CN109071417A - 多羟基化二苯甲酮的组合物和治疗神经退行性病症的方法 - Google Patents

多羟基化二苯甲酮的组合物和治疗神经退行性病症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及多羟基化二苯甲酮化合物，所述化合物可用于治疗神经退行性疾病、神经疾病、精神疾病、以及认知疾病，特别是与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的那些疾病。

Description

多羟基化二苯甲酮的组合物和治疗神经退行性病症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月17日提交的美国临时申请号62/268,899的优先权，该美国临时申请以引用的方式整体并入本文用于所有目的。
发明领域
本发明提供了对神经退行性变(neurodegeneration)、神经病症、精神病症、以及认知缺陷的治疗。具体来说，描述了多羟基化二苯甲酮在这些治疗中的用途。
发明背景
最近的工作侧重于鉴定和表征组蛋白脱乙酰酶(HDAC)1的小分子激活剂作为在阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease，AD)中通过阻断细胞周期重新进入和DNA损伤来预防神经退行性变的新策略(Tsai等人，2013)。HDAC1活性的失调决定性地涉及中枢神经系统病变，这可能对中风/缺血和AD是有意义的(Kim等人，2008)。在诱导型p25/Cdk5神经退行性变小鼠模型中通过p25/Cdk5抑制组蛋白脱乙酰酶HDAC1催化活性引起了AD的关键病理学标志的产生，包括前脑中的神经元丧失、β-淀粉样肽产生增加。此外，在啮齿类动物中风模型中，HDAC1过表达引起了对p25诱发的DNA损伤和神经元死亡的挽救，从而证实了HDAC1功能获得作为神经保护的治疗潜力。这些结果表明HDAC1在维持神经元中的DNA完整性和细胞周期抑制中的作用(Kim等人，2008)。因此，需要用于激活HDAC1，特别是增加它经由它的酶活性使蛋白质脱乙酰的能力的方法。
发明内容
本发明的一个方面涉及式I的化合物：
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、异构体、以及互变异构体，其中：
R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是H、PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、或COO(芳基)、COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Rx独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Ry独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
本发明的另一个方面涉及式II的化合物：
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、异构体、以及互变异构体，其中：
每一个R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16独立地是H、OH或卤素，前提条件是(1)R7、R8、R9、R10和R11中的至少两个以及R12、R13、R14、R15和R16中的至少两个都是羟基并且彼此相邻并且(2)所述化合物不是：
本发明的另一个方面涉及一种治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I的化合物、式II的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或式II的化合物或其药学上可接受的盐用于激活HDAC1的用途。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或式II的化合物和药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂、或表面活性剂。所述药物组合物可以有效治疗有需要的受试者的与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病。所述药物组合物可以包含本发明的化合物以用于治疗本文所述的疾病。
本发明的另一个方面涉及式I的化合物或式II的化合物用于制造用于治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病的药物的用途。
本发明还提供了用于治疗人疾病或病症的方法，包括但不限于神经退行性疾病、神经疾病、精神病症或认知缺陷。
本发明的技术的另外的特征和优势对于本领域技术人员来说在阅读以下具体实施方式时将是显而易见的。
附图简述
图1示出了依昔苯酮(exifone)是HDAC1的强效小分子激活剂。
图2示出了依昔苯酮增加了HDAC1的脱乙酰反应的速率，如经由监测底物转化百分比所观测到的。
图3示出了依昔苯酮能够逆转由HDAC1与活性位点HDAC抑制剂CI-994一起预孵育所引起的抑制。
图4图示了依昔苯酮对HDAC1激活的选择性。
图5图示了依昔苯酮激活HDAC1的反应机制，如通过不同浓度的底物和激活剂所确定。
图6示出了在乙酰化的组蛋白底物(Bio-H4K12ac)的可变底物浓度下依昔苯酮对HDAC1的剂量依赖性激活。
图7示出了用依昔苯酮处理神经元产生防止DNA损伤的保护作用。
图8示出了依昔苯酮处理改善了CK-p25小鼠的神经元丧失和认知衰退。
图9示出了向AD小鼠模型施用依昔苯酮的结果。
图10示出了依昔苯酮在体内对HDAC活性的激活。
图11示出了场景和线索行为测试的示意图以及向AD小鼠模型施用依昔苯酮的结果。
图12示出了施用依昔苯酮对LTP诱导的结果。
图13示出了来自接受媒介物对照或依昔苯酮处理的5XFAD小鼠的RNA-Seq结果和基因富集分析的结果。
图14示出了在抗PD1和依昔苯酮处理之后上调的基因的基因富集分析。
图15示出了在具有微管相关蛋白tau蛋白中的突变和暴露于线粒体应激(mitochiondrial stress)的神经退行性变的人iPSC模型中依昔苯酮处理的结果。
具体实施方式
已经出人意料地观测到，多羟基化二苯甲酮，即依昔苯酮增加HDAC1的脱乙酰酶活性，而非羟基化的二苯甲酮却不是这样。下文描述了依昔苯酮用于治疗神经病症的用途。还描述了式I和式II的多羟基化二苯甲酮以及它们用于治疗神经病症的用途。
本发明的细节阐述于以下所附说明中。尽管在实施或测试本发明时可以使用与本文所述的那些相似或等同的方法和材料，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明和权利要求书，本发明的其他特征、目的、以及优势将是显而易见的。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式也包括复数形式。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所了解的含义相同。本说明书中所引用的所有专利和公开以引用的方式整体并入本文。
定义
冠词“一个/种(a/an)”在本公开中用于指的是一个/种或多于一个/种(即至少一个/种)所述冠词的语法对象。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有说明，否则术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或“或”。
术语“任选取代的”被理解成意指给定的化学部分(例如烷基)可以(但是未必)与其他取代基(例如杂原子)键合。举例来说，任选取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(即纯烃)。或者，相同的任选取代的烷基可以具有不同于氢的取代基。举例来说，它可以在沿所述链的任一点处与卤素原子、羟基或本文所述的任何其他取代基键合。因此，术语“任选取代的”意指给定的化学部分有可能含有其他官能团，但是不一定具有任何另外的官能团。
术语“芳基”指的是具有1个至2个芳环的环状芳族烃基，包括单环基团或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳环(双环等)的情况下，芳基的芳环可以在单个点处接合(例如联苯基)或稠合(例如萘基)。芳基可以任选地在任何连接点处被一个或多个取代基取代，例如1个至5个取代基。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基、以及-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基本身可以任选被取代。此外，当含有两个稠环时，本文所定义的芳基可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和或部分饱和的环。这些芳基的示例性环系包括茚满基、茚基、四氢萘基、以及四氢苯并轮烯基。
术语“杂芳基”意指具有5个至12个环原子的一价单环或双环芳族基或多环芳族基，其含有选自N、O、或S的一个或多个环杂原子，其余环原子是C。如本文所定义的杂芳基还意指双环杂芳族基团，其中一个或多个杂原子选自N、O或S。芳族基任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、噻唑基、以及其衍生物。此外，当含有两个稠环时，本文所定义的杂芳基可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和或部分饱和的环。这些杂芳基的示例性环系包括吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、以及二氢苯并噁烷基。
“烷基”指的是直链或支链饱和烃。C1-C6烷基含有1个至6个碳原子。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基以及新戊基。
如本文所定义的“亚烷基”指的是通式-(CH2)n-的基团，其中n是1至6的整数。亚烷基的合适的实例包括亚甲基、亚乙基、以及亚丙基。
术语“烯基”意指含有碳-碳双键并且可以是直链或支链的脂族烃基，其在链中具有约2个至约6个碳原子。优选的烯基在链中具有2个至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基、或丙基与直链烯基链连接。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、以及异丁烯基。C2-C6烯基是含有2个至6个碳原子的烯基。
术语“炔基”意指含有碳-碳三键并且可以是直链或支链的脂族烃基，其在链中具有约2个至约6个碳原子。优选的炔基在链中具有2个至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基、或丙基与直链炔基链连接。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、以及正戊炔基。C2-C6炔基是含有2个至6个碳原子的炔基。
术语“环烷基”意指含有3个-18个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基、或双环[2.2.2]辛烯基。C3-C8环烷基是含有3个至8个碳原子的环烷基。环烷基可以稠合(例如十氢化萘)或桥联(例如降冰片烷)。
术语“环烯基”意指含有3个-18个碳原子的单环、非芳族不饱和碳环。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、以及降冰片烯基。C3-C8环烯基是含有3个至8个碳原子的环烯基。
术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”指的是含有碳和取自氧、氮或硫的杂原子的单环或多环3元至24元环，并且其中没有在环碳或杂原子之间共用的离域π电子(芳族性)。杂环基环包括但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、吖庚因基、噁庚因基、二吖庚因基、莨菪烷基、以及高莨菪烷基。杂环基或杂环烷基环也可以稠合或桥联，例如可以是双环。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴、或碘。
术语“羰基”指的是由与氧原子双键键合的碳原子构成的官能团。它在本文可以被缩写为“氧代”、C(O)或C＝O。
本公开还包括药物组合物，所述药物组合物包含有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体。代表性“药学上可接受的盐”包括例如水溶性盐和水不溶性盐，如乙酸盐、安索酸盐(amsonate)(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海卓胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物、以及戊酸盐。
术语“立体异构体”指的是具有相同数量和类型的原子并且在那些原子之间共有相同的键连接性，但是在三维结构上不同的一组化合物。术语“立体异构体”指的是该组化合物的任何成员。
应当了解的是，所有的异构形式均包括在本发明的化合物内，包括其混合物。如果所述化合物含有双键，那么取代基可以呈E构型或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，那么环烷基取代基可以具有顺式构型或反式构型。还意图包括所有互变异构形式。
术语“非对映体”指的是不能通过围绕单键旋转而重叠的一组立体异构体。举例来说，顺式双键和反式双键、双环系上的内取代和外取代、以及含有具有不同相对构型的多个立体中心的化合物被认为是非对映体。术语“非对映体”指的是该组化合物的任何成员。在所提供的一些实例中，合成途径可以产生单一非对映体或非对映体的混合物。在一些情况下，将这些非对映体分离并且在其他情况下，使用波状键来指示其中构型可变的结构要素。
术语“对映体”指的是彼此是不可重叠镜像的一对立体异构体。术语“对映体”指的是这对立体异构体的单个成员。术语“外消旋”指的是一对对映体的1∶1混合物。
术语“互变异构体”指的是具有相同数量和类型的原子，但是在键连接性上不同并且彼此处于平衡状态的一组化合物。“互变异构体”是该组化合物的单个成员。通常，绘制单个互变异构体，但是应当了解的是，该单一结构意图表示可能存在的所有可能的互变异构体。实例包括烯醇-酮互变异构现象。当绘制酮时，应当了解的是，烯醇形式和酮形式这两者都是本发明的一部分。
“有效量”在与化合物结合使用时是有效治疗或预防如本文所述的受试者的疾病的量。
如本文所用的术语“组合物”指的是本文所述的一种或多种化合物的制剂，其能够向患者和/或受试者和/或细胞施用或递送。通常，制剂包括所有生理学上可接受的组合物，所述组合物包括其衍生物和/或前药、溶剂合物、立体异构体、外消旋体、或互变异构体和任何生理学上可接受的载体、稀释剂、和/或赋形剂。“治疗组合物”或“药物组合物”(在本文可互换使用)是能够向患者和/或受试者和/或细胞施用或递送以治疗特定的疾病或病症的一种或多种化合物的组合物。
如本公开中所用的术语“载体”涵盖了载体、赋形剂、以及稀释剂并且意指涉及将药剂从受试者的一个器官或身体的一部分运送或输送到受试者的另一个器官或身体的另一部分的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。
关于受试者的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是改善受试者的病症的至少一个症状。治疗包括治愈、改善、或至少部分缓解病症。
除非另外指明，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、病况、或病痛，并且可与其互换使用。
如本公开中所用的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、或“施用(administration)”指的是向受试者直接施用所公开的化合物或所公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物、或向受试者施用所述化合物的前药衍生物或类似物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物，它可以在受试者的体内形成等效量的活性化合物。
如本公开中所用的术语“前药”意指可在体内通过代谢方式(例如通过水解)转化成所公开的化合物的化合物。此外，如本文所用，前药是在体内无活性，但是在体内，通常在从胃肠道吸收期间或在从胃肠道吸收之后转化成活性化合物的药物。前药在体内向活性化合物的转化可以通过化学方式或生物方式(即使用酶)进行。
术语“溶剂合物”指的是由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明的目的的这些溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH、以及AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常被称为水合物。水合物包括含有化学计量的水的组合物以及含有可变量的水的组合物。
术语“异构体”指的是具有相同的组成和分子量，但是在物理特性和/或化学特性方面不同的化合物。结构差异可以在于构造(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，本文所公开的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以作为外消旋体、外消旋混合物以及单个对映体或非对映体存在。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
组蛋白脱乙酰酶(例如HDAC1)是从包括组蛋白的蛋白质中去除乙酰基并且引起染色质凝缩增加和诸如转录因子的蛋白质对DNA的可及性降低的酶。如本文所用的“HDAC1脱乙酰酶活性”指的是HDAC1的酶活性和它从组蛋白中去除乙酰基的能力。“HDAC1脱乙酰酶活性缺陷”指的是HDAC1脱乙酰酶活性的降低或功能障碍。HDAC1脱乙酰酶活性缺陷可能是由HDAC1基因的表达减少、HDAC1蛋白质表达减少、或由遗传突变或暴露于HDAC1抑制剂所引起的HDAC1酶活性降低所引起。
“激活HDAC1”指的是激活HDAC1脱乙酰酶活性(例如通过用依昔苯酮治疗)。在一些实施方案中，用本文所述的化合物治疗使得HDAC1增加了1％、10％、20％、30％、40％、50％、100％、200％、300％或更多。
如本文所用的“神经退行性疾病”指的是可以通过治疗(例如用依昔苯酮治疗)逆转、改善、和/或消除的任何神经病症。
在本发明的第一个方面，提供了式I的化合物：
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、异构体、以及互变异构体，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、以及R6如上文所述；
前提条件是所述化合物不是：
在一些实施方案中，式I的化合物可以具有式Ia：
其中：
R1是PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)、或COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是H、PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)、COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Rx是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Ry是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
在其他实施方案中，式I的化合物具有式Ib：
其中：
R1是H、PO(ORx)2、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)、或COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是H、PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)、或COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Rx独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Ry独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
在本发明的其他实施方案中，式I的化合物具有式Ic：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是PO(ORx)2、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、或COO(芳基)、COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Rx独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Ry独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
在其他实施方案中，式I的化合物具有式Id：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是PO(ORx)2、CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(芳基)、COO(杂芳基)，
其中每一个PO(ORx)2、CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(芳基)、COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Rx独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Ry独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
在其他实施方案中，式Id的化合物可以具有式Id-1：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是[去除了PO(ORx)2、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(芳基)、COO(杂芳基)并且增添了CO(C3-C6环烷基)和CO(C3-C6杂环基)]CO(C1-C6烷基)、CO(C3-C6环烷基)、CO(C3-C6杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)，其中每一个CO(C1-C6烷基)、CO(C3-C6环烷基)、CO(C3-C6杂环)、CO(芳基)或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
在其他实施方案中，式I的化合物可以具有式Ie：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是CO(C1-C3烷基)，其中CO(C1-C3烷基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基。
在式Ie的化合物的另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6中的每一个是CO(C1-C2烷基)。
在式Ie的化合物的另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5以及R6中的每一个是CO(C1烷基)。
在一个说明性实施方案中，式I的化合物是I-1：
在另一个说明性实施方案中，式I的化合物是：
在本发明的另一个方面，提供了包含式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Id-1、式Ie、式II、式IIa、式IIb、或式IIc的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在本发明的另一个方面，提供了治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了治疗神经退行性疾病、神经病症、精神病症、或认知缺陷的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了治疗痴呆(例如阿尔茨海默氏病或额颞痴呆)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了治疗神经退行性病症(例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)和其他运动神经元退行性病症)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了治疗精神病症(例如严重抑郁、双相型障碍、以及精神分裂症)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，通过口服、肠胃外、鼻内、皮下、通过注射或通过输注向患者进行施用。
在本发明的其他实施方案中，是式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Id-1、式Ie、式II、式IIa、式IIb、或式IIc的化合物，其用于制造用于治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病或病症的药物。
在本发明的其他实施方案中，是式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Id-1、式Ie、式II、式IIa、式IIb、或式IIc的化合物用于治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病或病症的用途。
在本发明的其他实施方案中，是式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Id-1、式Ie、式II、式IIa、式IIb、或式IIc的化合物用于激活HDAC1的用途。
在本发明的其他实施方案中，是激活HDAC1活性的方法，所述方法包括使细胞与式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Id-1、式Ie、式II、式IIa、式IIb、或式IIc的化合物接触。
在本发明的第二个方面，提供了式II的化合物：
以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、异构体、以及互变异构体，其中：
每一个R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16独立地是H、OH或卤素，前提条件是(1)R7、R8、R9、R10以及R11中的至少两个和R12、R13、R14、R15以及R16中的至少两个都是羟基并且彼此相邻并且(2)所述化合物不是：前提条件是所述化合物不是：
在本发明的一些实施方案中，式II的化合物具有式IIa：
其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14各自独立地是H、OH或卤素，并且前提条件是所述化合物不是：
在其他实施方案中，式II的化合物具有式IIb：
其中R7、R10、R11、R12、R13以及R14各自独立地是H、OH或卤素，并且前提条件是所述化合物不是：
在其他实施方案中，式II的化合物具有式IIc：
其中R7、R10、R11、R12、R13以及R16各自独立地是H、OH或卤素，并且前提条件是所述化合物不是：
在一个说明性实施方案中，式II的化合物是II-1：
在另一个说明性实施方案中，式II的化合物是：
在另外的实施方案中，提供了试剂盒，所述试剂盒包括式I或式II的化合物或药学上可接受的盐以及有效治疗如上文所定义的对HDAC1激活有反应的疾病的化合物。在一些实施方案中，有效治疗对HDAC1活性有反应的疾病的化合物选自由以下各项组成的组：以及
在另外的实施方案中，是式I或式II的化合物或药学上可接受的盐与测试组合用于经由评估血清转氨酶活性和其他标志物来监测肝功能以提高安全性的用途。
在本发明的另外的实施方案中，是式I或式II的化合物或药学上可接受的盐与遗传测试组合用于监测肝代谢酶基因型以提高安全性的用途。
应当了解的是，所有的异构形式均包括在本发明的化合物内，包括其混合物。如果所述化合物含有双键，那么取代基可以呈E构型或Z构型。如果所述化合物含有二取代的环烷基，那么环烷基取代基可以具有顺式构型或反式构型。还意图包括所有互变异构形式。
合成所公开的化合物的方法
本发明的化合物可以通过多种方法来制备，包括标准化学方法。合适的合成途径描绘于下文给出的方案中。
式I和式II的化合物可以通过有机合成领域已知的方法来制备，如以下合成方案和实施例部分阐述的那样。在下文所述的方案中，应当充分理解的是，在必要时，根据一般原理或化学方法使用用于敏感性基团或反应性基团的保护基。根据有机合成的标准方法来操作保护基(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，Wiley，New York 1999)。在化合物合成的适宜阶段，使用本领域技术人员显而易见的方法去除这些基团。选择过程以及反应条件和它们的执行顺序应当与式I或式II的化合物的制备一致。
本文所述的化合物可以由可商购获得的起始材料制成或使用已知的有机方法、无机方法、和/或酶促方法合成。
化合物的制备
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员公知的多种方式来制备。举例来说，本发明的化合物可以使用下文所述的方法、以及合成有机化学领域已知的合成方法、或其变化方案来合成，如本领域技术人员所了解的那样。优选的方法包括但不限于下文所述的那些方法。
本发明中所述的多羟基化二苯甲酮的一般合成。
本发明的化合物一般可以如美国专利号4,015,017中所述来制备。确切地说，这些化合物可以通过根据Fries类型的反应，使多羟基化芳族羧酸与多羟基化芳族化合物在无水氯化锌和三氯氧磷存在下反应来制备(Fries和Finck，Chem.Ber.，41：4271，1908)。
使用所公开的化合物的方法
式I和式II的化合物可以用于治疗神经疾病，包括神经退行性疾病、精神病症、以及认知障碍。神经病症被理解为中枢神经系统或外周神经系统(例如脑、脊髓、以及连接神经)的病症。神经病症可以包括但不限于癫痫症、注意力缺失症(ADD)、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(Parkinson′s Disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s Disease)、特发性震颤、由组织损伤所引起的中枢神经系统创伤、氧化应激诱发的神经元或轴突退行性变、多发性硬化症、痴呆、额颞痴呆、自闭症谱系障碍(austim spectrum disorder)、阅读困难、运动障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、失语症、失用症、共济失调、麻痹、运动神经元疾病、肌营养不良症、创伤性脑损伤、或缺血性脑损伤。
精神病症指的是影响患者如何行为、感知或思考的行为或心理模式。精神病症可以包括但不限于双相型障碍、精神分裂症、以及严重抑郁、焦虑症、进食障碍、成瘾和控制障碍、强迫症、以及创伤后应激障碍。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物用于治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的病症，包括但不限于AD、帕金森氏病、亨廷顿氏病、额颞痴呆、或ALS。在一些实施方案中，施用本文所述的化合物增加了HDAC1脱乙酰酶活性。特定化合物对HDAC1活性的作用可以通过本领域已知的方法来确定，包括用于组蛋白的脱乙酰的蛋白质印迹分析或高通量质谱测定，如RapidFireTM平台等。
在一些实施方案中，本文所述的化合物引起与特定的免疫途径或神经发生途径相关的基因上调。在具体实施方案中，所述化合物引起与细胞因子信号转导相关的基因上调，如干扰素(IFN)信号转导，包括IFNα、IFNβ、和/或IFNγ。与特定途径相关的基因的上调可以通过本领域已知的方法来确定，包括qPCR和下一代测序(RNA-Seq)等。在一些实施方案中，确定与特定途径相关的基因的上调需要从受试者或患者采集样品。术语“样品”指的是所获得、提供、和/或经受分析的体积和/或质量。在一些实施方案中，样品包括组织样品、细胞样品、流体样品等。在一些实施方案中，样品取自受试者(例如人或动物受试者)。在一些实施方案中，组织样品包括取自任何内脏器官、癌性、癌前性、或非癌性肿瘤、皮肤、毛发(包括发根)、眼睛、肌肉、骨髓、软骨、白色脂肪组织、或棕色脂肪组织的组织的一部分。在一些实施方案中，流体样品包括颊面拭子、血液、脐带血、唾液、精液、尿液、腹水、胸膜液、脊髓液、肺灌洗液、泪液、汗液等。本领域的普通技术人员将了解的是，在一些实施方案中，“样品”是“原始样品”，这是因为它是从来源(例如受试者)直接获得的；在一些实施方案中，“样品”是处理原始样品，例如以去除某些潜在污染的组分和/或分离和/或纯化所关注的某些组分的结果。
在一些实施方案中，用本文所述的化合物治疗产生与在抗PD1治疗之后所看到的那些相似的基因表达模式。程序性细胞死亡蛋白1(PD1)是免疫系统的细胞，如T淋巴细胞和B淋巴细胞表达的免疫检查点蛋白。另外的免疫检查点蛋白包括CTLA-4、BTLA、A2AR、B7-H3、B7-H4、IDO、LAG3、以及TIM-3等。免疫检查点蛋白一般发挥经由调节T细胞应答来阻抑免疫应答的功能。因而，这些蛋白质已经在癌症和自身免疫研究中被广泛靶向。不希望受理论所束缚，本文的数据证实了本文所述的化合物(例如依昔苯酮)和免疫检查点抑制剂(例如抗PD1抗体)可以诱导类似途径的基因表达，如涉及干扰素反应的基因。
本文所公开的化合物可以有效量施用以治疗或预防受试者的病症和/或预防其发展。治疗疾病可以指的是使疾病症状减轻到与在疾病发作之前的那些相当的严重程度水平。在一些实施方案中，治疗可以指的是疾病症状的短期(例如暂时和/或急性)和/或长期(例如持续)减轻。在一些实施方案中，治疗可以指的是疾病症状的缓解。治疗疾病还可以指的是减轻或减少疾病症状。在一些实施方案中，治疗受试者包括向处于发展疾病的风险的受试者施用组合物以预防疾病发展(例如预防性治疗)。预防疾病发展可以指的是完全预防疾病的症状、延迟疾病发作、或减轻随后发展的疾病中症状的严重程度。优选的是，用本文所述的组合物治疗引起疾病或病况的症状的改善或补救。改善是疾病或病况、或疾病或病况的症状的任何改善或补救。改善是可观测到的或可测量的改善，或可以是受试者的总体幸福感的改善。
在具体实施方案中，治疗(treating)或治疗(treatment)引起“神经保护”。如本文所用，神经保护或“神经保护作用”指的是保存神经元结构或组织构造。在损伤的情况下(例如存在神经病症)，神经保护可以指的是神经元丧失减少或减缓、神经元功能恢复、或预防进一步神经退行性变。
所公开的化合物的施用可以经由用于治疗剂的任何施用方式来完成。施用可以通过注射、灌注、吸入、食用、电渗、血液透析、离子电渗疗法、以及本领域已知的其他方法来进行。在一些实施方案中，施用途径是经耳、颊面、结膜、皮肤、牙齿、子宫颈内、副鼻腔内、气管内、肠内、硬膜外、间质、关节内、动脉内、腹内、心房内、胆道内、支气管内、粘液囊内、海绵体内、大脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、颅内、真皮内、椎间盘内、导管内、十二指肠内、十二指肠内、硬膜内、心外膜内、表皮内、食道内、胃内、牙龈内、肝内、回肠内、病灶内、舌内、管腔内、淋巴管内、乳房内、髓内、脑膜内、肌内、结节内、眼内、网膜内、卵巢内、腹膜内、心包内、胸膜内、前列腺内、肺内、瘤胃内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、小管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、心室内、膀胱内、前庭内、静脉内、玻璃体内、喉部、鼻、鼻胃、口服、眼科、口咽、肠胃外、经皮、关节周、硬膜外、神经周、牙周、呼吸道、小管后、直肠、脊柱、蛛网膜下、结膜下、皮下、牙龈下、舌下、粘膜下、视网膜下、局部、透皮、经心内膜、经粘膜、经胎盘、经气管、经鼓室、输尿管、尿道、和/或阴道。
根据预期的施用方式，所公开的组合物可以呈固体、半固体或液体剂型，例如像注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆剂、粉剂、液体、悬浮液等，有时以单位剂量并且符合常规药学实践。同样，它们还可以静脉内(推注和输注这两者)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，全部都使用药学领域的技术人员公知的形式。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体，如稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油，如氢化或部分氢化植物油、或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花籽油、红花油、鱼油(如EPA或DHA)、或它们的酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、它的镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；其也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶，如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、藻酸或它的钠盐、或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂以及甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween 80、拉布拉索(Labrasol)、HPMC、DOSS、己酰基909、拉布拉法克(1abrafac)、拉布拉菲(1abrafil)、派克尔(peceol)、二乙二醇单乙醚(transcutol)、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、格路西(gelucire)、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，如环糊精、羟基丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体，特别是可注射的组合物可以例如通过溶解、分散等来制备。举例来说，将所公开的化合物溶解在药学上可接受的溶剂中或与药学上可接受的溶剂混合，例如像水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，从而形成可注射的等渗溶液或悬浮液。可以使用蛋白质，如白蛋白、乳糜微粒颗粒、或血清蛋白来溶解所公开的化合物。
所公开的化合物还可以被配制成栓剂，所述栓剂可以由脂肪乳液或悬浮液来制备；使用聚亚烷基二醇，如丙二醇作为载体。
所公开的化合物还可以脂质体递送系统的形式来施用，如小单层囊泡、大单层囊泡以及多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，所述磷脂含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，将脂质组分的膜用药物的水溶液水化以形成封装药物的脂质层，如美国专利号5,262,564中所述。
所公开的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为与所公开的化合物偶联的单个载体来递送。所公开的化合物还可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可以与可用于实现药物的受控释放的一类可生物降解的聚合物偶联，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物不与聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯共价键合。
肠胃外注射施用一般是用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以被制备成常规的形式，作为液体溶液或悬浮液或适用于在注射之前溶解在液体中的固体形式。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式I或式II的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂、或表面活性剂。
组合物可以分别根据常规的混合方法、制粒方法或包衣方法来制备，并且按重量或体积计，本发明的药物组合物可以含有约0.1％至约99％、约5％至约90％、或约1％至约20％的所公开的化合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以被组装成试剂盒以用于治疗、研究、或诊断用途。确切地说，这样的试剂盒可以包括本文所述的一种或多种化合物、以及描述所述化合物的预期治疗应用和适当施用的说明书。在某些实施方案中，试剂盒中的化合物可以是适用于特定应用和药剂的施用方法的药物制剂和剂量。在一些实施方案中，所述试剂盒还可以包括有效治疗对HDAC1激活有反应的疾病的化合物。在一些实施方案中，有效治疗对HDAC1活性有反应的疾病的化合物选自由以下各项组成的组： 以及
在另外的实施方案中，本文所述的化合物与测试组合施用以经由评估血清转氨酶活性和其他标志物来监测肝功能以提高安全性。在一些实施方案中，肝测试包括遗传测试以确定肝代谢酶基因型以提高安全性。
利用所公开的化合物的给药方案是根据多种因素来选择的，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别以及医学病况；待治疗的病况的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及所使用的具体的所公开的化合物。本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开立预防、对抗或阻止病况进展所需的药物的有效量。
在用于所示的作用时，所公开的化合物的有效剂量根据需要在约0.5mg至约5000mg的所公开的化合物的范围内以治疗病况。用于体内或体外使用的组合物可以含有约0.5mg、5mg、20mg、50mg、75mg、100mg、150mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、2500mg、3500mg、或5000mg的所公开的化合物，或在从剂量清单中的一个量到另一个量的范围内。在一个实施方案中，所述组合物呈可以被刻痕的片剂的形式。
实施例
本公开进一步通过以下实施例来说明，所述实施例不应当被视为将本公开的范围或精神限于本文所述的具体程序。应当了解的是，提供所述实施例以说明某些实施方案并且不意图由其对本公开的范围构成限制。还应当了解的是，可以诉诸于可以由本领域技术人员想到的各种其他实施方案、其修改方案、以及等同方案而不脱离本公开的精神和/或所附权利要求书的范围。
以下实施例和本文其他地方所用的定义：
氯化锌：ZnCl2
三氯氧磷：POCl3
碳酸氢钠：NaHCO3
实施例1：制备(2-氟-3，4-二羟基苯基)(3，4，5-三羟基苯基)甲酮(IId)
步骤-1；(2-氟-3，4-二羟基苯基)(3，4，5-三羟基苯基)甲酮(IId)
将3，4，5-三羟基苯甲酸、3-氟苯-1，2-二醇、无水氯化锌以及三氯氧磷在圆底烧瓶中组合，搅拌并且加热到80℃，持续2小时。在冷却之后，通过添加水和冰的混合物使产物从反应混合物中沉淀。将产物用水洗涤，用碳酸氢钠溶液处理，再次用水洗涤并且最终从水溶液中重结晶以得到所期望的产物。
本发明的以下化合物可以根据上述程序，用适当的起始材料来制备：
实施例2：组蛋白脱乙酰酶的RapidFire质谱测定
Bio-H4K12ac和Bio-p53K382ac肽购自Anaspec(Fremont，CA)。重组HDAC1和HDAC2来自BPS Biosciences(San Diego，CA)。在384孔微孔板(Perkin Elmer，Waltham，MA)中进行用于评价酶活性的生物化学测定。使用基于RapidFireTM平台(Agilent Technology，Wakefield，MA)的高通量质谱测定来用源自于组蛋白Bio-H4K12ac(Anaspec编号：64849)和非组蛋白Bio-p53K382ac(Anaspec编号：65046)序列的乙酰化肽底物来分析HDAC活性。
为了确定剂量依赖性曲线，将测试化合物与HDAC1一起预孵育15分钟。在添加乙酰化肽底物之后进行组蛋白脱乙酰酶反应。在标准384孔板中在50μl的体积中，用含有50mMTris(pH 7.4)、100mM KCl、以及0.01％Brii-35的测定缓冲液进行反应。通过添加5μl的10％甲酸来终止酶反应。被设计成确定作用机制的实验使用不同范围的底物和测试化合物浓度。为了确定单个化合物的剂量反应，用1μM的乙酰化肽底物进行HDAC1反应，持续从45分钟(对于Bio-p53K382ac)和60分钟(对于Bio-H4K12ac)不等的持续时间，目的在于保持底物转化率低于10％。
对于基于质谱的检测，将测定板转移到与API4000三重四极杆质谱仪(AppliedBiosystems，Concord，Ontario，Canada)联接的高通量RapidFire200集成自动进样器/固相提取(SPE)系统(Agilent Technologies，Wakefield，MA)上。关于RapidFire MS分析的另外的细节描述于其他地方(Rye等人，Advances in label-free screening approaches forstudying sirtuin-mediated deacetylation.J Biomol Screen.2011年12月；16(10)：1217-26；Rye等人，Advances in label-free screening approaches for studyinghistone acetyltransferases.J Biomol Screen.2011年12月；16(10)：1186-95)。用RapidFire峰积分软件(Agilent)将通过质谱检测到的峰进行积分和处理。
从RapidFire HTMS测定估计底物转化率百分比随产物和底物质谱峰面积而变化并且其等于100×[产物/(产物+底物)]。酶激活百分比＝[(最小值-测试化合物)/(最小值-最大值)×100]，其中在组蛋白脱乙酰酶抑制剂[10μM的SAHA(辛二酰苯胺异羟肟酸)，SAHA；伏立诺他(Vorinostat)]存在下观测到最小(0％)酶活性，并且在不存在测试化合物的情况下观测到HDAC1反应的最大酶活性为100％活性。由384孔板的单列16个孔的平均值计算最大值和最小值。使用Graphpad Prism 6分析和绘制数据。
通过估计EC1.5值随EC50值和最大相对速度(RV最大)而变化比较激活剂效能(Dai等人，2010)。EC1.5是实现1.5倍激活所需的激活剂的浓度(Dai等人，2010)。使用非必要酶激活来分析酶激活的数据。(Segel，(1975)Enzyme Kinetics，John Wiley，New York)
实施例3：动物和行为测试
8月龄的雄性(WT小鼠或5XFAD小鼠)在两周内每天接受媒介物(80％盐水、10％DMSO、10％Tween-80)或依昔苯酮(图1A)(50mg/kg)的完全处理。通过腹膜内注射施用2周。在处理2周之后，在每一次行为测试之前多于3天处理小鼠。
通过TSE多条件系统(TSE Multi Conditioning System)监测旷场测试，使用自动化活动监测器来测量总行进距离和中心逗留次数。
为了评估记忆形成，使用啮齿类动物的恐惧条件反射测试。在这些范例中，僵化行为的程度提供了对记忆强度的评估，所述僵化行为被定义为在重新暴露于厌恶刺激(例如轻度的足电击)和呈特定场景(例如测试室)或线索(例如音调)的形式的环境线索时除呼吸以外完全没有运动。在场景恐惧条件反射中，在重新暴露于测试室的场景时表现出僵化行为的啮齿类动物被认为已经形成联想记忆。在线索恐惧条件反射中，在改变的测试室中重新暴露于听觉刺激时表现出僵化行为的啮齿类动物被认为已经形成联想记忆。尽管已知场景恐惧条件反射在很大程度上取决于海马体功能，但是相反，已知线索恐惧条件反射在很大程度上取决于在某些条件下杏仁核与海马体的组合的功能。
对于场景恐惧条件反射，将小鼠放入条件反射室(TSE系统)中，持续3分钟，之后它们接受一次足电击(2秒，0.8mA)。在家笼中24小时之后，将小鼠放入同一室中并且在3分钟的时间段期间每10秒对僵化发作进行评分，所述僵化发作被定义为除心跳和呼吸之外完全没有运动。
通过在暴露于听觉线索(30秒，20kHz，75db声压级)和足电击(2秒，0.8mA)之后将动物在测试室中放置3分钟来进行线索恐惧条件反射测试。在24小时后通过将小鼠放置在改变的室中并且输送相同的听觉线索3分钟来评估联想学习。
实施例4：依昔苯酮是HDAC1的强效小分子激活剂
使用以组蛋白尾肽(Bio-H4K12ac)底物进行的RapidFire质谱测定，我们证实了依昔苯酮(图1A)充当HDACl的小分子激活剂。使用组蛋白尾肽bio-H2K12ac(图1B和图1C)和bio-p53K382ac(图1D和图1E)作为底物在依昔苯酮(图1B和图1D)或二苯甲酮(图1C和图1E)存在下测量HDAC1激活。数据证实了在依昔苯酮存在下HDAC1激活的剂量依赖性增加。依昔苯酮显示出0.045μM的EC50值，其中最大激活值达到高达九倍(在添加到反应混合物中之前在室温下将HDAC1孵育2小时)(图1B和图1D)。二苯甲酮是缺少依昔苯酮中存在的六个羟基的结构上更简单的化合物(图1A)并且不引起HDAC1激活(图1C和图1D)。
此外，依昔苯酮增加HDAC1介导的脱乙酰反应的速率(图2)。在存在(0.05μM)和不存在(对照)依昔苯酮的情况下HDAC1(40nM)对bio-H2K12ac(1μM)的底物转化的速率。如图2中所示，与对照条件相比，依昔苯酮增加了HDAC1介导的反应的速率。与对HDAC2相比，依昔苯酮对HDACl激活的选择性也是至少四倍。所观测到的对HDAC1的EC50值是0.02μM，相比之下，对HDAC2的EC50值是0.082μM(图4)。
依昔苯酮以剂量依赖性方式部分地逆转了苯甲酰胺HDAC抑制剂CI-994的抑制作用(图3)。将HDAC1与1μM或10μM依昔苯酮一起预孵育15分钟在较低浓度的CI-994下引起HDAC1激活(图3A)。此外，观测到HDAC1活性的剂量依赖性增加，即使是在将HDAC1与1μM、5μM、或10μM的CI-994一起预孵育2小时的时候也是这样(图3B和图3C)。
通过改变底物(bio-H4K12ac)和激活剂(依昔苯酮)的浓度来确定依昔苯酮介导的HDAC1激活的机制。增加依昔苯酮浓度使bio-H4K12ac肽的表观Km减小(图5B)并且还使V最大增加(图5C)。重新绘制斜率(Km/V最大的比率)与依昔苯酮浓度的关系图得到下降双曲线(图5D)。作用机制与混合非必要反应相一致。在可变底物浓度的bio-H4K12ac下也观测到剂量依赖性依昔苯酮介导的HDAC1激活(图6)。当底物浓度显著低于Km值([5]＜＜[Km])时，观测到最高的激活水平。在125μM和250μM的肽浓度下没有观测到激活。
此外，培养的神经元中作为DNA双链断裂的标志物的γH2AX的免疫染色证实了用依昔苯酮处理显著降低γH2AX的强度。这些数据提供证据表明依昔苯酮在提供防止DNA损伤的保护作用中的作用(图7)。
此外，在AD小鼠模型(CK-p25小鼠)中全身施用依昔苯酮显著缓解了神经元丧失(图8)并且在场景恐惧条件反射测试中增强了认知功能，这表明了海马体记忆的恢复，但是在线索恐惧条件反射测试中不是这样，对旷场测试中的基础运动没有影响(图9)。
使用多羟基化二苯甲酮依昔苯酮的上述结果证实了HDAC1激活作为神经保护策略来靶向阿尔茨海默氏病和其中海马体功能被破坏的记忆相关病症的潜力。
实施例5：依昔苯酮处理在神经退行性小鼠模型中恢复了记忆缺失
为了确定依昔苯酮用于治疗神经退行性疾病的潜力，在5XFAD小鼠AD模型中评估HDAC1活性。将来自12月龄的5XFAD小鼠或年龄匹配对照的海马体在IP缓冲液中匀浆。用抗HDAC1(Abcam，ab7028)使裂解物进行免疫沉淀。使用FLUOR HDAC荧光测定活性测定试剂盒(Enzo)，根据制造商的说明书来分析内源性HDAC1结合的珠粒的组蛋白脱乙酰酶活性。将组蛋白脱乙酰酶活性标准化为通过蛋白质印迹法分析的输入HDAC1蛋白质水平。有趣的是，我们观测到与野生型(WT)对照相比，在5XFAD小鼠脑中，HDAC1活性受损(图10A)。
为了确定在5XFAD小鼠中恢复HDAC1活性的作用，用依昔苯酮处理小鼠。简单地说，通过腹膜内注射向八月龄的小鼠施用剂量为50mg/kg体重的依昔苯酮或媒介物对照(10％DMSO、10％Tween-80以及80％盐水)，持续2周。在处理2周之后，将海马体解剖并且在RIPA缓冲液中匀浆以用于进行蛋白质印迹法(图10B和图10C)。这些结果证实了在接受依昔苯酮处理的5XFAD小鼠中组蛋白脱乙酰和HDAC1活性增加的趋势。
对媒介物处理的野生型(WT)小鼠和接受媒介物对照或依昔苯酮处理的5XFAD小鼠进行行为测试。通过腹膜内注射向八月龄的小鼠施用剂量为每公斤体重50mg的依昔苯酮或媒介物，持续2周，然后如实施例3中所述进行恐惧条件反射测试。将小鼠放入条件反射室中，持续3分钟，然后在即将进行一次2秒的足电击之前施加线索(声音)30秒。在一天后，使小鼠重新暴露于训练场景3分钟而没有线索以分析场景恐惧记忆。第二天，使小鼠暴露于新的室，然后施加线索3分钟。参见图11中的示意图。在这两种场景下，对小鼠的僵化行为进行评分以检查记忆。
在旷场测试期间分析总行进距离(图9A)和中心逗留次数(图9B)。依昔苯酮处理对这些参数中的任一个都没有影响，这表明依昔苯酮对运动没有混杂作用。在依昔苯酮处理的5XFAD小鼠中，在条件(图9C)和线索(图9D)恐惧条件反射测试中小鼠的僵化反应显著增加。这些数据证实了在5XFAD小鼠中施用依昔苯酮增强了联想记忆并且因此防止了认知衰退(图9)。
通过腹膜内注射向十三月龄的小鼠施用剂量为每公斤体重50mg的依昔苯酮或媒介物，持续2周，之后进行长时程增强作用(LTP)记录。对于LTP记录，使用异氟烷将小鼠麻醉并且断头。在冰冷的解剖缓冲液(以mM为单位：211蔗糖、3.3 KCl、1.3 NaH2PO4、0.5 CaCl2、10 MgCl2、26 NaHCO3以及11葡萄糖)中使用Leica VT1000S振动切片机(Leica)制备横向海马体切片(400μm厚)。在28℃-30℃下将切片在具有95％O2/5％CO2饱和的人工脑脊髓液(ACSF)的浸没室中恢复1小时，所述人工脑脊髓液由(以mM为单位)124 NaCl、3.3 KCl、1.3NaH2PO4、2.5 CaCl2、1.5 MgCl2、26 NaHCO3以及11葡萄糖组成。对于细胞外LTP记录，每30秒测量通过用双极电极进行谢弗(Schaffer)侧支刺激所诱发的CA1场电位。在记录稳定基线15分钟之后，通过单个θ短阵快速脉冲刺激(theta-burst stimulation)(TBS，含有10个短暂的短阵快速脉冲，其由四个100Hz的脉冲组成)来诱导LTP。用依昔苯酮处理5XFAD小鼠引起LTP诱导的恢复(图12B)。
在使用CK-p25小鼠的前脑特异性神经退行性变的诱导型小鼠模型中观测到相似的作用。CK-p25小鼠的特征在于在p25转基因诱导6周之后大量的神经元丧失和严重记忆障碍(Cruz等人，Aberrant Cdk5 activation by p25 triggers pathological eventsleading to neurodegeneration and neurofibrillary tangles.Neuron.2003年10月30日；40(3)：471-83)。在CK-p25小鼠模型中长期施用依昔苯酮，将3月龄的CK-p25小鼠和对照小鼠(没有p25过表达)诱导6周。在诱导期间从第3周到第6周，它们每天接受依昔苯酮或媒介物持续3周(图8A)。使用免疫组织化学，观测到DNA损伤升高，如由γH2A.X阳性神经元增加所揭示；以及严重的神经元丧失，如由CK-p25小鼠的海马体中NeuN和Hoechst染色强度降低所揭示。用依昔苯酮处理引起神经退行性变的这些标志物的显著减少(图8B)。
通过实施例3中所述的场景恐惧条件反射测试来检查小鼠的联想记忆。用媒介物对照或依昔苯酮处理小鼠并且在场景恐惧条件反射训练之后24小时观测僵化行为。与媒介物处理的对照小鼠相比，接受媒介物对照处理的CK-p25小鼠的僵化行为显著减少。然而，接受依昔苯酮处理的CK-p25小鼠显示出与媒介物处理或依昔苯酮处理的对照小鼠相当的僵化行为(图8C)。这些数据证实CK-p25小鼠的神经退行性变表型由依昔苯酮处理显著缓解(图8B和图8C)。
为了进一步确定依昔苯酮对神经退行性病症，如额颞痴呆、阿尔茨海默氏病、以及帕金森氏病的作用，使用线粒体功能障碍和tau蛋白病的细胞模型。使来自健康对照(图15A)和在τ蛋白中具有突变的额颞痴呆患者(图15B)的人诱导多能干细胞(iPSC)衍生的神经元在培养物中分化八周(参见Silva等人，Stem Cell Reports，2016)。然后以不同的浓度，将培养物用依昔苯酮预处理8小时，继而用线粒体和氧化应激剂鱼藤酮处理18小时。1μM的鱼藤酮对健康对照神经元的活力没有影响(图15A，黑色条柱)。然而，源自于tau蛋白病患者的神经元显示出增强的对鱼藤酮的易感性，从而使得活力降低＞50％(图15B，黑色条柱)。以多剂量的依昔苯酮处理挽救了源自于tau蛋白病患者的神经元对鱼藤酮诱导应激的易感性。通过阿尔玛蓝(Alamar Blue)(4小时)测定±SD测量细胞活力。统计分析：学生T检验(StudentT-Test)；nsP＞0.05，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；n＝2和技术一式三份。
实施例6：依昔苯酮上调免疫途径和神经发生途径的基因表达
为了确定依昔苯酮在神经退行性变中的作用的机制，进行全基因组转录组学分析。通过腹膜内注射向八月龄的小鼠施用剂量为50mg/kg的依昔苯酮或媒介物，持续2周。在施用两周之后，使用TRIzol从海马体中提取总RNA。使用纯化的mRNA，使用BIOO NEXTflex试剂盒(BIOO 5138-08)，根据制造商的说明书进行RNA-seq文库制备。对总mRNA(1μg)进行多聚腺苷酸纯化、片段化、第一链和第二链合成、DNA末端腺苷酸化、以及衔接子连接的连续工作流程。通过15个循环的PCR反应富集文库并且用Agencourt AMPure XP磁珠(BeckmanCoulter)清洁。将带条形码的文库同样混合以用于在MIT BioMicro中心的Illumina HiSeq2000平台上的单个泳道中测序。差异基因表达的阈值被设定为p值＜0.05。RNA-Seq结果揭示，依昔苯酮处理引起1，383个基因的差异表达，其中在依昔苯酮处理之后784个上调并且599个下调(图13A)。
然后使用ToppGene套件进行基因列表的富集分析。这些分析证实了通过依昔苯酮处理上调的基因富集了参与细胞因子反应(例如对干扰素(IFN)-β和IFN-γ的反应)、中枢神经系统发育、以及神经发生途径的那些(图13B和图13C)。这些结果类似于在5XFAD小鼠中免疫检查点抑制剂PD-1的抗体阻断中所观测到的那些(Baruch等人，Nature Medicine，22(2)，2016，第135-139页)。然后将通过依昔苯酮上调的基因与通过抗PD1处理上调的那些相比较，并且对重叠基因组进行后续的富集分析(抗PD1_上调和依昔苯酮_上调，图14A)。重叠基因显著富集在对于依昔苯酮处理所观测到的相同类别中。使用Reactome分析的另外的数据证实了IFN-γ是最显著富集的途径(图14B)，这表明了依昔苯酮可能发挥与PD-1相似的功能。
等效案
虽然已经结合上文所阐述的具体实施方案描述了本发明，但是其许多替代方案、修改方案以及其他变化方案对本领域的普通技术人员将是显而易见的。所有这些替代方案、修改方案以及变化方案意图落入本发明的精神和范围内。

Claims (50)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、异构体、或互变异构体，其中：
R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是H、PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、或COO(芳基)、COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
Rx独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；Ry独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)，其中每一个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ia：
其中：
R1是PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)、或COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是H、PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)、COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ib：
其中：
R1是H、PO(ORx)2、C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)、或COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是H、PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)、或COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3元至8元杂环基、芳基、杂芳基、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ic：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是PO(ORx)2、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、或COO(芳基)、COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、CO(C1-C6烷基)、CO(C2-C6烯基)、CO(C2-C6炔基)、CO(C3-C8环烷基)、CO(3元至8元杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(C2-C6烯基)、COO(C2-C6炔基)、COO(C3-C8环烷基)、COO(3元至8元杂环基)、COO(芳基)或COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
5.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式Id：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是PO(ORx)2、CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(芳基)、COO(杂芳基)，其中每一个PO(ORx)2、CO(C1-C6烷基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)、CON(Ry)2、COO(C1-C6烷基)、COO(芳基)、COO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
6.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物具有式Id-1：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是CO(C1-C6烷基)、CO(C3-C6环烷基)、CO(C3-C6杂环基)、CO(芳基)、CO(杂芳基)，其中每一个CO(C1-C6烷基)、CO(C3-C6环烷基)、CO(C3-C6杂环)、CO(芳基)或CO(杂芳基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基；
前提条件是所述化合物不是：
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式Ie：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5以及R6各自独立地是CO(C1-C3烷基)，其中CO(C1-C3烷基)任选地被选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、C1-C6烷基、芳基、杂芳基以及C1-C6烷氧基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5以及R6中的每一个是CO(C1-C2烷基)。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5以及R6中的每一个是CO(C1烷基)。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是I-1：
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
13.一种治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物激活HDAC1脱乙酰酶活性。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物增加参与细胞因子反应、神经发生、和/或中枢神经系统发育的基因的表达。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述参与细胞因子反应的基因是参与干扰素(IFN)-γ和/或IFN-β反应的基因。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病是神经退行性疾病、神经病症、精神病症、或认知缺陷。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病是痴呆或肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述痴呆是阿尔茨海默氏病、额颞痴呆、或帕金森氏病。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病是严重抑郁、双相型障碍、以及精神分裂症。
21.根据权利要求13所述的方法，其中通过口服、肠胃外、鼻内、皮下、通过注射、或通过输注进行施用。
22.根据权利要求13所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物是Ih：
23.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，所述化合物用于制造用于治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病或病症的药物。
24.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病或病症的用途。
25.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于激活HDAC1的用途。
26.一种激活HDAC1活性的方法，所述方法包括使细胞与根据权利要求1至11中任一项所述的化合物接触。
27.一种式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、异构体、或互变异构体，其中：
每一个R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15以及R16独立地是H、OH或卤素，前提条件是(1)R7、R8、R9、R10以及R11中的任何两个和R12、R13、R14、R15以及R16中的任何两个是2个相邻的OH基团并且(2)所述化合物不是：
28.根据权利要求23所述的化合物，所述化合物具有式IIa：
其中R9、R10、R11、R12、R13以及R14各自独立地是H、OH或卤素，并且前提条件是所述化合物不是：
29.根据权利要求23所述的化合物，所述化合物具有式IIb：
其中R7、R10、R11、R12、R13以及R14各自独立地是H、OH或卤素，并且前提条件是所述化合物不是：
30.根据权利要求23所述的化合物，所述化合物具有式IIc：
其中R7、R10、R11、R12、R13以及R16各自独立地是H、OH或卤素，并且前提条件是所述化合物不是：
31.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物是II-1：
32.根据权利要求23所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求27至32中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
34.一种治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求27至32中任一项所述的化合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物激活HDAC1脱乙酰酶活性。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述化合物增加参与细胞因子反应、神经发生、和/或中枢神经系统发育的基因的表达。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述参与细胞因子反应的基因是参与干扰素(IFN)-γ和/或IFN-β反应的基因。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述疾病是神经退行性疾病、神经病症、精神病症、或认知缺陷。
39.根据权利要求34所述的方法，其中所述疾病是痴呆或肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述痴呆是阿尔茨海默氏病、额颞痴呆、或帕金森氏病。
41.根据权利要求34所述的方法，其中所述疾病是严重抑郁、双相型障碍、以及精神分裂症。
42.根据权利要求34所述的方法，其中通过口服、肠胃外、鼻内、皮下、通过注射、或通过输注进行施用。
43.根据权利要求34所述的方法，其中根据权利要求27所述的化合物是IId：
44.根据权利要求27至32中任一项所述的化合物，所述化合物用于制造用于治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病或病症的药物。
45.根据权利要求27至32中任一项所述的化合物用于治疗与HDAC1脱乙酰酶活性缺陷相关的疾病或病症的用途。
46.根据权利要求27至32中任一项所述的化合物用于激活HDAC1的用途。
47.一种激活HDAC1活性的方法，所述方法包括使细胞与根据权利要求27至32中任一项所述的化合物接触。
48.一种试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求1至11或27至32中任一项所述的化合物中的一种或多种。
49.根据权利要求48所述的试剂盒，所述试剂盒还包括有效治疗对HDAC1激活有反应的疾病的化合物。
50.根据权利要求49所述的试剂盒，其中所述有效治疗对HDAC1激活有反应的疾病的化合物选自包括以下各项的组：以及
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