素の量として１ユニットを定義し、ＬＤＨ／Ｌのユニットで結果を表した。保護研究では、アミロイド−ベータ処理に先立ち、および／またはそれと同時に、式１の化合物を培養に加えた。

化合物の活性を、培地に放出されるＬＤＨの減少（神経毒インジケーター）によって、対照と比較して示す。

アッセイ２
５ないし５０人の女性を臨床試験のために選出した。女性たちは閉経後（すなわち、試験開始前６ヶ月ないし１２ヶ月間月経が止まっている）であり、初期段階のアルツハイマー病（ＡＤ）と診断されており、試験期間中にＡＤの症状が悪化していくと予想されるが、それ以外の全般的健康状態はよい。研究には、プラセボ対照群を含んだ。すなわち、女性たちは２群に分けられ、一方は本発明の化合物を受け、他方はプラセボを受けた。患者たちを、記憶、認知、推論およびＡＤに関連する他の症状についてベンチマークで評価した。試験群の女性たちは、治療的用量の化合物を１日ごとに経口経路で受けた。彼女たちはこの治療を６−３６ヶ月継続した。両群でベンチマークの症状に関して正確な記録を続け、研究の終わりにこれらの結果を比較した。結果を各群のメンバー間で比較し、また各患者についての結果を、研究が始まる前に各患者で報告された症状と比較した。化合物の活性は、ＡＤに伴う典型的な認知の低下および／または行動上の混乱の軽減によって示された。

化合物の有効性は、上記アッセイの少なくとも１つにおける活性によって明らかにされた。

本発明を特定の実施態様および実施例と共に説明したが、この開示を考慮して、特に開示された物質および技術の均等物も本発明に適用可能であり、そしてそのような均等物が特許請求の範囲に包含されると企図されていることは、当業者に明らかであろう。

Claims (37)

1. アミロイド症またはα−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患に罹患している哺乳動物を処置する方法であって、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄおよび式Ｅ；
   

   

   
   式中、
   Ｒは、水素、２，３−ジヒドロキシベンゾイル、３，４−ジヒドロキシベンゾイル、２，３，４−トリヒドロキシベンゾイルおよび３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルからなる群から選択され；
   Ｒ'は、水素またはＯＨであり；
   Ｒ_１およびＲ_２は、水素および非妨害性置換基から独立して選択され；
   Ｘは、水素および
   （ａ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノおよびシクロアミノ、
   （ｂ）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオおよびＣ_１−６アルキルカルボキシルからなる群から選択される１個ないし５個の部分でそれぞれ置換されている、Ｃ_１−２２アルキル、Ｃ_１−２２アルコキシ、Ｃ_１−２２アルキルチオおよびＣ_１−２２アルキルカルボキシル、
   （ｃ）２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合により１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている、芳香族および複素環式芳香族基、
   （ｄ）場合により硫酸、リン酸、ホスホン酸、カルボン酸およびスルホン酸基から選択される１個またはそれ以上のアニオン基で置換されている糖、
   （ｅ）ペプチドおよびペプチド誘導体、および
   （ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、上記（ａ）から（ｅ）までからなる群から選択される）、
   からなる群から選択され；そして
   Ｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ベンジルオキシ（ただし、フェニル基は、場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）または−ＯＳＯ_２Ｒ_４（ただし、Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、または場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されているフェニルである）である；
   の化合物からなる群、
   および、アカセチン、アクチノロジン、アリザリン、アリザリンブルー、アリザリンオレンジ、アリザリンスルホン酸、アルカンニン、アントラガロール、アントラリン、アントラロビン、アントラルフィン、アピゲニン、アピゲトリン、アピオース、バイカレイン、バプチゲニン、１，２，４−ベンゼントリオール、ボストリコイジン、カルビドーパ、カルミニン酸、カルビシン、セロビオース、センタウレイン、クロラニル酸、コンドロシン、クロモトロープ２Ｂ、クロモトロプ酸、クリサミン酸、クリサロビン、クリシン、クリソファン酸、シコリイン、シトラジン酸、シトロミセチン、コリノマイシン、カルブラリン、シアニジン、シアニジン３−グルコシド、シアニジン３−ラムノグルコシド、シアニジン３，５−ジグルコシド、シアニジン３−ソホロシド、ダフネチン、ダチセチン、ダウノルビシン、デルフィニジン、デオキシエピネフリン、ジオスメチン、ジオスミン、ジオキセテドリン、ドーパ、ドーパミン、ドキソルビシン、ドロキシドーパ、エキノクロムＡ、エンベリン、エモジン、エルゴフラビン、エリオジクチオール、エスクレチン、フェノルドパム、フォメシンＡ、フォメシンＢ、フラキセチン、フラキシン、フレデリカマイシンＡ、フミガチン、フサルビン、フシン、フスチン、ガランギン、ガレイン、ガロシアニン、ガルデニンＡ、ガルデニンＢ、ガルデニンＣ、ガルデニンＤ、ガルデニンＥ、ゲニステイン、ゲンチシン、グラナチシン、グアメサイクリン、ヘマテイン、ヒドロキシソホロビオシド、ヒドロキシソホリコシド、イカリイン、イソクエルシトリン、ケンペロール、ケルメシン酸、ラッカイン酸Ａ、ラッカイン酸Ｂ、ラッカイン酸Ｃ、ラッカイン酸Ｄ、ロイコシアニジン、ルテオリン、マクルリン、メノガリル、メチレンジ没食子酸、モリン、オースポレイン、フェニシン、フロログルシド、プベルリン酸、プベルロニン酸、プルプリン、プルプロガリン、ケルセタゲチン、ケルシムリトリン、キナリザリン、キナ酸、レシストマイシン、ラムネチン、レイン、ロジゾン酸、ロドマイシンＡ、ロドマイシンＢ、ロビニン、ルベリトリン酸、ルフィガロール、ルチン、スクテラレイン、タンニン酸、テトロキノン、タイロン、トロキセルチン、およびツニクロムＢ１からなる化合物の群、
   ただし、ピロガロールを除く、
   およびそれらの医薬的に許容し得る塩、
   からなる群から選択される治療的有効量の単離された純粋な化合物を、該哺乳動物に投与することを含む、方法。
2. アミロイド症が、アルツハイマー病、ダウン症、オランダ型アミロイド症に伴う遺伝性脳出血、慢性炎症のアミロイド症、悪性および家族性地中海熱のアミロイド症、多発性骨髄腫およびＢ細胞疾患のアミロイド症、ＩＩ型糖尿病のアミロイド症、プリオン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー症候群、クール、スクレイピーのアミロイド症、長期血液透析に伴うアミロイド症、析手根管症候群に伴うアミロイド症、老人性心アミロイド症、家族性アミロイド多発ニューロパシーおよび内分泌腺腫瘍に伴うアミロイド症からなる疾患の群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. アミロイド症がアルツハイマー病である、請求項２に記載の方法。
4. α−シヌクレイン線維形成がレヴィー小体病またはパーキンソン病である、請求項１に記載の医療方法。
5. Ｒ_１およびＲ_２が、水素；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６アルキルチオ（各々においてアルキル基は場合により１個ないし５個のハロゲン原子で置換されている）；およびハロからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
6. Ｘが、水素および
   （ａ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノおよびシクロアミノ、
   （ｂ）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、およびＣ_１−６アルキルカルボキシルからなる群から選択される１個ないし５個の部分によりそれぞれ置換されている、Ｃ_１−２２アルキル、Ｃ_１−２２アルコキシ、Ｃ_１−２２アルキルチオおよびＣ_１−２２アルキルカルボキシル、
   （ｃ）２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合により１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている、芳香族および複素環式芳香族基、および、
   （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、上記（ａ）から（ｃ）までからなる群から選択される）、
   からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
7. Ｘが、水素および、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、ヒドロキシ、アミノ、場合により１個ないし５個のハロゲン原子で置換されているＣ_１−６アルキル、並びに芳香族および複素環式芳香族基（２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合によりハロゲン原子、および場合により１個ないし５個のハロゲン原子でそれぞれ置換されているＣ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから選択される１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている）から選択される）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
8. Ｙが、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびベンジルオキシ（ただし、フェニル基は場合によりハロおよび、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシ（場合により１個ないし５個のハロゲン原子によりそれぞれ置換されている）から選択される１個ないし３個の置換基により置換されている）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
9. 化合物が式Ａもしくは式Ｂの化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
10. 化合物が、ジブロモ没食子酸、ジ没食子酸、没食子酸エチル、エキシフォン、フィセチン、ガロアセトフェノン、ガロアミド、没食子酸、α−グルコガリン（glucogallin）、β−グルコガリン、５−ヒドロキシドーパミン、および、没食子酸プロピル、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
11. 化合物が式Ｃの化合物またはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
12. 化合物が式Ｄの化合物またはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
13. 化合物がエラグ酸またはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１２に記載の方法。
14. 化合物が式Ｅの化合物またはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の方法。
15. 化合物が、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン（gallocatechin）、エピガロカテキン（epigallocatechin）およびそれらの没食子酸エステル、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
16. 有効成分が、アカセチン、アクチノロジン、アリザリン、アリザリンブルー、アリザリンオレンジ、アリザリンスルホン酸、アルカンニン、アントラガロール、アントラリン、アントラロビン、アントラルフィン、アピゲニン、アピゲトリン、アピオース、バイカレイン、バプチゲニン、１，２，４−ベンゼントリオール、ボストリコイジン、カルビドーパ、カルミニン酸、カルビシン、セロビオース、センタウレイン、クロラニル酸、コンドロシン、クロモトロープ２Ｂ、クロモトロプ酸、クリサミン酸、クリサロビン、クリシン、クリソファン酸、シコリイン、シトラジン酸、シトロミセチン、コリノマイシン、カルブラリン、シアニジン、シアニジン３−グルコシド、シアニジン３−ラムノグルコシド、シアニジン３，５−ジグルコシド、シアニジン３−ソホロシド、ダフネチン、ダチセチン、ダウノルビシン、デルフィニジン、デオキシエピネフリン、ジオスメチン、ジオスミン、ジオキセテドリン、ドーパ、ドーパミン、ドキソルビシン、ドロキシドーパ、エキノクロムＡ、エンベリン、エモジン、エルゴフラビン、エリオジクチオール、エスクレチン、フェノルドパム、フォメシンＡ、フォメシンＢ、フラキセチン、フラキシン、フレデリカマイシンＡ、フミガチン、フサルビン、フシン、フスチン、ガランギン、ガレイン、ガロシアニン、ガルデニンＡ、ガルデニンＢ、ガルデニンＣ、ガルデニンＤ、ガルデニンＥ、ゲニステイン、ゲンチシン、グラナチシン、グアメサイクリン、ヘマテイン、ヒドロキシソホロビオシド、ヒドロキシソホリコシド、イカリイン、イソクエルシトリン、ケンペロール、ケルメシン酸、ラッカイン酸Ａ、ラッカイン酸Ｂ、ラッカイン酸Ｃ、ラッカイン酸Ｄ、ロイコシアニジン、ルテオリン、マクルリン、メノガリル、メチレンジ没食子酸、モリン、オースポレイン、フェニシン、フロログルシド、プベルリン酸、プベルロニン酸、プルプリン、プルプロガリン、ピロカテコール、ケルセタゲチン、ケルシムリトリン、キナリザリン、キナ酸、レシストマイシン、ラムネチン、レイン、ロジゾン酸、ロドマイシンＡ、ロドマイシンＢ、ロビニン、ルベリトリン酸、ルフィガロール、ルチン、スクテラレイン、タンニン酸、テトロキノン、タイロン、トロキセルチン、およびツニクロムＢ１、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩、からなる化合物の群から選択される、請求項１に記載の方法。
17. 化合物が、１，２，４−ベンゼントリオール、エラグ酸、没食子酸エチル、エキシフォン、ガロアミド、没食子酸、５−ヒドロキシドーパミン、ミリセチン、フロログルシド、没食子酸プロピル、クエルセチン、キナ酸およびタンニン酸、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の方法。
18. 化合物が、ミリセチンおよびクエルセチン、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. アミロイド症またはα−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患に罹患している哺乳動物の処置用に適合する医薬組成物であって、式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄおよび式Ｅ：
    

    

    
    式中、
    Ｒは、水素、２，３−ジヒドロキシベンゾイル、３，４−ジヒドロキシベンゾイル、２，３，４−トリヒドロキシベンゾイルおよび３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルからなる群から選択され；
    Ｒ'は、水素またはＯＨであり；
    Ｒ_１およびＲ_２は、水素および非妨害性置換基から独立して選択され；
    Ｘは、水素および
    （ａ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノおよびシクロアミノ、
    （ｂ）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオおよびＣ_１−６アルキルカルボキシルからなる群から選択される１個ないし５個の部分でそれぞれ置換されている、Ｃ_１−２２アルキル、Ｃ_１−２２アルコキシ、Ｃ_１−２２アルキルチオおよびＣ_１−２２アルキルカルボキシル、
    （ｃ）２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合により１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている、芳香族および複素環式芳香族基、
    （ｄ）場合により硫酸、リン酸、ホスホン酸、カルボン酸およびスルホン酸基から選択される１個またはそれ以上のアニオン基で置換されている糖、
    （ｅ）ペプチドおよびペプチド誘導体、および
    （ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、上記（ａ）から（ｅ）までからなる群から選択される）、
    からなる群から選択され；そして
    Ｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ベンジルオキシ（ただし、フェニル基は、場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）または−ＯＳＯ_２Ｒ_４（ただし、Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、または場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されているフェニルである）である；
    の化合物からなる群、
    および、アカセチン、アクチノロジン、アリザリン、アリザリンブルー、アリザリンオレンジ、アリザリンスルホン酸、アルカンニン、アントラガロール、アントラリン、アントラロビン、アントラルフィン、アピゲニン、アピゲトリン、アピオース、バイカレイン、バプチゲニン、１，２，４−ベンゼントリオール、ボストリコイジン、カルビドーパ、カルミニン酸、カルビシン、セロビオース、センタウレイン、クロラニル酸、コンドロシン、クロモトロープ２Ｂ、クロモトロプ酸、クリサミン酸、クリサロビン、クリシン、クリソファン酸、シコリイン、シトラジン酸、シトロミセチン、コリノマイシン、カルブラリン、シアニジン、シアニジン３−グルコシド、シアニジン３−ラムノグルコシド、シアニジン３，５−ジグルコシド、シアニジン３−ソホロシド、ダフネチン、ダチセチン、ダウノルビシン、デルフィニジン、デオキシエピネフリン、ジオスメチン、ジオスミン、ジオキセテドリン、ドーパ、ドーパミン、ドキソルビシン、ドロキシドーパ、エキノクロムＡ、エンベリン、エモジン、エルゴフラビン、エリオジクチオール、エスクレチン、フェノルドパム、フォメシンＡ、フォメシンＢ、フラキセチン、フラキシン、フレデリカマイシンＡ、フミガチン、フサルビン、フシン、フスチン、ガランギン、ガレイン、ガロシアニン、ガルデニンＡ、ガルデニンＢ、ガルデニンＣ、ガルデニンＤ、ガルデニンＥ、ゲニステイン、ゲンチシン、グラナチシン、グアメサイクリン、ヘマテイン、ヒドロキシソホロビオシド、ヒドロキシソホリコシド、イカリイン、イソクエルシトリン、ケンペロール、ケルメシン酸、ラッカイン酸Ａ、ラッカイン酸Ｂ、ラッカイン酸Ｃ、ラッカイン酸Ｄ、ロイコシアニジン、ルテオリン、マクルリン、メノガリル、メチレンジ没食子酸、モリン、オースポレイン、フェニシン、フロログルシド、プベルリン酸、プベルロニン酸、プルプリン、プルプロガリン、ケルセタゲチン、ケルシムリトリン、キナリザリン、キナ酸、レシストマイシン、ラムネチン、レイン、ロジゾン酸、ロドマイシンＡ、ロドマイシンＢ、ロビニン、ルベリトリン酸、ルフィガロール、ルチン、スクテラレイン、タンニン酸、テトロキノン、タイロン、トロキセルチン、およびツニクロムＢ１からなる化合物の群、
    ただし、ピロガロールを除く、
    およびそれらの医薬的に許容し得る塩、
    からなる群から選択される治療的有効量の単離された純粋な化合物を含む、医薬組成物。
20. アミロイド症が、アルツハイマー病、ダウン症、オランダ型アミロイド症に伴う遺伝性脳出血、慢性炎症のアミロイド症、悪性および家族性地中海熱のアミロイド症、多発性骨髄腫およびＢ細胞疾患のアミロイド症、ＩＩ型糖尿病のアミロイド症、プリオン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー症候群、クール、スクレイピーのアミロイド症、長期血液透析に伴うアミロイド症、析手根管症候群に伴うアミロイド症、老人性心アミロイド症、家族性アミロイド多発ニューロパシーおよび内分泌腺腫瘍に伴うアミロイド症からなる疾患の群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
21. アミロイド症がアルツハイマー病である、請求項２０に記載の組成物。
22. α−シヌクレイン線維形成がレヴィー小体病またはパーキンソン病である、請求項１９に記載の組成物。
23. Ｒ_１およびＲ_２が、水素；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６アルキルチオ（各々においてアルキル基は場合により１個ないし５個のハロゲン原子で置換されている）；およびハロからなる群から独立して選択される、請求項１９に記載の組成物。
24. Ｘが、水素および
    （ａ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノおよびシクロアミノ、
    （ｂ）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、およびＣ_１−６アルキルカルボキシルからなる群から選択される１個ないし５個の部分によりそれぞれ置換されている、Ｃ_１−２２アルキル、Ｃ_１−２２アルコキシ、Ｃ_１−２２アルキルチオおよびＣ_１−２２アルキルカルボキシル、
    （ｃ）２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合により１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている、芳香族および複素環式芳香族基、および、
    （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、上記（ａ）から（ｃ）までからなる群から選択される）、
    からなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
25. Ｘが、水素および、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、ヒドロキシ、アミノ、場合により１個ないし５個のハロゲン原子で置換されているＣ_１−６アルキル、並びに芳香族および複素環式芳香族基（２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合によりハロゲン原子、および場合により１個ないし５個のハロゲン原子でそれぞれ置換されているＣ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから選択される１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている）から選択される）からなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
26. Ｙが、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびベンジルオキシ（ただし、フェニル基は場合によりハロおよび、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシ（場合により１個ないし５個のハロゲン原子によりそれぞれ置換されている）から選択される１個ないし３個の置換基により置換されている）からなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
27. 式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄおよび式Ｅ：
    

    

    式中、
    Ｒは、水素、２，３−ジヒドロキシベンゾイル、３，４−ジヒドロキシベンゾイル、２，３，４−トリヒドロキシベンゾイルおよび３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルからなる群から選択され；
    Ｒ'は、水素またはＯＨであり；
    Ｒ_１およびＲ_２は、水素および非妨害性置換基から独立して選択され；
    Ｘは、水素および
    （ａ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノおよびシクロアミノ、
    （ｂ）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオおよびＣ_１−６アルキルカルボキシルからなる群から選択される１個ないし５個の部分でそれぞれ置換されている、Ｃ_１−２２アルキル、Ｃ_１−２２アルコキシ、Ｃ_１−２２アルキルチオおよびＣ_１−２２アルキルカルボキシル、
    （ｃ）２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合により１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている、芳香族および複素環式芳香族基、
    （ｄ）場合により硫酸、リン酸、ホスホン酸、カルボン酸およびスルホン酸基から選択される１個またはそれ以上のアニオン基で置換されている糖、
    （ｅ）ペプチドおよびペプチド誘導体、および
    （ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、上記（ａ）から（ｅ）までからなる群から選択される）、
    からなる群から選択され；そして
    Ｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ベンジルオキシ（ただし、フェニル基は、場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）または−ＯＳＯ_２Ｒ_４（ただし、Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、または場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されているフェニルである）である；
    の化合物からなる群、
    および、アカセチン、アクチノロジン、アリザリン、アリザリンブルー、アリザリンオレンジ、アリザリンスルホン酸、アルカンニン、アントラガロール、アントラリン、アントラロビン、アントラルフィン、アピゲニン、アピゲトリン、アピオース、バイカレイン、バプチゲニン、１，２，４−ベンゼントリオール、ボストリコイジン、カルビドーパ、カルミニン酸、カルビシン、セロビオース、センタウレイン、クロラニル酸、コンドロシン、クロモトロープ２Ｂ、クロモトロプ酸、クリサミン酸、クリサロビン、クリシン、クリソファン酸、シコリイン、シトラジン酸、シトロミセチン、コリノマイシン、カルブラリン、シアニジン、シアニジン３−グルコシド、シアニジン３−ラムノグルコシド、シアニジン３，５−ジグルコシド、シアニジン３−ソホロシド、ダフネチン、ダチセチン、ダウノルビシン、デルフィニジン、デオキシエピネフリン、ジオスメチン、ジオスミン、ジオキセテドリン、ドーパ、ドーパミン、ドキソルビシン、ドロキシドーパ、エキノクロムＡ、エンベリン、エモジン、エルゴフラビン、エリオジクチオール、エスクレチン、フェノルドパム、フォメシンＡ、フォメシンＢ、フラキセチン、フラキシン、フレデリカマイシンＡ、フミガチン、フサルビン、フシン、フスチン、ガランギン、ガレイン、ガロシアニン、ガルデニンＡ、ガルデニンＢ、ガルデニンＣ、ガルデニンＤ、ガルデニンＥ、ゲニステイン、ゲンチシン、グラナチシン、グアメサイクリン、ヘマテイン、ヒドロキシソホロビオシド、ヒドロキシソホリコシド、イカリイン、イソクエルシトリン、ケンペロール、ケルメシン酸、ラッカイン酸Ａ、ラッカイン酸Ｂ、ラッカイン酸Ｃ、ラッカイン酸Ｄ、ロイコシアニジン、ルテオリン、マクルリン、メノガリル、メチレンジ没食子酸、モリン、オースポレイン、フェニシン、フロログルシド、プベルリン酸、プベルロニン酸、プルプリン、プルプロガリン、ケルセタゲチン、ケルシムリトリン、キナリザリン、キナ酸、レシストマイシン、ラムネチン、レイン、ロジゾン酸、ロドマイシンＡ、ロドマイシンＢ、ロビニン、ルベリトリン酸、ルフィガロール、ルチン、スクテラレイン、タンニン酸、テトロキノン、タイロン、トロキセルチン、およびツニクロムＢ１からなる化合物の群、
    ただし、ピロガロールを除く、
    およびそれらの医薬的に許容し得る塩、
    からなる群から選択される単離された純粋な化合物の、アミロイド症またはα−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患に罹患している哺乳動物の処置用に適合する医薬製剤の製造のための使用。
28. アミロイド症が、アルツハイマー病、ダウン症、オランダ型アミロイド症に伴う遺伝性脳出血、慢性炎症のアミロイド症、悪性および家族性地中海熱のアミロイド症、多発性骨髄腫およびＢ細胞疾患のアミロイド症、ＩＩ型糖尿病のアミロイド症、プリオン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー症候群、クール、スクレイピーのアミロイド症、長期血液透析に伴うアミロイド症、析手根管症候群に伴うアミロイド症、老人性心アミロイド症、家族性アミロイド多発ニューロパシーおよび内分泌腺腫瘍に伴うアミロイド症からなる疾患の群から選択される、請求項２７に記載の使用。
29. アミロイド症がアルツハイマー病である、請求項２８に記載の使用。
30. α−シヌクレイン線維形成がレヴィー小体病またはパーキンソン病である、請求項２７に記載の使用。
31. Ｒ_１およびＲ_２が、水素；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６アルキルチオ（各々においてアルキル基は場合により１個ないし５個のハロゲン原子で置換されている）；およびハロからなる群から独立して選択される、請求項２７に記載の使用。
32. Ｘが、水素および
    （ａ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノおよびシクロアミノ、
    （ｂ）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、およびＣ_１−６アルキルカルボキシルからなる群から選択される１個ないし５個の部分によりそれぞれ置換されている、Ｃ_１−２２アルキル、Ｃ_１−２２アルコキシ、Ｃ_１−２２アルキルチオおよびＣ_１−２２アルキルカルボキシル、
    （ｃ）２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合により１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている、芳香族および複素環式芳香族基、および、
    （ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、上記（ａ）から（ｃ）までからなる群から選択される）、
    からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
33. Ｘが、水素および、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、ヒドロキシ、アミノ、場合により１個ないし５個のハロゲン原子で置換されているＣ_１−６アルキル、並びに芳香族および複素環式芳香族基（２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合によりハロゲン原子、および場合により１個ないし５個のハロゲン原子でそれぞれ置換されているＣ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから選択される１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている）から選択される）からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
34. Ｙが、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよびベンジルオキシ（ただし、フェニル基は場合によりハロおよび、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシ（場合により１個ないし５個のハロゲン原子によりそれぞれ置換されている）から選択される１個ないし３個の置換基により置換されている）からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
35. アミロイド症またはα−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患に罹患している哺乳動物の処置用の医薬製品であって、該医薬製品がアミロイド症またはα−シヌクレイン線維形成を特徴とする疾患の処置用であることを指示している標示をしているかまたは標示を伴っている容器を含み、該容器は、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤と、有効成分として式Ａ、式Ｂ、式Ｃ、式Ｄおよび式Ｅ：
    

    

    式中、
    Ｒは、水素、２，３−ジヒドロキシベンゾイル、３，４−ジヒドロキシベンゾイル、２，３，４−トリヒドロキシベンゾイルおよび３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルからなる群から選択され；
    Ｒ'は、水素またはＯＨであり；
    Ｒ_１およびＲ_２は、水素および非妨害性置換基から独立して選択され；
    Ｘは、水素および
    （ａ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノおよびシクロアミノ、
    （ｂ）場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオおよびＣ_１−６アルキルカルボキシルからなる群から選択される１個ないし５個の部分でそれぞれ置換されている、Ｃ_１−２２アルキル、Ｃ_１−２２アルコキシ、Ｃ_１−２２アルキルチオおよびＣ_１−２２アルキルカルボキシル、
    （ｃ）２個または３個の隣接するヒドロキシル基で置換され、そして場合により１個ないし５個の非妨害性置換基で置換されている、芳香族および複素環式芳香族基、
    （ｄ）場合により硫酸、リン酸、ホスホン酸、カルボン酸およびスルホン酸基から選択される１個またはそれ以上のアニオン基で置換されている糖、
    （ｅ）ペプチドおよびペプチド誘導体、および
    （ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_３（ただし、Ｒ_３は、上記（ａ）から（ｅ）までからなる群から選択される）、
    からなる群から選択され；そして
    Ｙは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ベンジルオキシ（ただし、フェニル基は、場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）または−ＯＳＯ_２Ｒ_４（ただし、Ｒ_４はＣ_１−６アルキル、または場合によりハロおよびＣ_１−６アルキルから選択される１個ないし３個の置換基で置換されているフェニルである）である；
    の化合物からなる群、
    および、アカセチン、アクチノロジン、アリザリン、アリザリンブルー、アリザリンオレンジ、アリザリンスルホン酸、アルカンニン、アントラガロール、アントラリン、アントラロビン、アントラルフィン、アピゲニン、アピゲトリン、アピオース、バイカレイン、バプチゲニン、１，２，４−ベンゼントリオール、ボストリコイジン、カルビドーパ、カルミニン酸、カルビシン、セロビオース、センタウレイン、クロラニル酸、コンドロシン、クロモトロープ２Ｂ、クロモトロプ酸、クリサミン酸、クリサロビン、クリシン、クリソファン酸、シコリイン、シトラジン酸、シトロミセチン、コリノマイシン、カルブラリン、シアニジン、シアニジン３−グルコシド、シアニジン３−ラムノグルコシド、シアニジン３，５−ジグルコシド、シアニジン３−ソホロシド、ダフネチン、ダチセチン、ダウノルビシン、デルフィニジン、デオキシエピネフリン、ジオスメチン、ジオスミン、ジオキセテドリン、ドーパ、ドーパミン、ドキソルビシン、ドロキシドーパ、エキノクロムＡ、エンベリン、エモジン、エルゴフラビン、エリオジクチオール、エスクレチン、フェノルドパム、フォメシンＡ、フォメシンＢ、フラキセチン、フラキシン、フレデリカマイシンＡ、フミガチン、フサルビン、フシン、フスチン、ガランギン、ガレイン、ガロシアニン、ガルデニンＡ、ガルデニンＢ、ガルデニンＣ、ガルデニンＤ、ガルデニンＥ、ゲニステイン、ゲンチシン、グラナチシン、グアメサイクリン、ヘマテイン、ヒドロキシソホロビオシド、ヒドロキシソホリコシド、イカリイン、イソクエルシトリン、ケンペロール、ケルメシン酸、ラッカイン酸Ａ、ラッカイン酸Ｂ、ラッカイン酸Ｃ、ラッカイン酸Ｄ、ロイコシアニジン、ルテオリン、マクルリン、メノガリル、メチレンジ没食子酸、モリン、オースポレイン、フェニシン、フロログルシド、プベルリン酸、プベルロニン酸、プルプリン、プルプロガリン、ケルセタゲチン、ケルシムリトリン、キナリザリン、キナ酸、レシストマイシン、ラムネチン、レイン、ロジゾン酸、ロドマイシンＡ、ロドマイシンＢ、ロビニン、ルベリトリン酸、ルフィガロール、ルチン、スクテラレイン、タンニン酸、テトロキノン、タイロン、トロキセルチン、およびツニクロムＢ１からなる化合物の群、
    ただし、ピロガロールを除く、
    およびそれらの医薬的に許容し得る塩、
    からなる群から選択される、単離された純粋な化合物をそれぞれ含む１個またはそれ以上の用量単位を含む、医薬製品。
36. アルツハイマー病の処置用と指示されている、請求項３５に記載の医薬製品。
37. パーキンソン病の処置用と指示されている、請求項３５に記載の医薬製品。