ES2295078T3 - Compuestos aromaticos polihidroxilados para el tratamiento de amiloidosis y enefermedades fibrilares de alfasinucleina. - Google Patents
Compuestos aromaticos polihidroxilados para el tratamiento de amiloidosis y enefermedades fibrilares de alfasinucleina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2295078T3 ES2295078T3 ES00989636T ES00989636T ES2295078T3 ES 2295078 T3 ES2295078 T3 ES 2295078T3 ES 00989636 T ES00989636 T ES 00989636T ES 00989636 T ES00989636 T ES 00989636T ES 2295078 T3 ES2295078 T3 ES 2295078T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amyloidosis
- disease
- amyloid
- alzheimer
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Uso de una composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero que sufre amiloidosis, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puro aislado seleccionado de los compuestos de fórmula A y fórmula B: Fórmula A Fórmula B donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y sustituyentes no interferentes; X se selecciona de hidrógeno y el grupo que consiste en (a) amino, alquil(C1-6)-amino, di(alquil C1-6)-amino y cicloamino, (b) alquilo C1-22, y el grupo de compuestos que consiste en pirogalol, pirocatecol, 5-hidroxidopamina, 1, 2, 4-bencenotriol, carbidopa, desoxiepinefrina, dioxetedrina, dopa, dopamina, droxidopa, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Compuestos aromáticos polihidroxilados para el
tratamiento de amiloidosis y enfermedades fibrilares de
\alpha-sinucleína.
Esta invención se refiere al uso de ciertos
compuestos aromáticos polihidroxilados y a composiciones que los
contienen para el tratamiento de la amiloidosis, especialmente la
enfermedad de Alzheimer.
Amiloide es un término genérico que se refiere a
un grupo de depósitos proteínicos extracelulares diversos pero
específicos que tienen todos propiedades morfológicas,
características de tinción y espectros de difracción de rayos X
comunes. Independientemente de la naturaleza de la proteína amiloide
depositada, todos los amiloides tienen las siguientes
características: 1) mostrar una apariencia amorfa a nivel
microscópico óptico, apareciendo eosinofílicos usando colorante de
hematoxilina y eosina; 2) teñirse con rojo Congo y demostrar una
birrefringencia roja/verde cuando se observan bajo luz polarizada
(Puchtler y otros, J. Histochem. Cytochem.
10:355-364, 1962); 3) contener una estructura
secundaria en lámina plegada beta predominante y 4) consistir
ultraestructuralmente en fibrillas sin ramificación, de longitud
indefinida y con un diámetro de 7-10 nm.
Las amiloidosis se clasifican actualmente de
acuerdo con la proteína amiloide específica depositada. Los
amiloides incluyen, pero no se limitan a, el amiloide asociado con
la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down y la hemorragia
cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (donde el
amiloide específico se denomina proteína
beta-amiloide o A\beta), el amiloide asociado con
la inflamación crónica, diversas formas de enfermedad maligna y
fiebre mediterránea familiar (donde el amiloide específico se
denomina amiloide AA o amiloide asociado con la inflamación), el
amiloide asociado con mieloma múltiple y otras discrasias de células
B (donde el amiloide específico se denomina amiloide AL), el
amiloide asociado con la diabetes tipo II (donde el amiloide
específico se denomina amilina o amiloide de los islotes), el
amiloide asociado con las enfermedades priónicas incluyendo
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de
Gerstmann-Straussler, kuru y escrapie (donde el
amiloide específico se denomina amiloide PrP),el amiloide asociado
con la hemodiálisis a largo plazo y el síndrome del túnel carpal
(donde el amiloide específico se denomina amiloide de
beta_{2}-microglobulina), el amiloide asociado con
el amiloide cardíaco senil y la polineuropatía amiloidótica
familiar (donde el amiloide específico se denomina prealbúmina o
amiloide de transtiretina) y el amiloide asociado con tumores
endocrinos tales como carcinoma medular del tiroides (donde el
amiloide específico se denomina variantes de procalcitonina).
Aunque los depósitos de amiloides en condiciones
clínicas comparten propiedades físicas comunes relativas a la
presencia de una conformación en lámina plegada beta, está claro
ahora que existen muchos tipos químicos diferentes y es probable
que se describan algunos adicionales en el futuro. Se cree
actualmente que existen varios mecanismos patogenéticos comunes que
pueden estar funcionando en la amiloidosis en general. En muchos
casos, una proteína precursora circulante puede resultar de la
sobreproducción de moléculas bien intactas o bien aberrantes (por
ejemplo, en discrasias de células plasmáticas), la degradación o
excreción reducida (amiloide A sérico en algunos síndromes
amiloides secundarios y beta_{2}-microglobulina en
hemodiálisis a largo plazo) o anormalidades genéticas asociadas con
proteínas variantes (por ejemplo, polineuropatía amiloidótica
familiar). La proteolisis de una molécula precursora proteínica
mayor se produce en muchos tipos de amiloidosis, dando como
resultado la producción de fragmentos de peso molecular inferior que
se polimerizan y asumen una conformación en lámina plegada beta
como depósitos tisulares, habitualmente en una posición
extracelular. Los mecanismos precisos implicados y las causas
aberrantes que conducen a cambios en el procesamiento proteolítico
y/o la modificación translacional no se conocen en la mayoría de los
amiloides.
Se sabe que amiloides sistémicos que incluyen el
amiloide asociado con la inflamación crónica, diversas formas de
enfermedad maligna y fiebre mediterránea familiar (es decir,
amiloide AA o amiloidosis asociada con la inflamación) (Benson y
Cohen, Arth. Rheum. 22:36-42, 1979; Kamei y otros,
Acta Path. Jpn. 32:123-133, 1982; McAdam y otros.,
Lancet 2:572-573, 1975; Metaxas, Kidney Int.
20:676-685, 1981) y el amiloide asociado con el
mieloma múltiple y otras discrasias de células B (es decir, el
amiloide AL) (Harada y otros., J. Histochem. Cytochem.
19:1-15, 1971), como ejemplos, implican deposición
de amiloides en una variedad de diferentes órganos y tejidos que
están generalmente fuera del sistema nervioso central. La deposición
de amiloides en estas enfermedades puede producirse, por ejemplo,
en el hígado, el corazón, el bazo, el tracto gastrointestinal, el
riñón, la piel y/o los pulmones (Johnson y otros, N. Engl. J. Med.
321:513-518,1989). Para la mayoría de estas
amiloidosis, no hay cura o tratamiento eficaz evidente y las
consecuencias de la deposición de amiloides pueden ser perjudiciales
para el paciente. Por ejemplo, la deposición de amiloides en el
riñón puede conducir a fallo renal, mientras que la deposición de
amiloides en el corazón puede conducir a fallo cardíaco. Para estos
pacientes, la acumulación de amiloides en órganos sistémicos
conduce a muerte final generalmente en 3-5 años.
Otras amiloidosis pueden afectar a un solo órgano o tejido, tales
como las observadas con los depósitos de amiloide A\beta
encontrados en los cerebros de pacientes con enfermedad de
Alzheimer y síndrome de Down; los depósitos de amiloide PrP
encontrados en los cerebros de pacientes con enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, síndrome de
Gerstmann-Straussler y kuru; los depósitos de
amiloide de los islotes (amilina) encontrados en los islotes de
Langerhans en el páncreas del 90% de los pacientes con diabetes
tipo II (Johnson y otros, N. Engl. J. Med.
321:513-518, 1989; Lab. Invest. 66:522 535, 1992);
los depósitos de amiloide de
beta_{2}-microglobulina en el nervio medio que
conduce al síndrome del túnel carpal según se observa en pacientes
sometidos a hemodiálisis a largo plazo (Geyjo y otros, Biochem.
Biophys. Res. Comm. 129:701-706, 1985; Kidney Int.
30:385-390, 1986); el amiloide de
prealbúmina/transtiretina observado en los corazones de pacientes de
amiloide cardíaco senil; y el amiloide de prealbúmina/transtiretina
observado en nervios periféricos de pacientes que tienen
polineuropatía amiloidótica familiar (Skinner y Cohen, Biochem.
Biophys. Res. Comm. 99:1326-1332, 1981; Saraiva y
otros, J. Lab. Clin. Med. 102:590-603, 1983; J.
Clin. Invest. 74:104-119, 1984; Tawara y otros, J.
Lab. Clin. Med. 98:811-822, 1989).
La enfermedad de Alzheimer es una causa
principal de demencia en la tercera edad, afectando a
5-10% de la población por encima de 65 años de edad
(A Guide to Understanding Alzheimer's Disease and Related Disorders,
Jorm, ed., New York University Press, Nueva York, 1987). En la
enfermedad de Alzheimer, las partes del cerebro esenciales para
procesos cognitivos tales como la memoria, la atención, el lenguaje
y el razonamiento degeneran arrebatando a las víctimas mucho de lo
que las hace humanas, incluyendo la independencia. En algunas formas
heredadas de la enfermedad de Alzheimer, el comienzo es en la
mediana edad, pero, más comúnmente, los síntomas aparecen desde
mitad de los 60 en adelante. La enfermedad de Alzheimer afecta hoy
en día a 4-5 millones de americanos, recibiendo
poco más de la mitad de estas personas cuidado doméstico, mientras
que las otras están en muchas instituciones de cuidado sanitario
diferentes. La presencia de la enfermedad de Alzheimer y otras
demencias se dobla cada 5 años más allá de la edad de 65, y estudios
recientes indican que casi 50% de todas las personas de 85 años de
edad y mayores tienen síntomas de enfermedad de Alzheimer (1999
Progress Report on Alzheimer's Disease, National Institute on
Aging/National Institute of Health). 13% (33 millones de personas)
de la población total de los Estados Unidos tiene 65 años de edad y
más, y este porcentaje ascenderá a 20% para el año 2025 (1999
Progress Report on Alzheimer's Disease).
La enfermedad de Alzheimer también supone una
pesada carga económica a la sociedad. Un estudio reciente estimaba
que el coste del cuidado de un paciente con enfermedad de Alzheimer
con deterioros cognitivos intensos en el hogar o en un asilo es más
de 47.000 \textdollar al año (A Guide to Understanding
Alzheimer's Disease and Related Disorders). Para una enfermedad
que puede prolongarse de 2 a 20 años, el coste global de la
enfermedad de Alzheimer para las familias y para la sociedad es
asombroso. El montante económico anual de la enfermedad de
Alzheimer en los Estados Unidos en términos de costes de cuidado
sanitario y salarios perdidos tanto de pacientes como de sus
cuidadores se estima en de 80.000 a 100.000 millones de dólares
(1999 Progress Report on Alzheimer's Disease).
El hidrocloruro de tacrina ("Cognex"), el
primer fármaco aprobado por la FDA para la enfermedad de Alzheimer,
es un inhibidor de acetilcolinesterasa (Cutler Y Sramek, N. Engl. J.
Med. 328:808 810, 1993). Sin embargo, este fármaco ha mostrado
éxito limitado para producir mejora cognitiva en pacientes con
enfermedad de Alzheimer e inicialmente tenía efectos secundarios
importantes tales como toxicidad hepática. El segundo fármaco más
recientemente aprobado por la FDA, donepezil ("Aricept"), que
también es un inhibidor de acetilcolinesterasa, es más eficaz que
la tacrina, demostrando una ligera mejora cognitiva en pacientes con
enfermedad de Alzheimer (Barner y Gray, Ann. Pharmacotherapy
32:70-77, 1998; Rogers y Friedhoff, Eur. Neuropsych.
8:67-75, 1998), pero no se cree que sea una cura.
Por lo tanto, está claro que existe una necesidad de tratamientos
más eficaces para pacientes con enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la
deposición y acumulación de un péptido de 39-43
aminoácidos denominado la proteína beta-amiloide,
A\beta o \beta/A4 (Glenner y Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm.
120:885-890, 1984; Masters y otros, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 82:4245-4249, 1985; Husby y otros,
Bull. WHO 71:105-108, 1993). A\beta se deriva
mediante segmentación con proteasas de proteínas precursoras mayores
denominadas proteínas precursoras de beta-amiloide
(o \betaPPs) de las cuales existen varias variantes
alternativamente reparadas. Las formas más abundantes de las
\betaPPs incluyen proteínas que consisten en 695, 751 y 770
aminoácidos (Tanzi y otros, Nature 331:528-530,
1988; Kitaguchi y otros, Nature 331:530-532, 1988;
Ponte y otros, Nature 331:525-527, 1988).
El péptido A\beta pequeño es un componente
principal que constituye los depósitos de amiloides de "placas"
en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Además,
la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de
numerosos "nudos" neurofibrilares, que consiste en fragmentos
helicoidales apareados que se acumulan anormalmente en el
citoplasma neuronal (Grundke-Iqbal y otros, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 83:4913-4917, 1986; Kosik y
otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:4044-4048,
1986; Lee y otros, Science 251:675-678, 1991). El
sello patológico de la enfermedad de Alzheimer es por lo tanto la
presencia de "placas" y "nudos", depositándose el
amiloide en el núcleo central de las placas. El otro tipo principal
de lesión encontrado en el cerebro con enfermedad de Alzheimer es
la acumulación de amiloide en las paredes de vasos sanguíneos, tanto
dentro del parénquima cerebral como en las paredes de vasos
meníngeos que están fuera del cerebro. Los depósitos de amiloides
localizados en las paredes de vasos sanguíneos se denominan amiloide
cerebrovascular o angiopatía congofílica (Mandybur, J. Neuropath.
Exp. Neurol. 45:79-90, 1986; Pardridge y otros, J.
Neurochem. 49:1394-1401, 1987).
Durante muchos años ha existido un debate
científico todavía en marcha sobre la importancia del
"amiloide" en la enfermedad de Alzheimer, y si las
"placas" y los "nudos" característicos de esta enfermedad
eran una causa o meramente una consecuencia de la enfermedad. En
los últimos pocos años, los estudios indican ahora que el amiloide
es en efecto un factor causal para la enfermedad de Alzheimer y no
debe considerarse meramente un espectador inocente. Se ha observado
que la proteína A\beta de la enfermedad de Alzheimer en cultivo
celular provoca la degeneración de las células nerviosas en períodos
de tiempo cortos (Pike y otros, Br. Res.
563:311-314, 1991; J. Neurochem.
64:253-265, 1995). Los estudios sugieren que es la
estructura fibrilar (que consiste en una estructura secundaria de
lámina plegada beta predominante), característica de todos los
amiloides, la que es responsable de los efectos neurotóxicos.
También se ha encontrado que A\beta es neurotóxico en cultivos en
rodaja de hipocampo (Harrigan y otros, Neurobiol. Aging
16:779-789, 1995) e induce la muerte de células
nerviosas en ratones transgénicos (Games y otros, Nature
373:523-527, 1995; Hsiao y otros, Science
274:99-102, 1996). La inyección del A\beta de la
enfermedad de Alzheimer en cerebro de rata también provoca un
deterioro de la memoria y disfunción neuronal (Flood y otros, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 88:3363-3366, 1991; Br. Res.
663:271-276, 1994).
Probablemente, la evidencia más convincente de
que el amiloide A\beta está directamente implicado en la
patogénesis de la enfermedad de Alzheimer procede de estudios
genéticos. Se ha descubierto que la producción de A\beta puede
resultar de mutaciones en el gen que codifica su precursor, la
proteína precursora de amiloide beta (Van Broeckhoven y otros,
Science 248:1120-1122, 1990; Murrell y otros,
Science 254:97-99, 1991; Haass y otros, Nature Med.
1:1291-1296, 1995). La identificación de mutaciones
en el gen de la proteína precursora de amiloide beta que provoca el
comienzo temprano de la enfermedad de Alzheimer familiar es el
argumento más fuerte de que el amiloide es básico en el proceso
patogenético subyacente a esta enfermedad. Se han descubierto ahora
cuatro mutaciones que provocan enfermedad de Alzheimer presentadas
que demuestran la importancia de A\beta para provocar enfermedad
de Alzheimer familiar (revisado en Hardy, Nature Genet.
1:233-234, 1992). Todos estos estudios sugieren que
proporcionar un fármaco para reducir, eliminar o prevenir la
formación, deposición, acumulación y/o resistencia de A\beta
fibrilar en los cerebros de pacientes humanos servirá como una
terapéutica eficaz.
Se buscan urgentemente el descubrimiento y la
identificación de nuevos compuestos o agentes como agentes
terapéuticos potenciales para impedir la deposición, acumulación
y/o resistencia de amiloide que se produce en la enfermedad de
Alzheimer y otras amiloidosis.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno
neurodegenerativo que está caracterizado patológicamente por la
presencia de cuerpos de Lewy intracitoplásmicos (Lewy in Handbuch
der Neurologie, M. Lewandowski, ed., Springer, Berlín, pp.
920-933, 1912; Pollanen y otros, J. Neuropath. Exp.
Neurol. 52:183-191, 1993), cuyos componentes
principales son filamentos que consisten en
\alpha-sinucleína (Spillantini y otros, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 95:6469-6473, 1998; Arai y
otros, Neurosc. Lett. 259:83-86, 1999), una proteína
de 140 aminoácidos (Ueda y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
90:11282-11286, 1993). Se han descrito dos
mutaciones dominantes en la \alpha-sinucleína que
provocan enfermedad de Parkinson familiar de inicio temprano, que
sugieren que los cuerpos de Lewy contribuyen mecánicamente a la
degeneración de neuronas en la enfermedad de Parkinson
(Polymeropoulos y otros, Science 276:2045-2047,
1997; Kruger y otros, Nature Genet. 18:106-108,
1998). Recientemente, estudios in vitro han demostrado que
la \alpha-sinucleína recombinante puede en efecto
formar fibrillas similares a cuerpos de Lewy (Conway y otros,
Nature Med. 4:1318-1320, 1998; Hashimoto y otros,
Brain Res. 799:301-306, 1998; Nahri y otros, J.
Biol. Chem. 274:9843-9846, 1999). De forma más
importante, ambas mutaciones de \alpha-sinucleína
conectadas con la enfermedad de Parkinson aceleran este proceso de
agregación, lo que sugiere que tales estudios in vitro
pueden tener importancia para la patogénesis de la enfermedad de
Parkinson. La agregación y la formación de fibrillas de
\alpha-sinucleína cumplen los criterios de un
proceso de polimerización dependiente de nucleación (Wood y otros,
J. Biol. Chem. 274:19509-19512, 1999). A este
respecto, la formación de fibrillas de
\alpha-sinucleína se asemeja a la de fibrillas de
proteína beta-amiloide (A\beta) de la enfermedad
de Alzheimer. La proteína recombinante de
\alpha-sinucleína y el componente no amiloide
(conocido como NAC-P), que es un fragmento
peptídico de 35 aminoácidos de \alpha-sinucleína,
tienen ambos la capacidad de formar fibrillas cuando se incuban a
37ºC, y son positivos con colorantes para amiloides tales como rojo
Congo (demostrando una birrefringencia roja/verde cando se observan
bajo luz polarizada) y Thioflavin S (demostrando fluorescencia
positiva) (Hashimoto y otros, Brain Res.
799:301-306, 1998; Ueda y otros, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 90:11282-11286,
1993).
1993).
Las fibrillas de
\alpha-sinucleína de la enfermedad de Parkinson,
como las fibrillas de A\beta de la enfermedad de Alzheimer,
también consisten en una estructura en lámina plegada beta
predominante. Por lo tanto, se cree que también puede anticiparse
que los compuestos que se encuentra que inhiben la formación de
fibrillas de amiloide A\beta de la enfermedad de Alzheimer son
eficaces en la inhibición de la formación de fibrillas de
\alpha-sinucleína. Por lo tanto, estos compuestos
también servirían como agentes terapéuticos para la enfermedad de
Parkinson, además de tener eficacia como un agente terapéutico para
la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos relacionados con
ami-
loides.
loides.
\newpage
Esta invención proporciona un método para tratar
la amiloidosis en un mamífero que sufre de la misma, que comprende
la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto puro aislado seleccionado del grupo que
consiste en los compuestos de fórmula A y fórmula B:
donde:
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y alquil(C_{1-6})-tio (en cada uno de los cuales el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno); y halo;
- X se selecciona de hidrógeno y el grupo que consiste en alquilo C_{1-22} opcionalmente sustituido con de 1 a 5 restos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi y amino;
- y el grupo de compuestos que consiste en 1,2,4-bencenotriol, carbidopa, desoxiepinefrina, dioxetedrina, dopa, dopamina, droxidopa,
- y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En modalidades preferidas de este primer
aspecto, se administra uno de tales compuestos; el mamífero es un
ser humano y la amiloidosis se selecciona del grupo que consiste en
enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral
hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch, la amiloidosis de la
inflamación crónica, la amiloidosis de la enfermedad maligna, la
fiebre mediterránea familiar, el mieloma múltiple, las discrasias
de células B, la diabetes tipo II, las enfermedades priónicas, la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, kuru, escrapie, la amiloidosis
asociada con hemodiálisis a largo plazo, la amiloidosis asociada
con el síndrome del túnel carpal, amiloidosis cardíaca senil,
polineuropatía amiloidótica familiar y la amiloidosis asociada con
tumores endocrinos, y es especialmente enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad, se proporciona un producto
farmacológico para el tratamiento de la amiloidosis en un mamífero
que sufre de la misma, que comprende un recipiente etiquetado
acompañado por una etiqueta que indica que el producto
farmacológico es para el tratamiento de la amiloidosis, conteniendo
el recipiente una o más unidades de dosificación que comprende cada
una al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y, como un
ingrediente activo, un compuesto puro aislado seleccionado de los
usados en el método del primer aspecto de esta invención.
Preferiblemente, el producto farmacológico
contiene solo uno de tales compuestos, el mamífero es un ser humano
y la amiloidosis se selecciona del grupo que consiste en enfermedad
de Alzheimer, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis del tipo Dutch, la amiloidosis de la inflamación
crónica, la amiloidosis de la enfermedad maligna, la fiebre
mediterránea familiar, el mieloma múltiple, las discrasias de
células B, la diabetes tipo II, las enfermedades priónicas, la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de
Gerstmann-Straussler, kuru, escrapie, la
amiloidosis asociada con hemodiálisis a largo plazo, la amiloidosis
asociada con el síndrome del túnel carpal, amiloidosis cardíaca
senil, polineuropatía amiloidótica familiar y la amiloidosis
asociada con tumores endocrinos, y es especialmente enfermedad de
Alzheimer.
Los compuestos también pueden usarse en un
método para tratar una enfermedad caracterizada por una formación
de fibrillas de \alpha-sinucleína en un mamífero
que sufre de la misma.
En una modalidad, solo se administra uno de
tales compuestos; el mamífero es un ser humano y la enfermedad es
enfermedad de cuerpos de Lewy o enfermedad de Parkinson,
especialmente enfermedad de Parkinson.
En otro aspecto, se proporciona un producto
farmacológico para el tratamiento de una enfermedad caracterizada
por la formación de fibrillas de \alpha-sinucleína
en un mamífero que sufre de la misma, que comprende un recipiente
etiquetado o acompañado por una etiqueta que indica que el producto
farmacológico es para el tratamiento de una enfermedad
caracterizada por la formación de fibrillas de
\alpha-sinucleína, conteniendo el recipiente una
o más unidades de dosificación que comprenden cada una al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable y, como un ingrediente
activo, un compuesto puro aislado seleccionado de los usados en el
método del tercer aspecto de esta invención.
Preferiblemente, el producto farmacológico
contiene solo uno de tales compuestos, el mamífero es un ser humano
y la enfermedad es enfermedad de los cuerpos de Lewy o enfermedad de
Parkinson, especialmente enfermedad de Parkinson.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbilo
lineal que tiene de uno al número de átomos de carbono especificado,
o un grupo hidrocarbilo ramificado o cíclico que tiene de tres al
número de átomos de carbono especificado. Al "alquilo" se le
da en esta solicitud un significado más amplio de lo que es
convencional en la química orgánica e incluye tanto grupos
saturados (los conocidos convencionalmente como grupos alquilos),
como grupos monoinsaturados (tales como los conocidos
convencionalmente como grupos alquenilo y alquinilo), como grupos
poliinsaturados, excepto que los términos no incluyen grupos que
contienen restos aromáticos, según se usa convencionalmente el
término "aromático". Grupos alquilo C_{1-6}
ejemplares incluyen metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo,
terc-butilo, ciclopropilmetilo y hexilo.
Un grupo "aromático" es un grupo cíclico
(monocíclico, bicíclico condensado o bicíclico conectado) que tiene
de 5 a 12 átomos de carbono de anillo, y suficiente insaturación
anular para que el grupo sea "aromático" según se usa
convencionalmente ese término. Grupos aromáticos ejemplares incluyen
fenilo, naftilo y bifenililo. Un grupo "heteroaromático" es un
grupo "aromático", según se acaba de definir, en el que de 1 a
4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado por O, S o
NR (donde R es hidrógeno o alquilo C_{1-6}).
Grupos heteroaromáticos ejemplares incluyen pirrolilo, furanilo,
tiofenilo, benzofuranilo, indolilo y similares. Tales grupos
aromáticos y heteroaromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos
con 1 o más, especialmente de 1 a 3, sustituyentes no
interferentes.
Un "compuesto puro aislado" es un compuesto
en forma purificada aislada tal como es convencional para
ingredientes activos en la industria farmacéutica, y
específicamente excluye el compuesto cuando se encuentra como un
componente en una mezcla tal como dentro de una planta o una parte
de la misma, o un extracto o decocción de tal planta o parte,
incluso cuando tales mezclas están parcialmente purificadas para
limitar el número de componentes presentes en las mismas. Sin
embargo, el tratamiento con un "compuesto puro aislado" no está
limitado al tratamiento con el compuesto solo, sino que también
incluye el tratamiento con el compuesto cuando está presente en una
composición farmacéutica del tipo convencional en la práctica
farmacéutica, es decir, incluyendo uno o más excipientes
farmacéuticos; sin embargo, se excluye específicamente el
tratamiento con el compuesto cuando el compuesto se encuentra como
un componente en una mezcla tal como dentro de una planta o parte de
la misma, o un extracto o decocción de tal planta o parte, incluso
cuando tales mezclas se purifican parcialmente para limitar el
número de componentes presentes en las mismas.
"Mamífero" incluye seres humanos y
mamíferos no humanos, tales como animales de compañía (gatos, perros
y similares) y animales de granja (vacas, caballos, ovejas, cabras,
cerdos y similares).
Sustituyentes no interferentes adecuados
incluyen halógeno y alquilo C_{1}-C_{6} y alcoxi
C_{1}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido
con hasta 5 átomos de halógeno.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil para preparar una composición
farmacéutica que generalmente es segura, atóxica y deseable, e
incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario así
como para uso farmacéutico humano. Tales excipientes pueden ser
sólidos, líquidos, semisólidos, o en el caso de una composición en
aerosol, gaseosos.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
significa sales que son farmacéuticamente aceptables y tienen las
propiedades farmacológicas deseadas. Tales sales incluyen sales que
pueden formarse cuando los protones ácidos presentes en los
compuestos son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u
orgánicas. Sales inorgánicas adecuadas incluyen las formadas con
los metales alcalinos, por ejemplo sodio y potasio, magnesio, calcio
y aluminio. Sales orgánicas adecuadas incluyen las formadas con
bases orgánicas tales como las bases de amina, por ejemplo
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina y similares. Tales sales también
incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos
(por ejemplo ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos
(por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico y los
ácidos alcano- y areno-sulfónicos tales como ácido
metanosulfónico y ácido bencenosulfónico). Cuando hay dos grupos
ácidos presentes, una sal farmacéuticamente aceptable puede ser,
una monosal de monoácido o una disal; y de forma similar cuando hay
más de dos grupos ácidos presentes, algunos o la totalidad de tales
grupos pueden estar salificados.
Un "grupo protector" tiene el significado
asociado convencionalmente con él en la síntesis orgánica, es decir
un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un
compuesto multifuncional de modo que una reacción química puede
llevarse a cabo selectivamente sobre otro sitio reactivo
desprotegido y de modo que el grupo puede retirarse fácilmente
después de que se complete la reacción selectiva.
\newpage
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa la cantidad que, cuando se administra a un animal para
tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento
para la enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" de la
enfermedad incluye prevenir que se produzca la enfermedad en un
mamífero que puede estar predispuesto a la enfermedad pero todavía
no experimenta o exhibe síntomas de la enfermedad (tratamiento
profiláctico), inhibir la enfermedad (frenar o detener su
desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas o los efectos
secundarios de la enfermedad (incluyendo tratamiento paliativo) y
aliviar la enfermedad (provocar una regresión de la enfermedad).
"Tratar" la amiloidosis incluye uno cualquiera o más de los
siguientes: prevenir, inhibir, reducir, desmontar, romper y
desagregar fibras de amiloides y depósitos de proteínas amiloides,
tales como A\beta y los otros amiloides mencionados en los
Antecedentes de la invención. "Tratar" una enfermedad fibrilar
de \alpha-sinucleína incluye uno cualquiera o más
de los siguientes: prevenir, inhibir, reducir, desmontar, romper y
desagregar fibrillas de \alpha-sinucleína y
depósitos de proteínas asociadas con
\alpha-sinucleína, tales como aquellos de la
enfermedad de los cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos encontrados en las composiciones
y usados en los métodos de esta invención pueden poseer uno o más
centros quirales, y por lo tanto pueden producirse como
estereoisómeros individuales o como mezclas de estereoisómeros,
dependiendo de si se usan estereoisómeros individuales o mezclas de
estereoisómeros de los materiales de partida. A no ser que se
indique otra cosa, la descripción o la nomenclatura de un compuesto
o grupo de compuestos pretende incluir tanto los estereoisómeros
individuales como mezclas (racémicas u otras) de estereoisómeros.
Métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación
de estereoisómeros son bien conocidos para un experto normal en la
técnica [véase el análisis en el Capítulo 4 de March J: Advanced
Organic Chemistry, 4ª ed. John Wiley and Sons, Nueva York, NY,
1992].
Aunque la definición más amplia de la invención
se indica en el Sumario de la Invención, ciertos compuestos de esta
invención se prefieren actualmente.
Compuestos actualmente preferidos de esta
invención son compuestos en los que:
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y alquil(C_{1-6})-tio (en cada uno de los cuales el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno); y halo;
- X se selecciona de hidrógeno y el grupo que consiste en alquilo C_{1-22}, cada uno opcionalmente sustituido con de 1 a 5 restos seleccionados del grupo que consiste en hidroxi y amino, nitro, alcoxi C_{1-6}, alquil(C_{1-6})-tio y alquil(C_{1-6})-carbonilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos preferidos incluyen los compuestos de
fórmula A y fórmula B.
Un número de diferentes preferencias se ha dado
anteriormente, y seguir una cualquiera de estas preferencias da
como resultado un compuesto o la composición o un método de esta
invención que es más preferido actualmente que un compuesto en el
que no se siga esa preferencia particular. Sin embargo, estas
preferencias son generalmente independientes y aditivas; y seguir
más de una de estas preferencias puede dar como resultado un
compuesto más preferido actualmente que uno en el que se sigan
menos preferencias.
Compuestos actualmente preferidos de esta
invención incluyen 1,2,4-bencenotriol,
5-hidroxidopamina.
Los compuestos de esta invención actúan para
inhibir o prevenir la formación de fibrillas de amiloides, inhibir
o prevenir el crecimiento de fibrillas de amiloides y/o provocar el
desmontaje, la ruptura y/o la desagregación de fibrillas de
amiloides y depósitos de proteínas amiloides preformados. Su
actividad puede medirse in vitro mediante métodos tales como
los analizados en los Ejemplos 1 a 4 y el Ensayo 1 posteriores,
mientras que su actividad in vivo contra amiloidosis puede
medirse en modelos animales, tales como los de la enfermedad de
Alzheimer, y en seres humanos mediante un método tal como el
analizado en el Ensayo 2 posteriormente.
Los compuestos de esta invención también actúan
para inhibir o prevenir la formación de fibrillas de
\alpha-sinucleína, inhibir o prevenir el
crecimiento de fibrillas de \alpha-sinucleína y
depósitos de proteínas asociadas con
\alpha-sinucleína preformados. Su actividad puede
medirse in vitro mediante métodos similares a los analizados
en los Ejemplos 1 a 4 posteriormente.
La relación terapéutica de un compuesto puede
determinarse, por ejemplo, comparando la dosis que da actividad
antifibrilar (antiamiloide o
anti-\alpha-sinucleína) en un
modelo in vivo adecuado en una especie animal adecuada tal
como el ratón, con la dosis que da pérdida de peso significativa (u
otros efectos secundarios observables) en la especie animal de
prueba.
En general, los compuestos de esta invención se
administrarán en forma aislada pura en cantidades terapéuticamente
eficaces mediante cualquiera de los modos habituales conocidos en la
técnica, bien individualmente o bien en combinación con al menos
otro compuesto de esta invención y/o al menos otro agente
terapéutico convencional para la enfermedad que se trata. Una
cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente
dependiendo de la enfermedad, su gravedad, la edad y la salud
relativa del animal que se trata, la potencia del compuesto o los
compuestos, y otros factores. Como agentes antifibrilares,
cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de esta
invención pueden variar de 1-1000 mg/kg de peso
corporal, por ejemplo 10-100 mg/kg. Un experto
normal en la técnica podrá sin experimentación excesiva, teniendo
en cuenta esa experiencia y esta descripción, determinar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención
para el tratamiento de la amiloidosis.
En general, los compuestos de esta invención se
administrarán como composiciones farmacéuticas mediante una de las
siguientes rutas: oral, tópica, sistémica (por ejemplo,
transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (por
ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa). Las
composiciones pueden tomar la forma de tabletas, píldoras,
cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación
sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o
cualesquiera otras composiciones apropiadas; y comprenden al menos
un compuesto de esta invención en combinación con al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Excipientes adecuados son
bien conocidos para personas de experiencia normal en la técnica y
estos y los métodos de formulación de las composiciones pueden
encontrarse en referencias estándar tales como Alfonso AR:
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing
Company, Easton PA, 1985. Portadores líquidos adecuados,
especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución
salina acuosa, solución acuosa de dextrosa y glicoles.
En particular, el compuesto o los compuestos -
preferiblemente solo uno de tales compuestos se administra en
cualquier forma de dosificación particular - pueden administrarse,
oralmente, por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas,
suspensión acuosa u oleosa, polvos o gránulos dispersables,
emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las
composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo
con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de
composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener
uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes
edulcorantes, agentes saboreantes, agentes colorantes y agentes
conservantes, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente
elegantes y agradables al paladar.
Las tabletas contienen el compuesto mezclado con
excipientes farmacéuticamente aceptables atóxicos que son adecuados
para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por
ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico,
carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes
granulantes o dispersantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido
algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón de maíz,
gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo
estearato magnésico o ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden
no estar cubiertas o pueden cubrirse mediante técnicas conocidas
para retardar la desintegración y la absorción en el tracto
gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida
durante un período más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un
material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerol o
diestearato de glicerol. Las formulaciones para uso oral también
pueden presentarse como cápsulas de gelatina duras en las que el
compuesto está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo
carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de
gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con
agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina
líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el compuesto
mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión,
por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona,
goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o
humectantes pueden ser fosfátidos presentes en la naturaleza, por
ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de
alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de
oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos tales como
hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos
de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo
monooleato de polioxietilensorbitán. Las suspensiones acuosas
también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes saboreantes o uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
suspendiendo el compuesto en un aceite vegetal, por ejemplo aceite
de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un
aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas
pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja,
parafina dura o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes, tales como
los indicados posteriormente, y agentes saboreantes pueden añadirse
para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas
composiciones pueden conservarse mediante la adición de un
antioxidante tal como ácido ascórbico. Polvos y gránulos
dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa
mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo
mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de
suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o
humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por
los ya descritos anteriormente. También pueden estar presentes
excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes y
saboreantes.
Los compuestos también pueden estar en la forma
de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite
vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite
mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de estos. Agentes
emulsionantes adecuados pueden ser gomas presentes en la naturaleza,
por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos presentes
en la naturaleza, por ejemplo lecitina de haba de soja y ésteres o
ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de
hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de
condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por
ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión también
pueden contener agentes edulcorantes y saboreantes. Los jarabes y
elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo
glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden
contener un antiespumante, un conservante y agentes saboreantes y
colorantes.
El compuesto también puede administrarse
mediante inyección o infusión, bien subcutáneamente o bien
intravenosamente, o intramuscularmente, o intraesternalmente, o
intranasalmente, o mediante técnicas de infusión en la forma de una
suspensión inyectable oleaginosa estéril. El compuesto puede estar
en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable
estéril. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con la
técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes
adecuados y agentes de suspensión que se han descrito anteriormente.
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o
suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable atóxico, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer
y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, aceites fijos
estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de
suspensión. Para este propósito, pueden emplearse convencionalmente
cualesquiera aceites fijos blandos, incluyendo mono- o
di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos
tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de
productos inyectables.
Los regímenes de dosificación pueden ajustarse
para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo,
varias dosificaciones divididas pueden administrarse diariamente o
la dosificación puede reducirse proporcionalmente según se indique
por las exigencias de la situación terapéutica.
Es especialmente ventajoso formular los
compuestos en forma unitaria de dosificación para la facilidad de
administración y la uniformidad de dosificación. Una forma unitaria
de dosificación, según se usa en la presente memoria, se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones
unitarias para los sujetos que han de tratarse; conteniendo cada
una una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto y al menos un
excipiente farmacéutico. Un producto farmacológico comprenderá una
forma unitaria de dosificación dentro de un recipiente que está
etiquetado o acompañado por una etiqueta que indica el método de
tratamiento pretendido, tal como el tratamiento de una enfermedad
amiloide, tal como la enfermedad de Alzheimer, o de una enfermedad
asociada con la formación de fibrillas de
\alpha-sinucleína, tal como la enfermedad de
Parkinson. Una "dosificación terapéuticamente eficaz" inhibe
preferiblemente la amiloidosis o una enfermedad asociada con la
formación de fibrillas de \alpha-sinucleína en un
paciente en al menos 20, más preferiblemente en al menos 40%, aún
más preferiblemente en al menos 60%, y todavía más preferiblemente
en al menos 80%, con relación a sujetos no tratados.
Muchos de los compuestos usados en las
composiciones y los métodos de esta invención son bien conocidos en
la técnica. Pueden describirse brevemente en referencias tales como
the Merck Index, 12ª edición, Merck & Co., Inc., Whitehouse
Station, New Jersey, 1996 (que típicamente proporciona una
referencia para una síntesis o un aislamiento), y pueden
encontrarse en catálogos químicos, tales como los de suministradores
comerciales tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI),
Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO).
Para los compuestos que son nuevos, los
materiales de partida y reactivos usados al preparar estos
compuestos están disponibles generalmente de suministradores
comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Bachem, y Sigma, o
se preparan mediante métodos bien conocidos para un experto normal
en la técnica siguiendo procedimientos descritos en referencias
tales como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols
1-17, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991;
Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 y
supl., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols
1-40, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991;
March J: Advanced Organic Chemistry, 4ª ed. John Wiley and Sons,
Nueva York, NY, 1992; y Larock: Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, 1989, y las síntesis de los nuevos
compuestos serán sugeridas fácilmente a un experto normal en la
técnica mediante referencia a análogos conocidos (tales como los
análogos disponibles comercialmente mencionados anteriormente) de
los nuevos compuestos. Muchas de tales preparaciones indicarán el
uso de grupos protectores, especialmente para la protección de los
grupos hidroxi que forman una parte esencial de los compuestos; y
el conocimiento y el uso de tales grupos protectores estará dentro
del conocimiento de un experto normal en la técnica.
Los materiales de partida, los productos
intermedios y los compuestos de esta invención pueden aislarse y
purificarse usando técnicas convencionales, incluyendo filtración,
destilación, cristalización, cromatografía y similares. Pueden
caracterizarse usando métodos convencionales, incluyendo constantes
físicas y datos espectrales.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
la invención.
En este estudio, diferentes tipos de compuestos
disponibles comercialmente que consisten en diversas estructuras
que contienen anillos aromáticos polihidroxiladas se probaron con
respecto a su capacidad para provocar un desmontaje/una ruptura de
fibrillas de amiloide de la enfermedad de Alzheimer preformadas que
contienen A\beta 1-42. Este tipo de actividad
sería importante para cualquier fármaco antiamiloide potencial que
pudiera usarse en pacientes que ya tuvieran deposición de amiloide
sustancial en órganos y/o tejidos. Por ejemplo, los pacientes con
enfermedad de Alzheimer en una fase de enfermedad de media a tardía
tienen abundantes depósitos de amiloides que contienen A\beta en
sus cerebros como parte tanto de placas neuríticas como de depósitos
de amiloides cerebrovasculares. Un compuesto capaz de provocar el
desmontaje/la ruptura de depósitos de amiloides preexistentes sería
ventajoso para el uso en estos pacientes que están en fases tardías
del proceso de enfermedad.
Para el primer estudio, 1 mg de A\beta
1-42 (Bachem Inc., Torrance, CA, USA) se disolvió en
1,0 ml de agua doblemente destilada (solución de 1 mg/ml). 25
\muM de A\beta 1-42 se incubaron a continuación
durante la noche (\sim18 horas) a 37ºC, en ausencia o presencia
de 100 \mug/ml de los siguientes compuestos: 1) EDTA (Sigma
Chemical Company, St. Louis, MO, USA), 2) miricetina (Acros,
Somerville, New Jersey, USA), 3) exifona (Acros) 4) pirogalol
(Sigma), 5) ácido tánico (Acros), 6) pirocatecol (Acros), 7)
quercetina (Sigma), 8) ácido elágico (Acros), 9)
1,2,4-bencenotriol (Acros), 10)
5-hidroxidopamina (Acros), 11) hidrato de galamida
(Acros), 12) ácido gálico (Sigma), 13) galato de etilo (Acros), 14)
ácido quínico (Acros), 15) galato de propilo (Sigma) y 16)
floroglucida (Acros), cada uno en presencia de Tris HCl 150 mM, NaCl
10 mM (pH 7,0) con azida sódica al 0,02%. En este estudio, la
relación en peso de A\beta 1-42:compuesto era
1:1.
Para el segundo estudio, 1 mg de A\beta
1-42 (Bachem) se disolvió en 1,0 ml de agua
doblemente destilada (solución de 1 mg/ml). 25 \muM de A\beta
1-42 se incubaron a continuación durante la noche
(\sim18 horas) a 37ºC, en ausencia o presencia de 50 \mug/ml de
los siguientes compuestos: 1) ácido gálico, 2) galato de etilo, 3)
ácido quínico, 4) trihidrato de galamida, 5) ácido elágico, 6)
galato de propilo y 7) pirogalol, cada uno en presencia de
Tris-HCl 150 mM, NaCl 10 mM (pH 7,0) con azida
sódica al 0,02%. En este estudio, la relación en peso de A\beta
1-42:compuesto era 2:1.
Un método descrito previamente para medir la
formación de fibrillas de amiloide utilizando fluorometría de
Thioflavin T (H Naiki y otros, Lab. Invest.
65:104-110, 1991; H Levine III, Protein Sci.
2:404-410, 1993; H Levine III, Amyloid: Int. J.
Exp. Clin. Invest. 2:1-6, 1995; H Naiki y K.
Nakakuki, Lab. Invest. 74:374-383, 1996) se empleó
para identificar los compuestos terapéuticos potenciales capaces de
provocar un desmontaje/una ruptura de fibras de amiloide A\beta
1-42 de la enfermedad de Alzheimer. Se sabe que
Thioflavin T se une a proteínas amiloides fibrilares y un
incremento en la fluorescencia se correlaciona con un incremento en
la formación de fibrillas de amiloides, mientras que una disminución
en la fluorescencia se correlaciona con una disminución en las
fibrillas de amiloide debido a desmontaje y/o ruptura. La proteína
A\beta (1-42) de la enfermedad de Alzheimer,
cuando se pone en solución, tal como agua destilada, tiende a formar
espontáneamente fibrillas de amiloide. Usando este ensayo sensible,
se mostraba previamente que cualesquiera disminuciones o
incrementos en la fluorescencia se correlacionaban con una
disminución o un incremento en la cantidad de fibrillas de amiloide
(véanse los documentos citados anteriormente), permitiendo
identificar y cuantificar la extensión de inhibidores y/o
estimuladores potenciales de fibrillas de amiloide A\beta
1-42 de la enfermedad de Alzheimer.
Para determinar los efectos de cada compuesto
sobre el desmontaje/la ruptura potencial de fibrillas de A\beta
1-42 preformadas, 50 \mul de A\beta
1-42 con o sin compuesto de prueba (descritos
anteriormente) se añadieron a 1,2 ml de Thioflavin T (Sigma) 100
\muM en NaH_{2}PO_{4} 50 mM (pH 6,0) para lecturas
fluorométricas. Los estudios indicaban que incrementar las
concentraciones de A\beta daba un incremento proporcional en la
fluorescencia en presencia de Thioflavin T 100 \muM, desechando la
presencia de cualesquiera efectos de filtro interno
desproporcionados en estos estudios. La emisión de fluorescencia a
482 nm se midió en un fluorómetro Turner
instrument-modelo 450 a una longitud de onda de
excitación de 450 nm. Para cada determinación, el fluorómetro se
calibró poniendo a cero en presencia del reactivo de Thioflavin T
solo, y graduando los 50 ng/mml de riboflavina (Sigma Chemical Co.,
St. Louis, MO) en el reactivo de Thioflavin T hasta 1800 unidades
de fluorescencia. Todas las determinaciones de fluorescencia se
basaban en estas referencias y cualquier fluorescencia generada por
cualquiera de los compuestos en presencia del reactivo de Thioflavin
T siempre se sustraía de todas las lecturas pertinentes.
Para todos los estudios de fibrilogénesis que
utilizan fluorometría de Thioflavin T, según se describen en la
presente memoria, las comparaciones de proteína amiloide en
presencia o ausencia de compuestos de prueba se basaban en pruebas
t de Student apareadas con datos mostrados como la media de
medidas por triplicado \pm desviación estándar.
Según se muestra en la Tabla 1, los compuestos
aromáticos polihidroxilados provocaban un desmontaje/una ruptura de
fibrilla de amiloide A\beta 1-42 que se
determinaba por la inhibición de la fluorescencia de Thioflavin T.
Todos los resultados eran significativos al nivel de p < 0,005,
excepto para el ácido quínico en la relación 2:1 (marcado con
asterisco en la Tabla 1), que no era significativo.
El EDTA, un agente quelante conocido, no
provocaba desmontaje/ruptura significativos de fibrillas de amiloide
A\beta 1-42, sugiriendo que los efectos
inhibidores observados con compuestos aromáticos polihidroxilados no
eran atribuibles a su capacidad para complejar metales.
En este estudio, se determinaron los efectos
dependientes de la dosis de ácido tánico y ácido gálico sobre el
desmontaje/la ruptura de A\beta 1-40 preformado.
En este experimento, 1 mg de A\beta 1-40 (Bachem
Inc., Torrance, CA, USA; Lote Nº T-20824) se
disolvió en 1,0 ml de agua doblemente destilada (solución de 1
mg/ml) y se incubó durante 4 días a 37ºC para inducir
espontáneamente la formación de fibrillas. 25 \muM de A\beta
1-40 prefibrilado se incubaron a continuación
durante la noche (\sim18 horas) a 37ºC, en ausencia o presencia
de cantidades crecientes (25 \mug/ml, 50 \mug/ml, 75 \mug/ml y
100 \mug/ml) de ácido tánico o ácido gálico (cada uno en
presencia de Tris-HCl 150 mM, NaCl 10 mM, pH 7,0,
con azida sódica al 0,02%). Las relaciones en peso de
A\beta:compuesto eran por lo tanto 4:1, 2:1, 4:3 y 1:1,
respectivamente. Partes alícuotas de 50 \mul se añadieron a
continuación a 1,2 ml de Thioflavin T (Sigma) 100 \muM en
NaH_{2}PO_{4} 50 mM (pH 6,0) para lecturas de fluorometría según
se describe en el Ejemplo 1 anterior.
Según se muestra en la Tabla 2, tanto el ácido
tánico como el ácido gálico provocaban un desmontaje/una ruptura
dependiente de la dosis de fibras de amiloide A\beta
1-40 según se indicaba por una inhibición
dependiente de la dosis de la fluorescencia de Thioflavin T. Todos
los resultados eran significativos al nivel de p < 0,005,
excepto el del ácido gálico en la relación 4:1 (marcado con
asterisco en la Tabla 2), que era significativo al nivel p <
0,05.
En este estudio, un ensayo espectrofotométrico
de rojo Congo-A\beta (Klunk y otros, Anal.
Biochem. 266:66-76, 1999) se modificó para
determinar la eficacia de compuestos aromáticos polihidroxilados
sobre la desagregación de fibras de amiloide A\beta
1-40 preformadas. Para este ensayo, 1 mg de A\beta
1-40 (Bachem) se incubó durante 4 días en agua
destilada a 37ºC para producir espontáneamente fibrillas de
amiloide. 25 \muM de A\beta 1-40 fibrilado se
incubaron a continuación por triplicado con diversos compuestos de
prueba durante 3 días a 37ºC en solución salina tamponada con
fosfato (TBS) (Tris 100 mM; NaCl 50 mM; pH 7,0, con azida sódica al
0,02%) a una relación en peso de A\beta:compuesto de 2:1. Después
de la incubación, 50 \mul de rojo Congo (Sigma) 360 \muM en
agua destilada se añadieron a 250 \mul de cada mezcla de
incubación, dando una relación molar de A\beta:rojo Congo final
de 1:3. Después de 10 minutos, la absorbancia a 405 nm (longitud de
onda de referencia para tener en cuenta la absorbancia del rojo
Congo solo a 540 nm) y 540 nm (absorbancia de la muestra donde
"muestra" se refiere a A\beta solo, compuesto de prueba solo
o A\beta más compuesto de prueba, todos en presencia de rojo
Congo) se determinó usando un lector de placas de ELISA Biorad
Modelo 550 (Biorad, Hercules, CA, USA). La absorbancia a la
longitud de onda 405 nm era sustraída automáticamente por el lector
de placas de ELISA de la absorbancia a la longitud de onda 540 nm
(la diferencia se denomina \Delta absorbancia) (véase Klunk y
otros, citado anteriormente). Por lo tanto, la lectura de \Delta
absorbancia a 540 nm era proporcional a la cantidad de A\beta
agregado que quedaba en solución (Klunk y otros).
Para todos los experimentos que implican
compuestos de prueba, la lectura de \Delta absorbancia a 540 nm
del compuesto de prueba solo (en ausencia de A\beta) se sustraía
siempre de la lectura de \Delta absorbancia correspondiente a 540
nm del compuesto de prueba en presencia de A\beta. Usando esta
modificación del método de Klunk y otros, el uso de una
concentración final mayor de rojo Congo, es decir 60 \muM en lugar
de 14 \muM, en presencia de A\beta fibrilar daba una
absorbancia global a 540 nm que estaba siempre por debajo de 1,0
unidades de absorbancia (AU), y totalmente dentro del intervalo de
absorbancia lineal.
Los siguientes compuestos que contienen anillos
aromáticos polihidroxilados se probaron usando el ensayo
espectrofotométrico de rojo Congo-A\beta descrito
anteriormente para determinar su eficacia sobre la desagregación de
fibrillas de amiloide A\beta 1-40 preformadas: 1)
ácido gálico, 2) galato de etilo, 3) ácido quínico, 4) trihidrato de
galamida, 5) ácido elágico, 6) galato de propilo y 7) pirogalol.
Los compuestos aromáticos polihidroxilados
tenían efectos variables sobre la provocación de desagregación de
fibrillas de amiloide A\beta 1-40 preagregadas
según se determinaba usando el ensayo espectrofotométrico de rojo
Congo descrito anteriormente. Los resultados eran significativos al
nivel p < 0,005, excepto para el galato de propilo (marcado con
asterisco en la Tabla 3) al nivel p < 0,05, y el ácido quínico
(marcado con doble asterisco), que no era significativo.
En este estudio, se determinaron los efectos
dependientes de la dosis potenciales de ácido tánico y ácido gálico
sobre la desagregación de A\beta 1-40 fibrilado.
En este experimento, se usó el ensayo espectrofotométrico de rojo
Congo-A\beta modificado (Klunk y otros, Anal.
Biochem. 266:66-76, 1999) según se describe
anteriormente (es decir, Ejemplo 4). Sin embargo, en este
experimento específico, se probaban cantidades crecientes de ácido
tánico o ácido gálico (es decir, 25 \mug/ml, 50 \mug/ml, 75
\mug/ml y 100 \mug/ml) después de una incubación durante la
noche (\sim18 horas) a 37ºC en presencia de 25 \mum de A\beta
1-40 (Bachem).
Según se muestra en la Tabla 4, tanto el ácido
tánico como el ácido gálico provocaban una desagregación dependiente
de la dosis de fibrilla de amiloide A\beta 1-40
según se determinaba por las disminuciones en la fluorescencia de
Thioflavin T. Todos los resultados eran significativos al nivel p
< 0,001, excepto aquel para el ácido gálico a la relación 4:1
(marcado con asterisco en la Tabla 4), que era significativo al
nivel de p < 0,05.
90% de los pacientes con diabetes tipo II
muestran la deposición y la acumulación de fibrillas de amiloide en
los islotes de Langerhans en el páncreas (Cooper y otros, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 84:8628-8632, 1987). Esta
proteína amiloide implicada consiste en una proteína de 37
aminoácidos conocida como péptido amiloide de los islotes o
amilina. Se cree que el amiloide de los islotes contribuye a la
destrucción de las células beta del páncreas, conduciendo así
finalmente a muchos pacientes a ser dependientes de insulina (es
decir, diabetes tipo I). La amilina tiene la capacidad de formar
también fibrillas de amiloide sustanciales inmediatamente cuando se
pone en solución. Por lo tanto, el siguiente estudio se puso en
práctica para determinar si algunos de los compuestos que contienen
anillos aromáticos polihidroxilados específicos que provocan un
desmontaje/una ruptura de fibrillas de A\beta también provocan un
desmontaje/una ruptura de fibrillas de amiloide de los islotes.
Para este estudio, se usó el método de
fluorometría de Thioflavin T que se describe en el Ejemplo 1.
Brevemente, 25 \muM de amilina humana (Bachem) se incubaron
durante la noche (\sim18 horas) a 37ºC, solos o en presencia de
100 \mug/ml de los siguientes compuestos: 1) exifona, 2)
miricetina y 3) ácido tánico, cada uno en presencia de Tris HCl 150
mM, NaCl 10 mM, pH 7,0, con azida sódica al 0,02%, a una relación en
peso de amilina:compuesto de 1:1.
Después de las lecturas de fluorometría de
Thioflavin T que se describen en el Ejemplo 1, también se tomaron
partes alícuotas de 5 \mul de amilina sola, amilina + miricetina,
amilina + exifona y amilina + ácido tánico, se dejaron secar
durante la noche sobre portaobjetos revestidos de gelatina y se
tiñeron con rojo Congo según se describe previamente.
Según se muestra en la Tabla 5, los compuestos
aromáticos polihidroxilados que eran muy eficaces para provocar un
desmontaje/una ruptura de fibras de amiloide A\beta
1-42 también eran eficaces para provocar un
desmontaje/una ruptura de fibrillas de amiloide de los islotes.
Todos los resultados eran significativos al nivel p < 0,005.
Los experimentos de tinción con rojo Congo
confirmaban el desmontaje/la ruptura de fibrillas de amilina por
compuestos aromáticos polihidroxilados demostrada inicialmente por
estudios de fluorometría de Thioflavin T como los descritos
anteriormente. La tinción con rojo Congo de amilina sola demostraba
tinción positiva (es decir, birrefringencia roja/verde clásica
según se observaba bajo luz polarizada indicativa de amiloide)
(Puchtler y otros, J. Histochem. Cytochem.
10:355-364, 1962). En comparación, una incubación
nocturna con exifona, miricetina o ácido tánico daba como resultado
una disminución notable en la tinción con rojo Congo, sugiriendo un
desmontaje/una ruptura de fibrillas de amilina.
Ensayos in vitro e in vivo
adicionales pueden usarse para probar los compuestos con respecto a
su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tales
como los descritos en la Solicitud de Patente Europea Publicada Nº 0
659 418.
Soluciones de reserva de péptidos (1 mM) se
preparan recientemente en agua estéril libre de pirógenos y se
diluyen hasta las concentraciones indicadas en medios de cultivo
definidos. Cultivos de hipocampo de rata (10-14
días in vitro) se tratan con péptidos o vehículo durante
cuatro días. La viabilidad de los cultivos corticales de rata se
determina visualmente mediante microscopía de contraste de fases y
se cuantifica midiendo lactato deshidrogenasa (LDH) liberada al
medio de cultivo.
Ensayo
1
Neuronas de hipocampo de rata primarias se
cultivan in vitro con técnicas de cultivo celular estándar.
Péptido amiloide-beta (A\beta) se añade a células
cultivadas a una concentración normalmente tóxica de
25-50 \muM. Después de 4 días de tratamiento, la
viabilidad se determina mediante la medida de lactato deshidrogenasa
(LDH) liberada al medio de cultivo. La lactato deshidrogenasa (LDH)
se mide en partes alícuotas de 20 \mul de DMEM definido
acondicionado usando un ensayo de LDH cinético de 340 nm estándar
(Número de Catálogo Sigma Nº 228-20) en un formato
de 96 pocillos. Los ensayos se realizan a 37ºC en un lector de
placas EL340 Microplate Biokinetics conducido por ordenador
(Bio-Tek Instruments) usando software Delta Soft II
(v. 3.30B, BioMetallics, Inc.) para el análisis de datos. Patrones
de control de calidad que contienen niveles normales y elevados de
LDH sérica (por ejemplo, Sigma Enzyme Controls 2N y 2E) se ponen en
marcha con cada ensayo. Los resultados se expresan como unidades de
LDH/L donde 1 unidad se define como la cantidad de enzima que
catalizará la formación de 1 micromol de dinucleótido de
nicotinamida y adenina por minuto bajo las condiciones del ensayo.
Para estudios de protección, un compuesto de fórmula 1 se añade a
los cultivos antes de y/o simultáneamente con el tratamiento de
amiloide-beta.
\newpage
La actividad de los compuestos se ilustra por
una disminución en la LDH liberada al medio (un indicador
neurotóxico), en comparación con el control.
Ensayo
2
De cinco a cincuenta mujeres se seleccionan para
un estudio clínico. Las mujeres son postmenopáusicas, es decir, han
dejado de menstruar durante entre 6 y 12 meses antes del inicio del
estudio, han sido diagnosticadas de enfermedad de Alzheimer (AD) en
fase temprana, se espera que tengan síntomas de empeoramiento de AD
dentro del período del estudio, pero en general tienen buena salud
por lo demás. El estudio tiene un grupo de control con placebo, es
decir, las mujeres se dividen en dos grupos, uno de los cuales
recibe el compuesto de esta invención y el otro recibe un placebo.
Se marcan referencias de las pacientes con respecto a la memoria, la
cognición, el razonamiento y otros síntomas asociados con la AD.
Las mujeres del grupo de prueba reciben una dosis terapéutica del
compuesto al día por la ruta oral. Continúan esta terapia durante
6-36 meses. Se mantienen registros exactos en
cuanto a los síntomas marcados como referencia en ambos grupos y al
final del estudio estos resultados se comparan. Los resultados se
comparan tanto entre miembros de cada grupo como también los
resultados para cada paciente se comparan con los síntomas
presentados por cada paciente antes de comenzar el estudio. La
actividad del compuesto se ilustra mediante una atenuación de la
decadencia cognitiva y/o las rupturas de comportamiento típicas
asociadas con la AD.
La utilidad de los compuestos se evidencia por
la actividad en al menos uno de los ensayos anteriores.
Aunque esta invención se ha descrito junto con
modalidades y ejemplos específicos, será evidente para un experto
normal en la técnica, teniendo en cuenta esta descripción, que
equivalentes de los materiales y las técnicas descritos
específicamente también pueden ser aplicables a esta invención, y
tales equivalentes pretenden estar incluidos dentro de las
siguientes reivindicaciones.
Claims (5)
1. Uso de una composición farmacéutica en la
fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero que sufre
amiloidosis, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto puro aislado seleccionado de los compuestos de fórmula
A y fórmula B:
donde:
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y sustituyentes no interferentes;
- X se selecciona de hidrógeno y el grupo que consiste en
- (a) amino, alquil(C_{1-6})-amino, di(alquil C_{1-6})-amino y cicloamino,
- (b) alquilo C_{1-22},
- y el grupo de compuestos que consiste en pirogalol, pirocatecol, 5-hidroxidopamina, 1,2,4-bencenotriol, carbidopa, desoxiepinefrina, dioxetedrina, dopa, dopamina, droxidopa,
- y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} y
alquil(C_{1-6})-tio (en
cada uno de los cuales el grupo alquilo está opcionalmente
sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno); y halo;
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto de fórmula A o fórmula B, o un sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del grupo que
consiste en 5-hidroxidopamina y las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la amiloidosis se selecciona del
grupo de enfermedades que consiste en enfermedad de Alzheimer,
síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis
de tipo Dutch, la amiloidosis de la inflamación crónica, la
amiloidosis de la enfermedad maligna y la fiebre mediterránea
familiar, la amiloidosis del mieloma múltiple y discrasias de
células B, la amiloidosis de la diabetes tipo II, la amiloidosis de
las enfermedades priónicas, enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, síndrome de
Gerstmann-Straussler, kuru, escrapie, la amiloidosis
asociada con hemodiálisis a largo plazo, la amiloidosis asociada
con el síndrome del túnel carpal, amiloidosis cardíaca senil,
polineuropatía amiloidótica familiar y la amiloidosis asociada con
tumores endocrinos.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que la amiloidosis es enfermedad de Alzheimer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17395899P | 1999-12-30 | 1999-12-30 | |
| US173958P | 1999-12-30 | ||
| US748748 | 2000-12-26 | ||
| US09/748,748 US20010047032A1 (en) | 1999-12-30 | 2000-12-26 | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2295078T3 true ES2295078T3 (es) | 2008-04-16 |
Family
ID=26869723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00989636T Expired - Lifetime ES2295078T3 (es) | 1999-12-30 | 2000-12-28 | Compuestos aromaticos polihidroxilados para el tratamiento de amiloidosis y enefermedades fibrilares de alfasinucleina. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20010047032A1 (es) |
| EP (1) | EP1244435B9 (es) |
| JP (2) | JP4370072B2 (es) |
| AT (1) | ATE378043T1 (es) |
| AU (1) | AU2612101A (es) |
| CA (2) | CA2392709C (es) |
| DE (2) | DE60037139D1 (es) |
| DK (1) | DK1244435T5 (es) |
| ES (1) | ES2295078T3 (es) |
| WO (1) | WO2001049281A2 (es) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010047032A1 (en) * | 1999-12-30 | 2001-11-29 | Castillo Gerardo M. | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases |
| GB2348371B (en) * | 2000-03-14 | 2001-04-04 | Soares Da Silva Patricio | Compositions comprising blockers of L-DOPA renal cell transfer for the treatment of Parkinson's disease |
| JP4633897B2 (ja) * | 2000-08-17 | 2011-02-16 | 長瀬産業株式会社 | 神経突起伸長剤 |
| US20070208087A1 (en) | 2001-11-02 | 2007-09-06 | Sanders Virginia J | Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases |
| WO2002054083A2 (en) * | 2001-01-03 | 2002-07-11 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Alpha synuclein aggregation assays |
| WO2003013442A2 (en) * | 2001-03-15 | 2003-02-20 | Proteotech. Inc. | Catechins for the treatment of fibrillogenesis in alzheimer's disease, parkinson's disease, systemic aa amyloidosis, and other amyloid disorders |
| PL205635B1 (pl) * | 2001-04-09 | 2010-05-31 | Inst Farmaceutyczny | Nowe pochodne genisteiny i zawierające je środki farmaceutyczne |
| AUPR957001A0 (en) * | 2001-12-19 | 2002-01-24 | Novogen Research Pty Ltd | Isoflavone conjugates, derivatives thereof and therapeutic methods involving same |
| JP2003252766A (ja) * | 2002-02-28 | 2003-09-10 | Sanei Gen Ffi Inc | シアニジン３−グルコシドを有効成分とする抗肥満及び／又は抗糖尿病剤 |
| US6964784B2 (en) * | 2002-03-07 | 2005-11-15 | Optigenex, Inc. | Method of preparation and composition of a water soluble extract of the bioactive component of the plant species uncaria for enhancing immune, anti-inflammatory, anti-tumor and dna repair processes of warm blooded animals |
| WO2003080593A1 (fr) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. | Conjugues hydrophiles de polymeres-flavonoides et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US20030229136A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-12-11 | Nurulain Zaveri | Novel flavanoids as chemotherapeutic, chemopreventive, and antiangiogenic agents |
| DK1511710T3 (en) * | 2002-05-31 | 2014-02-24 | Proteotech Inc | RELATIONSHIPS, PREPARATIONS AND METHODS FOR TREATING AMYLOID DISEASES AND SYNUCLEINOPATHES, SUCH AS ALZHEIMER'S DISEASE, TYPE 2-DIABETES AND PARKINSON'S DISEASE |
| CA2499549C (en) * | 2002-10-11 | 2012-01-24 | Proteotech, Inc. | Isolation, purification and synthesis of procyanidin b2 and uses thereof |
| US7491699B2 (en) | 2002-12-09 | 2009-02-17 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures and methods of generating and using the same |
| WO2004060791A1 (en) | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same |
| WO2004096240A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Medpalett Pharmaceuticals As | Anthocyanins useful for the treatment of diabetes, cardiovascular disorders and to lower the risk of adverse effects of hormone replacement therapy |
| WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
| US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
| MXPA05013692A (es) * | 2003-06-23 | 2006-03-13 | Neurochem Int Ltd | Metodos para tratar trastornos por acumulacion de proteina. |
| US20070010584A1 (en) * | 2003-09-04 | 2007-01-11 | Peroutka Stephen J | Compositions and methods for orthostatic intolerance |
| JP4917889B2 (ja) * | 2003-09-25 | 2012-04-18 | テル アヴィヴ ユニヴァーシティ フューチャー テクノロジー ディヴェロップメント エル．ピー． | アミロイド関連疾患を処置するための組成物及びその使用方法 |
| US20070060533A1 (en) * | 2003-10-24 | 2007-03-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Novel inhibitor of the formation of advanced glycation end product and aldose reductase inhibitor |
| CA2564868C (en) | 2004-04-28 | 2013-11-26 | Molecules For Health, Inc. | Methods for treating or preventing restenosis and other vascular proliferative disorders |
| CN100496470C (zh) * | 2004-07-19 | 2009-06-10 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 多酚及其氧化物的应用 |
| EP1781310B1 (en) | 2004-08-02 | 2015-10-14 | Ramot at Tel Aviv University Ltd. | Articles of peptide nanostructures and method of forming the same |
| WO2006017763A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Aspira Biosystems, Inc. | Capture and removal of biomolecules from body fluids using partial molecular imprints |
| US7618615B2 (en) | 2004-08-13 | 2009-11-17 | Healthpartners Research Foundation | Methods for providing neuroprotection for the animal central nervous system against neurodegeneration caused by ischemia |
| US9216161B2 (en) | 2004-08-13 | 2015-12-22 | Healthpartners Research Foundation | Methods of treating Huntington's disease comprising administering metal chelators to the upper one-third of the nasal cavity |
| US9579298B2 (en) | 2004-12-02 | 2017-02-28 | Piotr Chomczynski | Antioxidant dietary supplement compositions and methods for maintaining healthy skin |
| US20070122509A1 (en) * | 2004-12-02 | 2007-05-31 | Molecular Research Center, Inc. | Antioxidant dietary supplement compositions and methods for maintaining healthy skin |
| KR100673595B1 (ko) | 2005-03-07 | 2007-01-24 | 영남대학교 산학협력단 | 푸스틴을 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| EP1879564B1 (en) * | 2005-04-07 | 2009-12-23 | Astrum Therapeutics Pty, Ltd. | Compounds to treat amyloidosis and prevent death of beta-cells in type 2 diabetes mellitus |
| AU2006248166B2 (en) * | 2005-05-20 | 2012-11-01 | Agency For Science, Technology And Research | Aldehyde conjugated flavonoid preparations |
| RU2420513C2 (ru) * | 2005-07-21 | 2011-06-10 | Релайанс Лайф Сайенсиз Пвт Лтд | Соединения для лечения заболеваний, опосредованных липазой |
| EP1921916A2 (en) * | 2005-08-11 | 2008-05-21 | The Scripps Research Institute | Genistein inhibition of transthyretin amyloidosis |
| US20100310587A1 (en) * | 2005-08-29 | 2010-12-09 | Academia Sinica | Immunomodulatory compositions |
| WO2007043048A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Self-assembled fmoc-ff hydrogels |
| ES2277567B1 (es) | 2005-12-30 | 2008-06-01 | Universidad Del Pais Vasco | Compuestos con propiedades neuroprotectoras. |
| CA2642264A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-30 | Trustees Of Boston University | Reca inhibitors with antibiotic activity, compositions and methods of use |
| RU2443415C2 (ru) | 2006-04-07 | 2012-02-27 | Сантен Фитотек Ко., Лтд. | Антрацендионовые соединения |
| WO2007132784A1 (ja) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Niigata University | アントラキノン誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬、認知異常の治療薬 |
| CN101091706B (zh) * | 2006-06-23 | 2011-05-04 | 和泓生物技术（上海）有限公司 | 多巴胺转运蛋白激动剂及其用途 |
| ES2383768T3 (es) * | 2006-06-28 | 2012-06-26 | Chelsea Therapeutics Inc. | Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa |
| WO2008005577A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | University Of South Florida | Compositions of polyphenols and methods of use |
| US7897637B2 (en) * | 2006-07-19 | 2011-03-01 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods of using flavonoids to enhance memory |
| WO2008019292A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for potentiating antibiotic activity |
| US8778986B1 (en) * | 2007-01-25 | 2014-07-15 | University Of South Florida | Treatment of glycogen synthase kinase-based disease |
| US8802638B1 (en) * | 2007-01-25 | 2014-08-12 | University Of South Florida | Flavonoid treatment of glycogen synthase kinase-based disease |
| AU2008257437A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-12-04 | Mars, Incorporated | Neurogenic compounds |
| CN101244074A (zh) * | 2007-02-16 | 2008-08-20 | 首都医科大学宣武医院 | 淫羊藿黄酮及其有效成分在制备促进神经细胞增殖和分化作用药物中的用途 |
| WO2008109517A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | University Of South Florida | Neurodegenerative disease treatment using jak/stat inhibition |
| JP2010520885A (ja) * | 2007-03-09 | 2010-06-17 | チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物 |
| WO2008137923A2 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders |
| US9707274B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-07-18 | Healthpartners Research & Education | Methods for preventing and treating post-traumatic stress disorder (PTSD) |
| GB2463833B (en) * | 2007-06-26 | 2012-02-08 | Parkinson S Inst | Compositions that prevent or reverse alpha-synuclein fibrillation for use in the treatment of neurological disorders |
| EP2030615A3 (en) * | 2007-08-13 | 2009-12-02 | ELFORD, Howard L. | Ribonucleotide reductase inhibitors for use in the treatment or prevention of neuroinflammatory or autoimmune diseases |
| US8597640B2 (en) * | 2007-10-31 | 2013-12-03 | University Of Massachusetts Lowell | Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging |
| WO2009059218A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Phytomedics, Inc. | Berry preparations for treatment of diabetes and metabolic syndrome |
| GB0821994D0 (en) * | 2008-12-02 | 2009-01-07 | Ge Healthcare Ltd | In viva imaging method |
| HUE028729T2 (en) | 2009-03-09 | 2017-01-30 | Ramot At Tel-Aviv Univ Ltd | Compositions for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2010132128A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of improving cognitve functions in individuals with down syndrome and/or alzheimer's disease |
| EP2544674B1 (en) | 2010-03-08 | 2017-10-25 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Cdc7 kinase inhibitors and uses thereof |
| CN101780098A (zh) * | 2010-03-13 | 2010-07-21 | 青岛大学 | 迷迭香酸-杨梅黄酮药物配方及其在治疗帕金森病中的应用 |
| KR20110111594A (ko) * | 2010-04-05 | 2011-10-12 | 서울대학교산학협력단 | 알파-시뉴클레인 유래 곱슬 아밀로이드 섬유의 제조방법, 이를 이용한 하이드로젤의 제조 방법 및 그 이용 방법 |
| KR101723635B1 (ko) * | 2010-09-28 | 2017-04-05 | 서울대학교 산학협력단 | 전도성 바이오-나노 융합 사슬 및 이의 제조방법 |
| MX354875B (es) | 2010-12-23 | 2018-03-22 | Amazentis Sa | Composiciones y métodos para mejorar la función mitocondrial y tratar enfermedades neurodegenerativas y trastornos cognitivos. |
| WO2012118935A1 (en) * | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Proteotech Inc | Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
| CN102690244A (zh) * | 2011-03-22 | 2012-09-26 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 调节α-突触核蛋白积聚的物质及其制药用途 |
| JP5880913B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-03-09 | 三郎 佐古田 | パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤 |
| JP2013053133A (ja) * | 2011-08-10 | 2013-03-21 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 認知機能障害の予防及び／または治療用組成物 |
| JP6126531B2 (ja) * | 2011-10-03 | 2017-05-10 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター | タウ凝集阻害剤 |
| KR101301253B1 (ko) * | 2011-12-09 | 2013-08-28 | 한국원자력연구원 | 방사선을 이용한 크로메논 유도체의 제조방법 |
| CA2867891C (en) * | 2012-03-19 | 2021-09-14 | Buck Institute For Research On Aging | App specific bace inhibitors (asbis) and uses thereof |
| CN102743367A (zh) * | 2012-05-31 | 2012-10-24 | 兰州理工大学 | 路路通鞣质单体的用途 |
| CN102940712B (zh) * | 2012-12-07 | 2014-03-19 | 辽宁大学 | 枳实在制备抗朊病毒药物中的应用 |
| WO2014127191A1 (en) * | 2013-02-15 | 2014-08-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to hindering dot1l recruitment by mll-fusion proteins |
| CU20130027A7 (es) | 2013-02-28 | 2014-10-30 | Ct De Neurociencias De Cuba | Chaperoninas químicas como nuevos moduladores moleculares de la beta agregación proteica presente en las enfermedades conformacionales |
| US10279012B2 (en) | 2013-03-11 | 2019-05-07 | Healthpartners Research & Education | Methods of treating and preventing social communication disorder in patients by intranasal administration of insulin |
| WO2014162737A1 (ja) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | 学校法人同志社 | タウ凝集阻害剤 |
| BR102013022567B1 (pt) * | 2013-09-03 | 2021-09-21 | Uniao Brasileira De Educacão E Assistência | Uso de 6-hidroxi-2-piridonas e seus derivados na preparação de uma composição farmacêutica que atue pela inibição da enzima uridina fosforilase humana |
| US10314911B2 (en) | 2014-04-08 | 2019-06-11 | Healthpartners Research & Education | Methods for protecting and treating traumatic brain injury, concussion and brain inflammation with intranasal insulin |
| AU2015369707B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-07-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Polymorph of granaticin B |
| CN104546825A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-29 | 上海中医药大学 | 高良姜素的医药用途 |
| KR101636733B1 (ko) * | 2015-02-24 | 2016-07-07 | 인제대학교 산학협력단 | 에키노크롬 a를 유효성분으로 함유하는 운동능력 증진용 건강식품 및 이를 이용한 운동능력 증진방법 |
| KR101818084B1 (ko) * | 2015-04-14 | 2018-01-15 | 대구가톨릭대학교산학협력단 | 석송강 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 조성물-ⅱ |
| US10702571B2 (en) | 2015-12-03 | 2020-07-07 | The University Of North Carolina At Pembroke | Materials for cathepsin B enhancement and methods of use |
| CN109071417A (zh) * | 2015-12-17 | 2018-12-21 | 麻省理工学院 | 多羟基化二苯甲酮的组合物和治疗神经退行性病症的方法 |
| KR102441381B1 (ko) * | 2016-07-18 | 2022-09-07 | (주)아모레퍼시픽 | 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(3-O-galloyl-3,3',5,5',7- pentahydroxyflavan)을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물 |
| JP2020510678A (ja) | 2017-03-08 | 2020-04-09 | アマゼンティス エスアーＡｍａｚｅｎｔｉｓ Ｓａ | 対象におけるマイトファジーを改善するための方法 |
| US11147792B2 (en) | 2017-05-15 | 2021-10-19 | Axial Therapeutics, Inc. | Inhibitors of microbially induced amyloid |
| CN107349199A (zh) * | 2017-07-18 | 2017-11-17 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 榴菌素类化合物的医药用途 |
| KR102098780B1 (ko) * | 2017-09-27 | 2020-05-26 | 농업회사법인 대제한약 주식회사 | 블랙쵸크베리 추출물을 포함하는 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| CN107823295A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-03-23 | 江西中医药大学 | 栀子花在制备改善睡眠障碍或改善记忆力减退或通便或提高免疫力药物或保健食品中应用 |
| CN111971042B (zh) * | 2018-04-13 | 2024-01-02 | 刘承铉 | 用于确认作为阿尔茨海默病的致病因子的颗粒蛋白、抑制颗粒蛋白的聚集和治疗阿尔茨海默病的组合物及方法 |
| WO2020130172A1 (ko) * | 2018-12-18 | 2020-06-25 | 박 제임스 씨. | 오배자 추출물 및 프락신을 유효성분으로 포함하는 인지력 개선, 치매 및 과잉행동장애 예방 또는 치료용 조성물 |
| GB2596491B (en) * | 2018-12-18 | 2022-06-29 | Sang Hee Kim | Composition for preventing or treating attention deficit hyperactivity disorder, comprising galla rhois extract and fraxin as active ingredients |
| WO2020161312A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Industrial Técnica Pecuaria, S.A. | Antioxidant composition comprising quercetagetin and gallic acid |
| CN110548023A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-10 | 天津科技大学 | 胭脂虫红酸在制备抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途 |
| CN111096972B (zh) * | 2020-02-25 | 2023-07-14 | 成都医学院 | 一种预防和/或治疗阿尔茨海默症的药物组合物 |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3729563A (en) * | 1970-12-08 | 1973-04-24 | Ciba Geigy Corp | Method of treating movement disorders |
| US3833732A (en) * | 1973-05-24 | 1974-09-03 | Miles Lab | Method of treating inflammation utilizing alkyl esters of gallic acid |
| US5283352A (en) * | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| JP2587842B2 (ja) * | 1987-12-09 | 1997-03-05 | 株式会社ニチレイ | 神経疾患治療・予防剤 |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
| US5958883A (en) * | 1992-09-23 | 1999-09-28 | Board Of Regents Of The University Of Washington Office Of Technology | Animal models of human amyloidoses |
| US5643562A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-01 | Queen's University Of Kingston | Method for treating amyloidosis |
| US6251928B1 (en) * | 1994-03-16 | 2001-06-26 | Eli Lilly And Company | Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D |
| US5464619A (en) * | 1994-06-03 | 1995-11-07 | The Procter & Gamble Company | Beverage compositions containing green tea solids, electrolytes and carbohydrates to provide improved cellular hydration and drinkability |
| GB9416007D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Anthracyclinone derivatives |
| US5972956A (en) * | 1995-11-02 | 1999-10-26 | Warner-Lambert Company | Inhibition of amyloidosis by 9-acridinones |
| IL120269A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease |
| JP2000512141A (ja) * | 1996-06-06 | 2000-09-19 | ユニバーシティ・オブ・ワシントン | パーレカン遺伝子組換え動物及びアミロイド症を治療するための化合物を同定する方法 |
| JP4065326B2 (ja) * | 1996-08-26 | 2008-03-26 | ユニバーシティ・オブ・ワシントン | パーレカンドメインｉスプライシング変異体の治療および診断への利用 |
| FR2753098B1 (fr) * | 1996-09-06 | 1998-11-27 | Sod Conseils Rech Applic | Composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de no synthase et au moins un piegeur des formes reactives de l'oxygene |
| AU4749297A (en) * | 1996-10-08 | 1998-05-05 | University Of Washington | Therapeutic and diagnostic applications of laminin and laminin-derived protein fragments |
| US6933280B2 (en) * | 1996-10-08 | 2005-08-23 | Gerardo Castillo | Peptides for the treatment of Alzheimer's disease and other beta-amyloid protein fibrillogenesis disorders |
| CA2219605C (en) * | 1996-10-31 | 2002-02-05 | Deepa Ashok Khambe | Method of stimulating gastrointestinal motility with ellagic acid |
| US5746441A (en) * | 1996-12-02 | 1998-05-05 | Rockwell Heavy Vehicle Suspension Systems, Inc. | Center beam suspension system |
| US5733926A (en) * | 1996-12-13 | 1998-03-31 | Gorbach; Sherwood L. | Isoflavonoids for treatment and prevention of alzheimer dementia and reduced cognitive functions |
| ATE262915T1 (de) * | 1997-01-16 | 2004-04-15 | Univ Florida | Zusammensetzungen zur verstärkung zytoprotektiver wirkung von polycyclischer phenolverbindungen durch synergistiche wechselwirkung von antioxidationsmitteln |
| ES2285772T3 (es) * | 1997-05-15 | 2007-11-16 | University Of Washington | Composicion y metodos para tratar la enfermedad de alzheimer y otras amiloidosis. |
| US20030017998A1 (en) * | 1997-05-16 | 2003-01-23 | Snow Alan D. | Proanthocyanidins for the treatment of amyloid and alpha-synuclein diseases |
| US6264994B1 (en) * | 1997-05-15 | 2001-07-24 | University Of Washington | Compositions for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
| US6346280B1 (en) * | 1997-05-15 | 2002-02-12 | University Of Washington | Composition and methods for inhibiting the formation of brain amyloid deposits |
| US5869469A (en) * | 1997-08-18 | 1999-02-09 | Queen's University At Kingston | Phosphonocarboxylate compounds for treating amyloidosis |
| WO1999009999A1 (en) * | 1997-08-28 | 1999-03-04 | University Of Washington | Specific saccharide compositions and methods for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
| US5952374A (en) * | 1997-09-29 | 1999-09-14 | Protein Technologies International, Inc. | Method for inhibiting the development of Alzheimer's disease and related dementias- and for preserving cognitive function |
| AU3083899A (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-27 | University Of Washington | (in vitro) formation of congophilic maltese-cross amyloid plaques to identify anti-plaque therapeutics for the treatment of alzheimer's and prion diseases |
| US5981168A (en) * | 1998-05-15 | 1999-11-09 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
| KR20000019716A (ko) * | 1998-09-15 | 2000-04-15 | 박호군 | 바이오플라보노이드 화합물을 포함하는 혈당 강하용 조성물 |
| PL197077B1 (pl) * | 1998-12-01 | 2008-02-29 | Reddys Lab Inc Dr | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca 5-[[4-[3-metylo-4-okso-3,4-dihydro-2-chinazolinylo]metoksy]fenylometylo]-tiazolidyno-2,4-dion lub jego sól dopuszczalną do stosowania w farmacji i sposób jej wytwarzania |
| US20010047032A1 (en) * | 1999-12-30 | 2001-11-29 | Castillo Gerardo M. | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases |
| WO2002042429A2 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-30 | Proteotech, Inc. | Methods of isolating amyloid-inhibiting compounds and use of compounds isolated from uncaria tomentosa and related plants |
-
2000
- 2000-12-26 US US09/748,748 patent/US20010047032A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-28 DE DE60037139A patent/DE60037139D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-28 AU AU26121/01A patent/AU2612101A/en not_active Abandoned
- 2000-12-28 JP JP2001549649A patent/JP4370072B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-28 CA CA2392709A patent/CA2392709C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-28 DK DK00989636T patent/DK1244435T5/da active
- 2000-12-28 CA CA2686468A patent/CA2686468C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-28 ES ES00989636T patent/ES2295078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-28 WO PCT/US2000/035715 patent/WO2001049281A2/en active IP Right Grant
- 2000-12-28 AT AT00989636T patent/ATE378043T1/de active
- 2000-12-28 DE DE60037139T patent/DE60037139T4/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-28 EP EP00989636A patent/EP1244435B9/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-21 US US10/762,444 patent/US20040152760A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-23 US US11/710,228 patent/US20070191330A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-12 JP JP2008207956A patent/JP5366473B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-09-21 US US12/886,735 patent/US20110065657A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5366473B2 (ja) | 2013-12-11 |
| DK1244435T5 (da) | 2009-08-31 |
| US20040152760A1 (en) | 2004-08-05 |
| CA2686468C (en) | 2014-01-28 |
| CA2392709C (en) | 2010-03-23 |
| JP2009001589A (ja) | 2009-01-08 |
| DE60037139T4 (de) | 2009-11-19 |
| DE60037139T2 (de) | 2008-09-18 |
| US20010047032A1 (en) | 2001-11-29 |
| US20110065657A1 (en) | 2011-03-17 |
| US20070191330A1 (en) | 2007-08-16 |
| EP1244435A2 (en) | 2002-10-02 |
| DE60037139D1 (de) | 2007-12-27 |
| JP4370072B2 (ja) | 2009-11-25 |
| CA2392709A1 (en) | 2001-07-12 |
| ATE378043T1 (de) | 2007-11-15 |
| AU2612101A (en) | 2001-07-16 |
| WO2001049281A3 (en) | 2002-05-10 |
| DK1244435T3 (da) | 2008-03-17 |
| CA2686468A1 (en) | 2001-07-12 |
| WO2001049281A2 (en) | 2001-07-12 |
| EP1244435B1 (en) | 2007-11-14 |
| EP1244435B9 (en) | 2009-05-06 |
| JP2003532634A (ja) | 2003-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2295078T3 (es) | Compuestos aromaticos polihidroxilados para el tratamiento de amiloidosis y enefermedades fibrilares de alfasinucleina. | |
| Athar et al. | Recent advances on drug development and emerging therapeutic agents for Alzheimer’s disease | |
| US20020086067A1 (en) | Catechins and green tea extract for the treatment of amyloidosis in alzheimer's disease and other amyloidoses | |
| US6037327A (en) | Specific saccharide compositions and methods for treating Alzheimer's disease and other amyloidoses | |
| Xiao et al. | Potential therapeutic effects of curcumin: Relationship to microtubule-associated proteins 2 in Aβ1–42 insult | |
| ES2387910T3 (es) | Catequinas para el tratamiento de la fibrilogénesis en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la amiloidosis sistémica AA y otros trastornos amiloides | |
| US11376300B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of plaques and tangles in humans and animals | |
| US20100040558A1 (en) | Green tea polyphenol alpha secretase enhancers and methods of use | |
| AU2002250117A1 (en) | Proanthocyanidins for the treatment of amyloid and alpha-synuclein diseases | |
| EP1377287A2 (en) | Proanthocyanidins for the treatment of amyloid and alpha-synuclein diseases | |
| EP1808169B1 (en) | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases | |
| US6767898B2 (en) | Methods for using specific saccharides for treating alzheimer's disease and other amyloidoses | |
| US11446276B2 (en) | Extreme low dose THC as a therapeutic and prophylactic agent for Alzheimer's disease | |
| Wang et al. | Neuroprotective Effect of Hydroxysafflor Yellow A on an Alzheimer’s Disease (AD)-Like Mouse Model |