KR20180101404A - 폴리히드록실화된 벤조페논의 조성물 및 신경변성 장애의 치료 방법 - Google Patents

폴리히드록실화된 벤조페논의 조성물 및 신경변성 장애의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경변성, 신경학적, 정신의학적 및 인지 질환, 특히 HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환의 치료에서 유용한 폴리히드록실화된 벤조페논 화합물에 관계한다.

Description

폴리히드록실화된 벤조페논의 조성물 및 신경변성 장애의 치료 방법
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2015년 12월 17일자 제출된 U.S. 특허가출원 번호 62/268,899에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 참조로서 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 신경변성, 신경 질환, 정신의학적 장애 및 인지 결손의 치료를 제공한다. 특히, 폴리히드록실화된 벤조페논은 이들 치료에서 그들의 용도에 대해 설명된다.
발명의 배경
최근의 작업은 알츠하이머병 (AD)에서 세포 주기 재진입 & DNA 손상을 차단함으로써 신경변성을 예방하기 위한 신규한 전략으로서 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC) 1의 소형 분자 활성인자를 확인하고 특징짓는데 집중되었다 (Tsai et al. 2013). HDAC1 활성의 조절 상실은 뇌졸중/허혈 및 AD에 유의미할 수 있는 중추신경계 병리에 결정적으로 관련된다 (Kim et al. 2008). 유도성 p25/Cdk5 신경변성 생쥐 모형에서 p25/Cdk5에 의한 히스톤 탈아세틸화효소 HDAC1 촉매 활성의 저해는 전뇌에서 뉴런 상실, 증가된 β-아밀로이드 펩티드 생산을 비롯하여, AD의 핵심 병리학적 홀마크의 발달을 유발하였다. 또한, 설치류 뇌졸중 모형에서, HDAC1 과다발현은 p25-유도된 DNA 손상 및 뉴런 사망에 대항하여 구제를 유발하고, 따라서 신경보호로서 HDAC1 기능 획득에 대한 치료 잠재력을 증명하였다. 이들 결과는 뉴런에서 DNA 완전성의 유지 및 세포 주기 억제에서 HDAC1에 대한 역할을 지시하였다 (Kim et al. 2008). 이런 이유로, HDAC1을 활성화시키기 위한 방법, 구체적으로 효소 활성을 통해 단백질을 탈아세틸화하는 이의 능력을 증가시키는 방법이 요구된다.
발명의 요약
본 발명의 한 가지 양상은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
,
및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 전구약물, 이성질체 및 호변체에 관계하고, 여기서:
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), 또는 COO(아릴), COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Rx는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Ry는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00002
본 발명의 다른 양상은 화학식 II의 화합물:
Figure pct00003
,
및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 전구약물, 이성질체 및 호변체에 관계하고, 여기서:
각 R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이고, 단서로서 (1) R7, R8, R9, R10 및 R11 중에서 최소한 2개 및 R12, R13, R14, R15 및 R16 중에서 최소한 2개는 히드록실일 뿐만 아니라 서로에 인접하고, 그리고 (2) 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
.
본 발명의 다른 양상은 HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 HDAC1의 활성화를 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.
본 발명의 다른 양상은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다. 제약학적으로 허용되는 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 더욱 포함할 수 있다. 제약학적 조성물은 치료가 필요한 개체에서 HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다. 제약학적 조성물은 본원에서 설명된 질환을 치료하는데 이용을 위해 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도에 관계한다.
본 발명은 또한, 제한 없이, 신경변성, 신경학적 질환, 정신의학적 장애 또는 인지 결손을 비롯한 인간 질환 또는 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다.
현 기술의 추가 특질 및 이점은 아래의 발명의 상세한 설명을 읽어보면, 당업자에게 명백할 것이다.
도면의 간단한 설명
도면 1은 엑시폰이 HDAC1의 강력한 소형 분자 활성인자라는 것을 보여준다.
도면 2는 엑시폰이 기질 전환의 백분율의 모니터링을 통해 관찰된 바와 같이, HDAC1에 의한 탈아세틸화 반응의 비율을 증가시킨다는 것을 보여준다.
도면 3은 엑시폰이 활성 부위 HDAC 저해제 CI-994로 HDAC1의 전배양에 의해 유발된 저해를 반전시킬 수 있다는 것을 보여준다.
도면 4는 HDAC1 활성화를 향한 엑시폰의 선택성을 도해한다.
도면 5는 변하는 농도의 기질 및 활성인자 둘 모두에 의해 결정될 때, 엑시폰에 의한 HDAC1 활성화의 반응 기전을 도해한다.
도면 6은 가변적 기질 농도의 아세틸화된 히스톤 기질 (Bio-H4K12ac)에서 엑시폰에 의한 HDAC1의 용량 의존성 활성화를 보여준다.
도면 7은 뉴런의 엑시폰 처리가 DNA 손상으로부터 보호를 유발한다는 것을 보여준다.
도면 8은 엑시폰 처리가 CK-p25 생쥐에서 뉴런 상실 및 인지 감퇴를 개선한다는 것을 보여준다.
도면 9는 AD 생쥐 모형에 엑시폰 투여의 결과를 전시한다.
도면 10은 생체내에서 HDAC 활성의 엑시폰 활성화를 보여준다.
도면 11은 맥락 및 신호 행동 시험의 계통도 및 AD 생쥐 모형에 엑시폰 투여의 결과를 전시한다.
도면 12는 LTP 유도에 대한 엑시폰 투여의 결과를 전시한다.
도면 13은 운반제 대조 또는 엑시폰으로 처리된 5XFAD 생쥐로부터 RNA-Seq 결과 및 유전자 강화 분석의 결과를 전시한다.
도면 14는 항-PD1 및 엑시폰 처리 후 상향조절된 유전자의 유전자 강화 분석을 전시한다.
도면 15는 미소관-연관된 단백질 타우에서 돌연변이 및 미토콘드리아 스트레스에 노출을 갖는, 신경변성의 인간 iPSC 모형에서 엑시폰 처리의 결과를 전시한다.
발명의 상세한 설명
폴리히드록실화된 벤조페논, 엑시폰은 HDAC1의 탈아세틸화효소 활성을 증가시키는 반면, 비-히드록실화된 벤조페논은 그렇지 않은 것으로 예상치 않게 관찰되었다. 신경 질환의 치료에서 엑시폰의 용도가 아래에 설명된다. 화학식 I 및 화학식 II의 폴리히드록실화된 벤조페논 역시 설명되고, 신경 질환을 치료하는데 있어서 이들의 용도 역시 설명된다.
본 발명의 상세는 아래의 상세한 설명에서 진술된다. 비록 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법과 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있지만, 예시적인 방법과 재료가 하기에 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 그리고 이점은 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서, 단수 형태는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 또한 포함한다. 달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
정의
관사 ("a" 및 "an")는 상기 관사의 문법적 대상 중에서 하나 또는 하나 이상 (즉, 최소한 하나)을 지칭하기 위해 본원에서 이용된다. 실례로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"는 달리 지시되지 않으면, "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본원에서 이용된다.
용어 "임의선택적으로 치환된"은 소정의 화학적 모이어티 (가령, 알킬 기)가 다른 치환체 (가령, 헤테로원자)에 결합될 수 있다 (하지만, 반드시 그러할 필요는 없다)는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 가령, 임의선택적으로 치환되는 알킬 기는 완전히 포화된 알킬 사슬 (다시 말하면, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안으로, 동일한 임의선택적으로 치환된 알킬 기는 수소와 상이한 치환체를 가질 수 있다. 가령, 이것은 사슬을 따라서 임의의 포인트에서, 할로겐 원자, 히드록실 기, 또는 본원에서 설명된 임의의 다른 치환체와 결합될 수 있다. 따라서 용어 "임의선택적으로 치환된"은 소정의 화학적 모이어티가 다른 기능기를 내포할 잠재력을 갖지만, 임의의 추가 기능기를 반드시 갖는 것은 아니라는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은 단일환상 또는 이중환상 기를 비롯하여, 1 내지 2개 방향족 고리를 갖는 환상, 방향족 탄화수소 기, 예를 들면, 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 2개의 방향족 고리 (이중환상 등)을 내포하는 경우에, 아릴 기의 방향족 고리는 단일 포인트에서 결합되거나 (가령, 비페닐), 또는 융합될 수 있다 (가령, 나프틸). 아릴 기는 임의의 부착점에서, 하나 또는 그 이상의 치환체, 예를 들면, 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 치환체는 -H, -할로겐, -O-C1-C6알킬, -C1-C6알킬, -OC2-C6알케닐, -OC2-C6알키닐, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, -NH2, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -S(O)2-C1-C6알킬, -S(O)NHC1-C6알킬, 그리고 -S(O)N(C1-C6알킬)2를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이들 치환체는 그들 자체가 임의선택적으로 치환될 수 있다. 게다가, 2개의 융합된 고리를 내포할 때, 본원에서 규정된 아릴 기는 완전히 포화된 고리와 융합된 불포화된 또는 부분적으로 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 아릴 기의 예시적인 고리 시스템은 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프탈레닐 및 테트라히드로벤조아눌레닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 고리 헤테로원자를 내포하고 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 12개 고리 원자의 일가 단일환상 또는 이중환상 방향족 라디칼 또는 다중환상 방향족 라디칼을 의미한다. 본원에서 규정된 바와 같은 헤테로아릴은 또한, 헤테로원자(들)가 N, O 또는 S에서 선택되는 이중환상 헤테로방향족 기를 의미한다. 방향족 라디칼은 임의선택적으로, 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다. 실례는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 티아졸릴, 그리고 이들의 유도체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 게다가, 2개의 융합된 고리를 내포할 때, 본원에서 규정된 헤테로아릴 기는 완전히 포화된 고리와 융합된 불포화된 또는 부분적으로 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 헤테로아릴 기의 예시적인 고리 시스템은 인돌리닐, 인돌리노닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로벤조티아진 및 디히드로벤족사닐을 포함한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소를 지칭한다. C1-C6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 내포한다. C1-C6알킬 기의 실례는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 규정된 바와 같이, "알킬레닐"은 일반식 -(CH2)n-의 기를 지칭하는데, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이다. 알킬레닐 기의 적합한 실례는 메틸레닐, 에틸레닐 및 프로필레닐을 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 내포하고, 그리고 사슬 내에 약 2 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄이거나 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 사슬 내에 2 내지 약 4개 탄소 원자를 갖는다. 분지는 하나 또는 그 이상의 저급 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 사슬에 부착된다는 것을 의미한다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐을 포함한다. C2-C6 알케닐 기는 2 내지 6개 탄소 원자를 내포하는 알케닐 기이다.
용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 내포하고, 그리고 사슬 내에 약 2 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 사슬 내에 2 내지 약 4개 탄소 원자를 갖는다. 분지는 하나 또는 그 이상의 저급 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 사슬에 부착된다는 것을 의미한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐을 포함한다. C2-C6 알키닐 기는 2 내지 6개 탄소 원자를 내포하는 알키닐 기이다.
용어 "시클로알킬"은 3-18개 탄소 원자를 내포하는 단일환상 또는 다중환상 포화된 탄소 고리를 의미한다. 시클로알킬 기의 실례는 제한 없이, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 또는 비시클로[2.2.2]옥테닐을 포함한다. C3-C8 시클로알킬은 3 내지 8개 탄소 원자를 내포하는 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 기는 융합되거나 (가령, 데칼린) 또는 가교될 수 있다 (가령, 노르보르난).
용어 "시클로알케닐"은 3-18개 탄소 원자를 내포하는 단일환상, 비방향족 불포화된 탄소 고리를 의미한다. 시클로알케닐 기의 실례는 제한 없이, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 및 노르보레닐을 포함한다. C3-C8 시클로알케닐은 3 내지 8개 탄소 원자를 내포하는 시클로알케닐 기이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로환"은 탄소 및 산소, 질소 또는 황으로부터 취해진 헤테로원자를 내포하고, 그리고 상기 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에서 공유된 비국소화된 π 전자 (방향성)가 없는 단일환상 또는 다중환상 3 내지 24-원 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 고리는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-산화물, 티오모르폴리닐 S-이산화물, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 헤테로시클릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 또한, 융합되거나 또는 가교될 수 있다, 가령, 이중환상 고리일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오르, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 의미한다.
용어 "카르보닐"은 산소 원자에 이중-결합된 탄소 원자를 구성하는 기능기를 지칭한다. 이것은 본원에서 "옥소", C(O), 또는 C=O로서 약칭될 수 있다.
본 발명은 또한, 효과량의 개시된 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다. 대표적인 "제약학적으로 허용되는 염"은 예로서, 수용성 및 수불용성 염, 예를 들면, 아세트산염, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술폰산염), 벤젠술폰산염, 벤조네이트, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 부티르산염, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 구연산염, 클라불라네이트, 중염산염, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루타민산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 젖산염, 락토비오네이트, 라우린산염, 마그네슘, 말산염, 말레인산염, 만델레이트, 메실레이트, 브롬화메틸, 메틸니트레이트, 메틸황산염, 뮤케이트, 납실레이트, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토텐산염, 인산염/이인산염, 피크르산염, 폴리갈락투로네이트, 프로피온산염, p-톨루엔술폰산염, 살리실산염, 스테아르산염, 아아세트산염, 숙신산염, 황산염, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 그리고 발레르산염 염을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 숫자와 유형의 원자를 갖고 이들 원자 사이에 동일한 결합 연결성을 공유하지만, 3차원 구조에 대해 다른 화합물의 세트를 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는 이러한 세트의 화합물의 임의의 구성원을 지칭한다.
모든 이성질체 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 화합물 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 화합물이 이중 결합을 내포하면, 치환체는 E 또는 Z 형상일 수 있다. 화합물이 이중치환된 시클로알킬을 내포하면, 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스 형상을 가질 수 있다. 모든 호변체 형태 역시 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "부분입체이성질체"는 단일 결합 주변에서 회전에 의해 중첩가능하게 만들어질 수 없는 입체이성질체의 세트를 지칭한다. 가령, 시스- 및 트랜스- 이중 결합, 이중환상 고리 시스템에서 엔도- 및 엑소- 치환, 그리고 상이한 상대적 형상을 갖는 복수 입체발생 중심을 내포하는 화합물은 부분입체이성질체인 것으로 고려된다. 용어 "부분입체이성질체"는 이러한 세트의 화합물의 임의의 구성원을 지칭한다. 제시된 일부 실례에서, 합성 루트는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 생산할 수 있다. 일부 경우에 이들 부분입체이성질체는 분리되었고, 그리고 다른 경우에 물결모양 결합이 형상이 가변적인 구조적 요소를 지시하는데 이용된다.
용어 "거울상이성질체"는 서로 비중첩 거울상인 한 쌍의 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "거울상이성질체"는 이러한 쌍의 입체이성질체의 단일 구성원을 지칭한다. 용어 "라세미"는 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변체"는 동일한 숫자와 유형의 원자를 갖지만, 결합 연결성에 대해 다르고 서로 평형 상태에 있는 화합물의 세트를 지칭한다. "호변체"는 이러한 세트의 화합물의 단일 구성원이다. 전형적으로 단일 호변체가 도안되지만, 이러한 단일 구조는 존재할지도 모르는 모든 가능한 호변체를 대표하는 것으로 의미되는 것으로 이해된다. 실례는 에놀-케톤 호변이성을 포함한다. 케톤이 도안될 때, 에놀 및 케톤 형태 둘 모두 본 발명의 일부인 것으로 이해된다.
화합물과 관련하여 이용될 때, "효과량"은 본원에서 설명된 바와 같이, 개체에서 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 환자 및/또는 개체 및/또는 세포로 투여되거나 또는 전달될 수 있는 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물의 제제를 지칭한다. 전형적으로, 제제는 임의의 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께, 모든 생리학적으로 허용되는 조성물뿐만 아니라 이들의 유도체 및/또는 전구약물, 용매화합물, 입체이성질체, 라셈체 또는 호변체를 포함한다. "치료 조성물" 또는 "제약학적 조성물" (본원에서 교체가능하게 이용됨)은 특정 질환 또는 장애의 치료를 위해 환자 및/또는 개체 및/또는 세포로 투여되거나 또는 전달될 수 있는 하나 또는 그 이상의 화합물의 조성물이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포괄하고, 그리고 제약학적 작용제를 개체의 신체의 한 장기, 또는 부분으로부터 신체의 다른 장기 또는 부분으로 운반하거나 또는 수송하는데 관련된 물질, 조성물 또는 운반제, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
개체에 대하여 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 개체의 장애의 최소한 하나의 증상을 향상시키는 것을 지칭한다. 치료하는 것은 장애를 치료하거나, 향상시키거나, 또는 최소한 부분적으로 개선하는 것을 포함한다.
본원에서, 용어 "장애"는 달리 지시되지 않으면, 질환, 이상 또는 질병을 의미하는데 이용되고, 그리고 용어 질환, 이상 또는 질병과 교체가능하게 이용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "투여한다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 개체에 직접적으로 투여하거나, 또는 개체의 신체 내에서 등가량의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 전구약물 유도체 또는 유사체를 개체에 투여하는 것을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 생체내에서 물질대사 수단에 의해 (가령, 가수분해에 의해) 개시된 화합물로 전환가능한 화합물을 의미한다. 게다가, 본원에서 이용된 바와 같이, 전구약물은 체내에서 비활성이지만, 체내에서 전형적으로 위장관으로부터 흡수 동안 또는 흡수 후 활성 화합물로 변환되는 약물이다. 체내에서 전구약물의 활성 화합물로의 전환은 화학적으로 또는 생물학적으로 (다시 말하면, 효소를 이용하여) 행위될 수 있다.
용어 "용매화합물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 발명을 위해 이런 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭할 수 없다. 적합한 용매의 실례는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 물이 용매 분자인 용매화합물은 전형적으로, 수화물로서 지칭된다. 수화물은 화학양론적 양의 물을 내포하는 조성물뿐만 아니라 가변적 양의 물을 내포하는 조성물을 포함한다.
용어 "이성질체"는 동일한 조성과 분자량을 갖지만, 물리적 및/또는 화학적 성질에 대해 다른 화합물을 지칭한다. 구조적 차이는 구성 (기하학적 이성질체)에서 또는 편광의 평면을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에서 있을 수 있다. 입체이성질체에 대하여, 본원에서 개시된 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 그리고 라셈체로서, 라세미 혼합물로서 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다.
"환자" 또는 "개체"는 포유동물, 예를 들면, 인간, 생쥐, 쥐, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예를 들면, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털 원숭이이다.
히스톤 탈아세틸화효소 (가령, HDAC1)는 히스톤을 비롯한 단백질로부터 아세틸 기를 제거하고, 그리고 증가된 염색질 밀집 및 단백질, 예를 들면, 전사 인자에 의한 DNA에 대한 감소된 접근성을 유발하는 효소이다. 본원에서 이용된 바와 같이, "HDAC1 탈아세틸화효소 활성"은 효소 활성 HDAC1 및 히스톤 단백질로부터 아세틸 기를 제거하는 이의 능력을 지칭한다. "HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함"은 HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 감소 또는 기능장애를 지칭한다. HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함은 HDAC1 유전자의 감소된 발현, 감소된 HDAC1 단백질 발현, 또는 유전적 돌연변이 또는 HDAC1 저해제에 노출로부터 발생하는 HDAC1의 감소된 효소 활성으로부터 발생할 수 있다.
"HDAC1의 활성화"는 HDAC1 탈아세틸화효소 활성의 활성화 (가령, 엑시폰으로 치료에 의해)를 지칭한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물로 치료는 HDAC1에서 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 그 이상의 증가를 야기한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "신경변성 질환"은 치료 (가령, 엑시폰으로 치료)에 의해 반전되고, 향상되고 및/또는 제거될 수 있는 임의의 신경 질환을 지칭한다.
본 발명의 첫 번째 양상에서, 화학식 I의 화합물:
Figure pct00039
,
및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 전구약물, 이성질체 및 호변체가 제공되고, 여기서:
R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 상기 설명된 바와 같고;
단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00040
.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물일 수 있다:
Figure pct00041
,
여기서:
R1은 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴), 또는 COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴), COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Rx는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Ry는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00042
.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure pct00043
,
여기서:
R1은 H, PO(ORx)2, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴), 또는 COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴), 또는 COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Rx는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Ry는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00044
.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물이다:
Figure pct00045
,
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 PO(ORx)2, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), 또는 COO(아릴), COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Rx는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Ry는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00046
.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id의 화합물이다:
Figure pct00047
,
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 PO(ORx)2, CO(C1-C6 알킬), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(아릴), COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, CO(C1-C6 알킬), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(아릴), COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Rx는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
Ry는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00048
.
다른 구체예에서, 화학식 Id의 화합물은 화학식 Id-1의 화합물일 수 있다:
Figure pct00049
,
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 [PO(ORx)2, CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(아릴), COO(헤테로아릴)은 제거되고, 그리고 CO(C3-C6 시클로알킬) 및 CO(C3-C6 헤테로시클릴)은 추가되었다] CO(C1-C6 알킬), CO(C3-C6 시클로알킬), CO(C3-C6 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 CO(C1-C6 알킬), CO(C3-C6 시클로알킬), CO(C3-C6 헤테로환), CO(아릴) 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00050
.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie의 화합물일 수 있다:
Figure pct00051
,
여기서:
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 CO(C1-C3 알킬)이고, 여기서 CO(C1-C3 알킬)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환된다.
화학식 Ie의 화합물의 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 CO(C1-C2 알킬)이다.
화학식 Ie의 화합물의 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 CO(C1 알킬)이다.
예시적인 구체예에서 화학식 I의 화합물은 I-1이다:
Figure pct00052
다른 예시적인 구체예에서 화학식 I의 화합물은 아래와 같다:
Figure pct00053
본 발명의 다른 양상에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Id-1, Ie, II, IIa, IIb 또는 IIc의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서, HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 이들 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서, 신경변성 질환, 신경 질환, 정신의학적 장애, 또는 인지 결손을 치료하는 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서, 치매 (가령, 알츠하이머병 또는 전두측두엽 치매)를 치료하는 방법이 제공되고, 이들 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서, 신경변성 장애 (가령, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 다른 운동 신경세포 변성 장애)를 치료하는 방법이 제공되고, 이들 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서, 정신의학적 장애 (가령, 주요 우울증, 양극성 장애 및 정신분열병)를 치료하는 방법이 제공되고, 이들 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 환자에게 투여는 경구, 비경구, 비내, 피하, 주사에 의해 또는 주입에 의해 수행된다.
본 발명의 다른 구체예에서 HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 이용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Id-1, Ie, II, IIa, IIb 또는 IIc의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서 HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Id-1, Ie, II, IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서 HDAC1의 활성화를 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Id-1, Ie, II, IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서 세포를 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Id-1, Ie, II, IIa, IIb 또는 IIc의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, HDAC1 활성을 활성화하는 방법이 제공된다.
본 발명의 두 번째 양상에서, 화학식 II의 화합물:
Figure pct00054
,
및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 전구약물, 이성질체 및 호변체가 제공되고, 여기서:
각 R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이고, 단서로서 (1) R7, R8, R9, R10 및 R11 중에서 최소한 2개 및 R12, R13, R14, R15 및 R16 중에서 최소한 2개는 히드록실일 뿐만 아니라 서로에 인접하고, 그리고 (2) 상기 화합물은 아래 화합물이 아니고: 단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
.
본 발명의 일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다:
Figure pct00090
,
여기서 R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이고, 그리고 단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
.
다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물이다:
Figure pct00094
,
여기서 R7, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이고, 그리고 단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
.
다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIc의 화합물이다:
Figure pct00108
,
여기서 R7, R10, R11, R12, R13 및 R16은 각각 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이고, 그리고 단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아니다:
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
.
예시적인 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 II-1이다:
Figure pct00136
,
다른 예시적인 구체예에서 화학식 II의 화합물은 아래와 같다:
Figure pct00137
.
추가 구체예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염 및 상기 규정된 바와 같은 HDAC1 활성화에 반응성인 질환을 치료하는데 효과적인 화합물을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 구체예에서, HDAC1 활성에 반응성인 질환을 치료하는데 효과적인 화합물은 Aricept®, Exelon®, Razadyne®, Cognex® 및 Namenda®로 구성된 군에서 선택된다.
추가 구체예에서 안전성을 향상시키기 위한, 혈청 아미노전달효소 활성 및 다른 마커의 사정을 통해 간 기능을 모니터링하는 시험과 합동으로 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 구체예에서 안전성을 향상시키기 위해, 간 물질대사 효소 유전자형을 모니터링하는 유전자 시험과 합동으로 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
모든 이성질체 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 화합물 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 화합물이 이중 결합을 내포하면, 치환체는 E 또는 Z 형상일 수 있다. 화합물이 이중치환된 시클로알킬을 내포하면, 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스 형상을 가질 수 있다. 모든 호변체 형태 역시 포함되는 것으로 의도된다.
개시된 화합물을 합성하는 방법
본 발명의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 만들어질 수 있다. 적합한 합성 루트는 아래에 제공된 반응식에서 묘사된다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 다음의 합성 반응식 및 실례에 의해 부분적으로 진술된 바와 같은, 유기 합성의 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래에 설명된 반응식에서, 민감한 또는 반응성 기에 대한 보호 기가 일반적인 원리 또는 화학에 따라서 필요한 경우에 이용되는 것으로 충분히 이해된다. 보호 기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자에게 쉽게 명확한 방법을 이용하여, 화합물 합성의 편의한 시기에서 제거된다. 선별 과정뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 실행의 순서는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
본원에서 설명된 화합물은 상업적으로 가용한 시작 물질로부터 만들어질 수 있거나, 또는 공지된 유기, 무기 및/또는 효소 과정을 이용하여 합성될 수 있다.
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성의 당업자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 실례로서, 본 발명의 화합물은 합성 유기화학의 분야에서 공지된 합성 방법, 또는 당업자에 의해 인지되는 바와 같은 그것에 대한 변이와 함께, 아래에 설명된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 설명된 방법을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본 발명에서 설명된 폴리히드록실화된 벤조페논의 일반적인 합성.
본 발명의 화합물은 일반적으로, U.S. 특허 번호 4,015,017에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 구체적으로, 이들 화합물은 Fries 유형 (Fries and Finck, Chem. Ber., 41:4271, 1908)의 반응에 따라, 무수성 아연 염화물 및 옥시염화인의 존재에서 폴리히드록실화된 방향족 카르복실산을 폴리히드록실화된 방향족 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
개시된 화합물을 이용하는 방법
화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 신경변성 질환, 정신의학적 장애 및 인지 장애를 비롯하여, 신경학적 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 신경 질환은 중추 또는 말초 신경계 (가령, 뇌, 척수 및 연결 신경)의 장애로서 이해된다. 신경 질환은 간질, 주의력 결핍 장애 (ADD), 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병, 헌팅턴병, 수전증, 조직 손상에 의해 유발된 중추신경계 외상, 산화 스트레스-유도된 뉴런 또는 축삭 변성, 다발성 경화증, 치매, 전두측두엽 치매, 자폐증 스펙트럼 장애, 난독증, 행동곤란증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 실어증, 실행증, 운동실조, 마비, 운동 신경세포병, 근이영양증, 외상성 뇌 손상, 또는 허혈성 뇌 손상을 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
정신의학적 장애는 환자가 어떻게 행동하거나, 지각하거나, 또는 생각하는 지에 영향을 주는 행동 또는 정신 패턴을 지칭한다. 정신의학적 장애는 양극성 장애, 정신분열병 및 주요 우울증, 불안 장애, 식사 장애, 중독 및 조절 장애, 강박 장애, 그리고 외상후 스트레스 장애를 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에서 개시된 화합물은 AD, 파킨슨병, 헌팅턴병, 전두측두엽 치매, 또는 ALS를 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 결함 HDAC1 탈아세틸화효소 활성과 연관된 장애를 치료하는데 이용된다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물의 투여는 HDAC1 탈아세틸화효소 활성을 증가시킨다. HDAC1 활성에 대한 특정 화합물의 효과는 그 중에서도 특히, 히스톤의 탈아세틸화에 대한 웨스턴 블롯 분석 또는 고처리량 질량 분광분석법 검정, 예를 들면, RapidFireTM 플랫폼을 비롯한 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물은 특정 면역 경로 또는 신경발생 경로와 연관된 유전자를 상향조절한다. 특정한 구체예에서, 화합물은 IFNα, IFNβ 및/또는 IFNγ를 비롯하여, 사이토킨 신호전달, 예를 들면, 인터페론 (IFN) 신호전달과 연관된 유전자의 상향조절을 유발한다. 특정 경로와 연관된 유전자의 상향조절은 그 중에서도 특히, qPCR 및 차세대 염기서열결정 (RNA-Seq)을 비롯한 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 특정 경로와 연관된 유전자의 상향조절을 결정하는 것은 개체 또는 환자로부터 표본의 수집을 필요로 한다. 용어 "표본"은 분석에 획득된, 제공된 및/또는 종속된 용적 및/또는 질량을 지칭한다. 일부 구체예에서, 표본은 조직 표본, 세포 표본, 유체 표본 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 표본은 개체 (가령, 인간 또는 동물 개체)로부터 채취된다. 일부 구체예에서, 조직 표본은 임의의 내부 장기, 암성, 전암성 또는 비암성 종양, 피부, 모발 (뿌리 포함), 눈, 근육, 골수, 연골, 백색 지방 조직, 또는 갈색 지방 조직으로부터 채취된 조직의 부분을 포함한다. 일부 구체예에서, 유체 표본은 협측 면봉, 혈액, 제대혈, 타액, 정액, 소변, 복수 유체, 흉수, 척수액, 폐 세척액, 눈물, 땀 등을 포함한다. 당업자는 일부 구체예에서, "표본"이 공급원 (가령, 개체)으로부터 직접적으로 획득된다는 점에서 "일차 표본"이라는 것을 인지할 것이다; 일부 구체예에서, "표본"은 예로서, 일정한 잠재적으로 오염 성분을 제거하고 및/또는 일정한 관심되는 성분을 단리하고 및/또는 정제하기 위한 일차 표본의 처리의 결과물이다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물로 치료는 항-PD1 치료 후 목격되는 것들과 유사한 유전자 발현 패턴을 유발한다. 예정된 세포 사멸 단백질 1 (PD1)은 면역계의 세포, 예를 들면, T 및 B 림프구에 의해 발현되는 면역 체크포인트 단백질이다. 추가 면역 체크포인트 단백질은 그 중에서도 특히, CTLA-4, BTLA, A2AR, B7-H3, B7-H4, IDO, LAG3 및 TIM-3을 포함한다. 면역 체크포인트 단백질은 일반적으로, T 세포 반응의 조절을 통해 면역 반응을 축소하는 기능을 한다. 따라서, 이들 단백질은 암 및 자가면역 연구에서 광범위하게 표적화되었다. 이론에 한정됨 없이, 본원에서 데이터는 본원에서 설명된 화합물 (가령, 엑시폰) 및 면역 체크포인트 저해제 (가령, 항-PD1 항체)가 유사한 경로의 유전자 발현, 예를 들면, 인터페론 반응에 관련된 유전자를 유도할 수 있다는 것을 증명한다.
본원에서 개시된 화합물은 개체에서 장애를 치료하거나 예방하고 및/또는 이들의 발달을 예방하는 효과량으로 투여될 수 있다. 질환의 치료는 질환 개시에 앞서 심각도 수준에 필적하는 심각도 수준까지 질환 증상에서 감소를 지칭할 수 있다. 일부 구체예에서, 치료는 질환 증상에서 단기간 (가령, 일시적인 및/또는 급성) 및/또는 장기간 (가령, 지속된) 감소를 지칭할 수 있다. 일부 구체예에서, 치료는 질환 증상의 관해를 지칭할 수 있다. 질환의 치료는 또한, 질환 증상의 약화 또는 감소를 지칭할 수 있다. 일부 구체예에서, 개체를 치료하는 것은 질환 진전을 예방하기 위해 질환이 발달할 위험에 처해있는 개체에 조성물을 투여하는 것을 포함한다 (가령, 예방적 처치). 질환 진전의 예방은 질환의 증상의 완전한 예방, 질환 개시에서 지연, 또는 차후에 진전된 질환에서 증상의 심각도의 약화를 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 설명된 조성물로 치료는 질환 또는 장애의 증상의 향상 또는 교정을 유발한다. 향상은 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애의 증상의 임의의 향상 또는 교정이다. 향상은 식별가능한 또는 계측가능한 향상이거나, 또는 개체의 전반적인 행복감에서 향상일 수 있다.
특정한 구체예에서, 치료하는 것 또는 치료는 "신경보호"를 유발한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 신경보호 또는 "신경보호 효과"는 뉴런 구조 또는 조직 구조의 보존을 지칭한다. 손상 (가령, 신경 질환의 존재)의 사례에서, 신경보호는 뉴런 상실에서 감소 또는 느려짐, 뉴런 기능의 수복, 또는 추가 신경변성의 예방을 지칭할 수 있다.
개시된 화합물의 투여는 치료적 작용제에 대한 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 투여는 주사, 관주, 흡입, 소비, 전기삼투, 혈액투석, 이온영동, 그리고 당해 분야에서 공지된 다른 방법에 의해 일어날 수 있다. 일부 구체예에서, 투여 루트는 귀, 협측, 결막, 피부, 치아, 자궁경내, 부비동내, 기관내, 경장, 경막외, 세포간, 낭내, 동맥내, 복강내, 심방내, 담도내, 기관지내, 윤활낭내, 해면상내, 뇌내, 대조내, 각막내, 치관내, 관상동맥내, 두개내, 피내, 추간판내, 선관내, 십이지장내, 십이지장내, 경막내, 심낭내, 표피내, 식도내, 위내, 잇몸내, 간내, 회장내, 병소내, 혀내, 강내, 림프관내, 유방내, 척수내, 뇌막내, 근육내, 결절내, 안구내, 장막내, 난소내, 복막내, 심낭내, 흉강내, 전립선내, 폐내, 반추위내, 굴맥내, 척주내, 활막내, 힘줄내, 고환내, 척수강내, 흉곽내, 소관내, 종양내, 고막내, 자궁내, 혈관내, 심실내, 방광내, 전정내, 정맥내, 유리체내, 후두, 코, 코위, 경구, 안과, 구인두, 비경구, 경피, 관절주위, 경막주위, 신경주위, 치주, 호흡기, 레트로튜불라, 직장, 척추, 거미막하, 결막하, 피하, 치은연하, 설하, 점막하층, 망막하, 국소, 경피, 경심내막, 경점막, 경태반, 경기관, 고실경유, 요관, 요도 및/또는 질이다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 조성물은 때때로 단위 용량에서 및 전통적인 제약학적 관례와 일관하게, 고체, 반고체 또는 액체 약형, 예를 들면, 예로서, 주사가능물질, 정제, 좌약, 알약, 시간-방출 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 유제, 시럽, 분말, 액체, 현탁액, 또는 기타 유사한 것일 수 있다. 유사하게, 이들은 또한, 정맥내 (일시 주사 및 주입 둘 모두), 복막내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있는데, 이들 모두 약학 분야에서 당업자에게 널리 공지된 형태를 이용한다.
예시적인 제약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 희석제, 예를 들면, 정제수, 트리글리세리드 오일, 예를 들면, 수소첨가된 또는 부분적으로 수소첨가된 식물성 오일, 또는 이들의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기 오일, 홍화유, 어유, 예를 들면, EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이들의 유도체, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 나트륨, 사카린, 글루코오스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제의 경우 또한; c) 결합제, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 규산염, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 탄산마그네슘, 자연 당, 예를 들면, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 자연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 원하는 경우에; d) 붕괴제, 예를 들면, 전분, 한천, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 크산탄 검, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예를 들면, Tween 80, 라브라솔, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스큐톨, 카프물 MCM, 카프물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시레, 비타민 E TGPS 또는 다른 허용되는 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증강하는 작용제, 예를 들면, 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
액체, 특히 주사가능 조성물은 예로서, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 가령, 개시된 화합물은 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 예로서, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에서 용해되거나 또는 이것과 혼합되고, 따라서 주사가능 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 단백질, 예를 들면, 알부민, 유미미립 입자, 또는 혈청 단백질이 개시된 화합물을 가용화시키는데 이용될 수 있다.
개시된 화합물은 또한, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜을 담체로서 이용하여, 지방 유제 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌약으로서 조제될 수 있다.
개시된 화합물은 또한, 리포솜 전달 시스템, 예를 들면, 작은 단층판 소포, 큰 단층판 소포 및 다층판 소포의 형태에서 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 내포하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 지질 성분의 필름은 U.S. 특허 번호 5,262,564에서 설명된 바와 같이, 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성하기 위해 상기 약물의 수성 용액으로 수화된다.
개시된 화합물은 또한, 이들 개시된 화합물이 연계되는 개별 담체로서 단일클론 항체의 이용에 의해 전달될 수 있다. 개시된 화합물은 또한, 표적화가능 약물 담체로서 가용성 중합체와 연계될 수 있다. 이런 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스판아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 개시된 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 한 부류의 생물분해성 중합체, 예를 들면, 폴리유산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 교차연결된 또는 양친매성 블록 공중합체에 연계될 수 있다. 한 구체예에서, 개시된 화합물은 중합체, 예를 들면, 폴리카르복시산 중합체, 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
비경구 주사가능 투여는 일반적으로, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입에 이용된다. 주사가능물질은 액체 용액 또는 현탁액으로서, 또는 주사에 앞서 액체에서 용해하는데 적합한 고체 형태로서 전통적인 형태에서 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다. 제약학적으로 허용되는 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 더욱 포함할 수 있다.
조성물은 각각, 전통적인 혼합, 제립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 그리고 현재의 제약학적 조성물은 중량 또는 용적으로 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 화합물을 내포할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물은 치료, 연구, 또는 진단 용도를 위한 키트로 조립될 수 있다. 구체적으로, 이런 키트는 의도된 치료적 적용 및 화합물의 적절한 투여를 설명하는 사용설명서와 함께, 본원에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 일정한 구체예에서, 키트에서 화합물은 작용제의 특정 적용 및 투여 방법에 적합한 제약학적 제제 및 용량에 있을 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 HDAC1 활성화에 반응성인 질환을 치료하는데 효과적인 화합물을 더욱 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, HDAC1 활성에 반응성인 질환을 치료하는데 효과적인 화합물은 Aricept®, Exelon®, Razadyne®, Cognex® 및 Namenda®로 구성된 군에서 선택된다.
추가 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물은 안전성을 향상시키기 위한 혈청 아미노전달효소 활성 및 다른 마커의 사정을 통해 간 기능을 모니터링하는 시험과 합동으로 투여된다. 일부 구체예에서, 간 시험은 안전성을 향상시키기 위한 간 물질대사 효소 유전자형을 결정하는 유전자 시험을 포함한다.
개시된 화합물을 활용하는 투약 섭생은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료되는 질환의 심각도; 투여 루트; 환자의 신장 또는 간 기능; 그리고 이용되는 특정 개시된 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라서 선별된다. 당해 분야에서 평균적인 기술의 의사 또는 수의사는 질환의 진행을 예방하거나, 방지하거나 또는 정지시키는데 필요한 약물의 효과량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
지정된 효과를 위해 이용될 때, 개시된 화합물의 효과적인 복용량은 질환을 치료하기 위해 필요에 따라, 개시된 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg의 범위에 있다. 생체내 또는 시험관내에서 이용하기 위한 조성물은 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 또는 5000 mg, 또는 용량의 목록에서 한 가지 양 내지 다른 양의 범위에서 개시된 화합물을 내포할 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 눈금이 새겨질 수 있는 정제의 형태이다.
실시예
본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 예시되는데, 이들 실시예는 범위 또는 사상에서 본 발명을 본원에서 설명된 특정한 절차로 한정하는 것으로 해석되지 않는다. 이들 실시예는 일정한 구체예를 예시하기 위해 제공되고, 따라서 발명의 범위에 대한 어떤 제한도 의도되지 않는 것으로 이해된다. 다양한 다른 구체예, 변형 및 이들의 등가물에 대해 의존이 도모될 수 있는 것으로 더욱 이해되는데, 이것은 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구항의 범위로부터 벗어나지 않으면서 당업자에게 그들 자체를 암시할 수 있다.
다음 실시예에서 및 본원의 다른 곳에서 이용된 정의는 아래와 같다:
아연 염화물: ZnCl2
옥시염화인: POCl3
중탄산나트륨: NaHCO3
실시예 1 - (2-플루오로-3,4-디히드록시페닐)(3,4,5 트리히드록시페닐)메타논 (IId)의 제조
Figure pct00138
단계-1: (2-플루오로-3,4-디히드록시페닐)(3,4,5 트리히드록시페닐)메타논 (IId)
Figure pct00139
3,4,5-트리히드록시벤조산, 3-플루오로벤젠-1,2-디올, 무수성 아연 염화물 및 옥시염화인은 둥근 바닥 플라스크에서 합동되고, 교반되고, 그리고 2 시간 동안 80℃로 가열되었다. 냉각한 후에, 산물은 물 및 얼음의 혼합물의 첨가에 의해 반응 혼합물로부터 침전되었다. 산물은 물로 세척되고, 중탄산나트륨의 용액으로 처리되고, 물로 다시 한 번 세척되고, 그리고 최종적으로 수성 용액으로부터 재결정화되어 원하는 산물이 산출되었다.
본 발명의 다음의 화합물은 적절한 시작 물질로 상기 개설된 절차에 따라 만들어질 수 있다:
Figure pct00140
Figure pct00141
실시예 2 - 히스톤 탈아세틸화효소에 대한 RapidFire 질량 분광분석법 검정
Bio-H4K12ac 및 Bio-p53K382ac 펩티드는 Anaspec (Fremont, CA)로부터 구입되었다. 재조합 HDAC1 및 HDAC2는 BPS Biosciences (San Diego, CA)로부터 구입되었다. 효소 활성의 평가를 위한 생화학적 검정은 384-웰 마이크로평판 (Perkin Elmer, Waltham, MA)에서 수행되었다. RapidFireTM 플랫폼 (Agilent Technology, Wakefield, MA)에 근거된 고처리량 질량 분광분석법 검정이 히스톤 Bio-H4K12ac (Anaspec# 64849) 및 비-히스톤 Bio-p53K382ac (Anaspec #65046) 서열로부터 유래된 아세틸화된 펩티드 기질로 HDAC 활성의 분석에 이용되었다.
용량 의존 곡선의 결정을 위해, 시험 화합물은 15 분 동안 HDAC1와 함께 전배양되었다. 히스톤 탈아세틸화효소 반응은 아세틸화된 펩티드 기질의 첨가 이후에 수행되었다. 이들 반응은 50 mM Tris, pH 7.4, 100 mM KCl 및 0.01% Brij-35를 내포하는 검정 완충액으로 50 μl 용적에서 표준 384-웰 평판에서 수행되었다. 효소 반응은 5 μl의 10% 포름산을 첨가함으로써 종결되었다. 작용 기전을 결정하도록 설계된 실험은 변하는 범위의 기질 및 시험 화합물 농도를 이용하였다. 개별 화합물의 용량 반응을 결정하기 위해, HDAC1 반응은 기질 전환을 10% 미만으로 유지하는 목적으로, Bio-p53K382ac의 경우 45 분 및 Bio-H4K12ac의 경우 60 분의 범위에서 변하는 지속 기간 동안 1 μM의 아세틸화된 펩티드 기질로 수행되었다.
질량 분광분석법 기초된 검출을 위해, 검정 평판은 API4000 삼중 사중극 질량분광계 (Applied Biosystems, Concord, Ontario, Canada)에 연계된 고처리량 RapidFire200 통합된 자동샘플러/고체상 추출 (SPE) 시스템 (Agilent Technologies, Wakefield, MA) 위에 이전되었다. RapidFire MS 분석에 대한 추가 상세는 다른 곳에서 설명된다 (Rye et al. Advances in label-free screening approaches for studying sirtuin-mediated deacetylation. J Biomol Screen. 2011 Dec;16(10):1217-26; Rye et al. Advances in label-free screening approaches for studying histone acetyltransferases. J Biomol Screen. 2011 Dec;16(10):1186-95). 질량 분광분석법에 의해 검출된 피크는 통합되고 RapidFire 피크 통합 소프트웨어 (Agilent)로 처리되었다.
기질 전환의 백분율은 산물 및 기질 질량 스펙트럼 피크 영역의 함수로서 RapidFire HTMS 검정으로부터 추정되었고, 그리고 100*[산물/(산물+기질)]과 동등하다. 효소 활성화의 백분율 = [(최소-시험 화합물)/ (최소-최대)*100], 여기서 최소 (0%) 효소 활성은 히스톤 탈아세틸화효소 저해제 [10 μM SAHA (수베로일아닐리드 히드록삼산), SAHA; 보리노스탯]의 존재에서 관찰되고, 그리고 HDAC1 반응의 최대 효소 활성은 시험 화합물의 부재에서 100% 활성으로서 관찰되었다. 최대 (MAX) 및 최소 (MIN) 값은 384 웰 평판의 단일 칼럼의 16개 웰의 평균으로부터 계산되었다. 데이터는 Graphpad Prism 6을 이용하여 분석되고 플롯팅되었다.
활성인자 효능은 EC50 값의 함수로서 EC1.5 값 및 최대 상대 속도 (RV최대)를 추정함으로써 비교되었다 (Dai et al, 2010). EC1.5는 1.5 배 활성화를 달성하는데 필요한 활성인자의 농도이다 (Dai et al, 2010). 효소 활성화에 관한 데이터는 비필수적인 효소 활성화를 이용하여 분석되었다 (Segel, (1975) Enzyme Kinetics, John Wiley, New York).
실시예 3 - 동물 및 행동 시험
8-개월령 수컷 (WT 또는 5XFAD 생쥐)은 2 주 동안 매일, 운반제 (80% 식염수, 10% DMSO, 10% Tween-80) 또는 엑시폰 (도면 1a) (50 mg/kg)의 완전 처리를 제공받았다. 투여는 2 주 동안 복막내 주사에 의하였다. 2 주간 처리 후, 생쥐는 각 행동 시험 전 3 일 이상 취급되었다.
오픈 필드 시험은 TSE 다중 조건화 시스템에 의해 모니터링되었고, 이동된 전체 거리 및 중심에서 방문의 횟수는 자동화된 활동 모니터를 이용하여 계측되었다.
기억 형성을 사정하기 위해, 설치류에서 공포 조건화 시험이 이용되었다. 이들 패러다임에서, 혐오 자극 (가령, 경미한 사지충격) 및 특정한 맥락 (가령, 시험 챔버) 또는 신호 (가령, 어조)의 형태에서 환경적 신호에 재노출 시에 호흡을 제외한 다른 움직임의 완전한 결여로서 규정되는 동결 행동의 정도는 기억의 강도의 사정을 제공한다. 맥락적 공포 조건화에서, 시험 챔버의 맥락에 재노출 시에 동결 행동을 전시하는 설치류는 연상 기억을 형성한 것으로 고려된다. 신호 공포 조건화에서, 변형된 시험 챔버에서 청각 자극에 재노출 시에 동결 행동을 전시하는 설치류는 연상 기억을 형성한 것으로 고려된다. 맥락적 공포 조건화는 해마 기능에 주로 의존하는 것으로 알려져 있는 반면, 대조적으로, 신호 공포 조건화는 일정한 조건 하에 해마와 합동으로 편도의 기능에 주로 의존하는 것으로 알려져 있다.
맥락적 공포 조건화를 위해, 생쥐는 3 분 동안 조건화 챔버 (TSE 시스템)에 놓이고, 그 후에 이들은 1회 사지충격 (2 s, 0.8 mA)을 받았다. 홈 케이지에서 24 시간 후, 생쥐는 동일한 챔버에서 배치되었고, 그리고 심박동 및 호흡을 제외한 움직임의 완전한 결여로서 규정된 동결 바우트가 3 분 기간 동안 10 s마다 채점되었다.
신호 공포 조건화는 청각 신호 (30 s, 20 kHz, 75 db 음압 수준) 및 사지충격 (2 s, 0.8 mA)에 노출 이후에 3 분 동안 시험 챔버에 이들 동물을 배치함으로써 수행되었다. 연상 학습은 이들 생쥐를 변형된 챔버에 배치하고 동일한 청각 신호를 3 분 동안 전달함으로써 24 시간 후 사정되었다.
실시예 4 - 엑시폰은 HDAC1의 강력한 소형 분자 활성인자이다
히스톤 꼬리 펩티드 (Bio-H4K12ac) 기질로 RapidFire 질량 분광분석법 검정을 이용하여, 우리는 엑시폰 (도면 1a)이 HDAC1의 소형 분자 활성인자로서 행동한다는 것을 증명한다. 히스톤 꼬리 펩티드 bio-H2K12ac (도면 1b 및 1c) 및 bio-p53K382ac (도면 1d 및 1e)가 엑시폰 (도면 1b 및 1d) 또는 벤조페논 (도면 1c 및 1e)의 존재에서 HDAC1 활성화를 계측하기 위한 기질로서 이용되었다. 데이터는 엑시폰의 존재에서 HDAC1 활성화에서 용량 의존성 증가를 증명한다. 엑시폰은 0.045 μM의 EC50 값을 보여주는데, 최대 활성화 값은 9 배까지 도달한다 (반응 혼합물에 첨가에 앞서 실온에서 HDAC1의 2 시간 배양 시에) (도면 1b 및 1d). 벤조페논은 엑시폰에서 발견되는 6개의 히드록실 기를 결여하는 구조적으로 더욱 단순한 화합물이고 (도면 1a), 그리고 HDAC1 활성화를 유발하지 않았다 (도면 1c 및 1d).
게다가, 엑시폰은 HDAC1-매개된 탈아세틸화 반응의 비율을 증가시켰다 (도면 2). 엑시폰의 존재 (0.05 μM) 및 부재 (대조)에서 HDAC1 (40 nM)에 의한 bio-H2K12ac (1 μM)의 기질 전환의 비율. 도면 2에서 보여 지는 바와 같이, 엑시폰은 대조 조건과 비교하여 HDAC1-매개된 반응의 비율을 증가시켰다. 엑시폰은 또한, HDAC2의 활성화와 비교하여, HDAC1 활성화에 대해 최소한 4 배 더욱 선택적이었다. HDAC1에 대한 관찰된 EC50 값은 HDAC2에 대한 0.082 μM와 비교하여 0.02 μM이었다 (도면 4).
엑시폰은 벤즈아미드 HDAC 저해제, CI-994의 저해 효과를 용량 의존성 방식으로 부분적으로 반전시켰다 (도면 3). 1 μM 또는 10 μM 엑시폰과 함께 15 분 동안 HDAC1의 전배양은 CI-994의 더욱 낮은 농도에서 HDAC1 활성화를 유발하였다 (도면 3a). 게다가, HDAC1 활성의 용량 의존성 증가가 심지어 HDAC1이 1 μM, 5 μM, 또는 10 μM CI-994와 함께 2 시간 동안 전배양될 때에도 관찰되었다 (도면 3b 및 도면 3c).
엑시폰-매개된 HDAC1 활성화의 기전은 기질 (bio-H4K12ac) 및 활성인자 (엑시폰)의 농도를 변화시킴으로써 결정되었다. 엑시폰 농도를 증가시키는 것은 bio-H4K12ac 펩티드에 대한 겉보기 Km을 감소시키고 (도면 5b) 그리고 또한, V최대를 증가시켰다 (도면 5c). 기울기 (Km/V최대의 비율) 대 엑시폰 농도의 리플롯은 하행 쌍곡선을 유발하였다 (도면 5d). 작용 기전은 혼성의 비필수적인 반응의 것과 일치하였다. HDAC1의 용량 의존성, 엑시폰-매개된 활성화는 또한, bio-H4K12ac의 가변적 기질 농도에서 관찰되었다 (도면 6). 활성화의 가장 높은 수준은 기질 농도가 Km 값보다 훨씬 낮을 때 관찰되었다 ([5] << [Km]). 125 및 250 μM의 펩티드 농도에서 어떤 활성화도 관찰되지 않았다.
게다가, 배양된 뉴런에서 DNA 이중 가닥 절단의 마커인 γH2AX에 대한 면역염색은 엑시폰으로 치료가 γH2AX의 강도를 유의미하게 감소시킨다는 것을 증명하였다. 이들 데이터는 DNA 손상으로부터 보호를 제공하는데 있어서 엑시폰의 역할에 대한 증거를 제공하였다 (도면 7).
게다가, AD 생쥐 모형 (CK-p25 생쥐)에서 엑시폰의 전신 투여는 뉴런 상실을 유의미하게 개선하고 (도면 8), 그리고 맥락적 공포 조건화 시험에서는 해마 기억의 수복을 지시하는 인지 기능의 증강을 유도하지만, 신호 공포 조건화 시험에서는 오픈 필드 시험에서 기저 이동에 대한 효과가 없다는 점에서 그렇지 않다 (도면 9).
폴리히드록실화된 벤조페논 엑시폰을 이용한 상기 결과는 해마 기능이 교란되는 알츠하이머병 및 기억-관련된 장애를 표적으로 하는 신경보호 전략으로서 HDAC1 활성화의 잠재력을 증명한다.
실시예 5 - 엑시폰 치료는 신경변성 생쥐 모형에서 기억 결손을 회복시킨다
신경변성 질환의 치료에서 엑시폰 이용의 잠재력을 결정하기 위해, HDAC1 활성이 AD의 5XFAD 생쥐 모형에서 사정되었다. 12-개월령 5XFAD 생쥐 또는 연령-정합 대조로부터 해마는 IP 완충액에서 균질화되었다. 용해물은 항-HDAC1 (Abcam, ab7028)로 면역침전되었다. 내인성 HDAC1-결합된 비드는 제조업체의 사용설명서에 따라서, FLUOR DE LYS® HDAC 형광 활성 검정 키트 (Enzo)를 이용하여 히스톤 탈아세틸화효소 활성에 대해 분석되었다. 히스톤 탈아세틸화효소 활성은 웨스턴 블롯에 의해 분석되는 입력 HDAC1 단백질 수준에 대해 정규화되었다. 흥미롭게도, 우리는 HDAC1의 활성이 야생형 (WT) 대조와 비교하여 5XFAD 생쥐 뇌에서 손상된다는 것을 관찰하였다 (도면 10a).
5XFAD 생쥐에서 HDAC1 활성의 수복의 효과를 결정하기 위해, 생쥐는 엑시폰으로 처리되었다. 간단히 말하면, 8-개월령 생쥐는 2 주 동안 복막내 주사에 의해 50 mg/kg 체중 용량의 엑시폰 또는 운반제 대조 (10% DMSO, 10% Tween-80 및 80% 식염수)가 투여되었다. 2 주간 처리 후, 해마가 절개되고 웨스턴 블롯팅을 위해 RIPA 완충액에서 균질화되었다 (도면 10b 및 10c). 이들 결과는 엑시폰으로 처리된 5XFAD 생쥐에서 증가된 히스톤 탈아세틸화 및 HDAC1 활성을 향한 경향을 보여준다.
행동 시험은 운반제 처리된 야생형 (WT) 생쥐 및 운반제 대조 또는 엑시폰으로 처리된 5XFAD 생쥐에서 수행되었다. 8-개월령 생쥐는 2 주 동안 복막내 주사에 의해 체중 kg당 50 mg 용량의 엑시폰 또는 운반제가 투여되었고, 그리고 이후, 실시예 3에서 설명된 바와 같은 공포 조건화 시험에 종속되었다. 생쥐는 3 분 동안 조건화 챔버에 놓이고, 그리고 이후, 신호 (소리)가 1회, 2 초, 사지충격 직전에 30 초 동안 적용되었다. 1 일 후, 생쥐는 맥락적 공포 기억을 해소하기 위해 신호 없이 3 분 동안 훈련 맥락에 재노출되었다. 다음 날, 생쥐는 새로운 챔버에 노출되고, 그리고 이후, 신호가 3 분 동안 적용되었다. 도면 11에서 다이어그램을 참조한다. 양쪽 맥락에서, 생쥐의 동결 행동이 검사 기억에 대해 채점되었다.
이동된 전체 거리 (도면 9a) 및 중심으로 방문 횟수 (도면 9b)가 오픈 필드 시험 동안 분석되었다. 엑시폰 처리는 이들 파라미터 중에서 어느 하나에 대해서도 효과가 없었는데, 이것은 이동에 대한 엑시폰의 혼동 효과 없음을 지시한다. 조건화 (도면 9c) 및 신호 (도면 9d) 공포 조건화 시험에서 생쥐의 동결 반응은 엑시폰-처리된 5XFAD 생쥐에서 유의미하게 증가되었다. 이들 데이터는 엑시폰의 투여가 5XFAD 생쥐에서 연상 기억을 증강시키고, 그리고 따라서, 인지 감퇴를 예방한다는 것을 증명한다 (도면 9).
13-개월령 생쥐는 장기 강화작용 (LTP) 기록 전 2 주 동안 복막내 주사에 의해 체중 kg당 50 mg 용량의 엑시폰 또는 운반제가 투여되었다. LTP 기록을 위해, 생쥐는 이소플루란으로 마취되고 참수되었다. 횡행 해마 슬라이스 (400 μm 두께)가 Leica VT1000S 비브라톰 (Leica)을 이용하여, 얼음같이 차가운 절개 완충액 (mM에서: 211 수크로오스, 3.3 KCl, 1.3 NaH2PO4, 0.5 CaCl2, 10 MgCl2, 26 NaHCO3 및 11 글루코오스)에서 준비되었다. 슬라이스는 28-30℃에서 1 시간 동안, 124 NaCl, 3.3 KCl, 1.3 NaH2PO4, 2.5 CaCl2, 1.5 MgCl2, 26 NaHCO3 및 11 글루코오스 (mM에서)로 구성되는 95% O2/5% CO2-포화된 인공 뇌척수액 (ACSF)을 포함하는 침수된 챔버에서 회수되었다. 세포외 LTP 기록을 위해, 양극 전극으로 쉐퍼 콜레터럴 자극에 의해 유발된 CA1 영역 전위가 30s 마다 계측되었다. 15 분 동안 안정된 기준선의 기록 후, LTP는 단일 세타-파열 자극 (TBS, 100 Hz에서 4개 펄스로 구성되는 10개 짧은 파열을 내포)에 의해 유도되었다. 엑시폰으로 5XFAD 생쥐의 처리는 LTP 유도의 회복을 유발하였다 (도면 12b).
유사한 효과가 CK-p25 생쥐를 이용한, 전뇌-특이적 신경변성의 유도성 생쥐 모형에서 관찰되었다. CK-p25 생쥐는 6 주의 p25 도입유전자 유도 후 대량 뉴런 상실 및 심각한 기억 장애에 의해 특징된다 (Cruz et al. Aberrant Cdk5 activation by p25 triggers pathological events leading to neurodegeneration and neurofibrillary tangles. Neuron. 2003 Oct 30;40(3):471-83). 엑시폰이 CK-p25 생쥐, 모형에서 장기적으로 투여되었고, 3-개월령 CK-p25 생쥐 및 대조 생쥐 (p25 과다발현 없음)가 6 주 동안 유도되었다. 이들은 유도기 동안 3 주차부터 6 주차까지 3 주 동안 엑시폰 또는 운반제를 매일 제공받았다 (도면 8a). 면역조직화학을 이용하여, 증가된 γ H2A.X 양성 뉴런에 의해 드러난 상승된 DNA 손상, 그리고 CK-p25 생쥐의 해마에서 감소된 NeuN 및 Hoechst 염색 강도에 의해 드러난 심대한 뉴런 상실이 관찰되었다. 엑시폰으로 처리는 신경변성의 이들 마커의 유의미한 감소를 유발하였다 (도면 8b).
생쥐에서 연상 기억은 실시예 3에서 설명된 맥락적 공포 조건화 시험에 의해 조사되었다. 생쥐는 운반제 대조 또는 엑시폰으로 처리되고, 그리고 동결 행동이 맥락적 공포 조건화 훈련 후 24 시간에 관찰되었다. 운반제 대조로 처리된 CK-p25 생쥐의 동결 행동은 운반제-처리된 대조 생쥐와 비교하여 현저하게 감소되었다. 하지만, 엑시폰 처리를 제공받은 CK-p25 생쥐는 운반제-처리된 또는 엑시폰-처리된 대조 생쥐와 필적하는 동결 행동을 보여주었다 (도면 8c). 이들 데이터는 CK-p25 생쥐에서 신경변성 표현형이 엑시폰 처리에 의해 유의미하게 개선되었다는 것을 증명한다 (도면 8b 및 도면 8c).
신경변성 장애, 예를 들면, 전두측두엽 치매, 알츠하이머병 및 파킨슨병에 대한 엑시폰의 효과를 더욱 결정하기 위해, 미토콘드리아 기능장애 및 타우병증의 세포 모형이 이용되었다. 건강한 대조 (도면 15a) 및 타우에서 돌연변이를 갖는 전두측두엽 치매 환자 (도면 15b)로부터 인간 유도된 다능성 줄기 세포 (iPSC)-유래된 뉴런이 8 주의 배양 동안 분화되었다 (Silva et al., Stem Cell Reports, 2016을 참조한다). 배양액은 이후, 8 시간 동안 엑시폰으로 사전 처리되고, 그 이후에 변하는 농도에서 미토콘드리아 및 산화 스트레스 인자, 로테논으로 18 시간 처리되었다. 1 μM의 로테논은 건강한 대조 뉴런의 생존력에 대한 효과가 없었다 (도면 15a, 흑색 막대). 하지만, 타우병증 환자-유래된 뉴런은 로테논에 대한 증강된 취약성을 보여주고, 생존력이 > 50 % 감소하였다 (도면 15b, 흑색 막대). 복수 용량에서 엑시폰 처리는 로테논-유도된 스트레스에 대한 타우병증 환자-유래된 뉴런의 취약성을 구제하였다. 세포 생존력은 알라머 블루 (4h) 검정 ± SD에 의해 계측되었다. 통계학적 분석: 스튜던트 T 검증; nsP>0.05, *P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001; N = 2 및 기술적인 삼중.
실시예 6 - 엑시폰은 면역 및 신경발생 경로의 유전자 발현을 상향조절한다
신경변성에서 엑시폰 작용의 기전을 결정하기 위해, 유전체-너비 전사학적 분석이 수행되었다. 8-개월령 생쥐는 2 주 동안 복막내 주사에 의해 50 mg/kg 용량의 엑시폰 또는 운반제가 투여되었다. 2 주간 투여 후, 전체 RNA가 TRIzol을 이용하여 해마로부터 추출되었다. 정제된 mRNA는 제조업체의 사용설명서에 따라서 BIOO NEXTflex 키트 (BIOO 5138-08)를 이용하여 RNA-seq 라이브러리 제조에 이용되었다. 전체 mRNA (1 μg)가 폴리-A 정제, 단편화, 첫 번째 가닥 및 두 번째 가닥 합성, DNA 단부-아데닐화, 그리고 어댑터 결찰의 순차적 작업 흐름에 종속되었다. 이들 라이브러리는 15 주기의 PCR 반응에 의해 강화되고 Agencourt AMPure XP 자성 비드 (Beckman Coulter)로 청소되었다. 바코드화된 라이브러리는 MIT BioMicro Center에서 Illumina HiSeq 2000 플랫폼 상에서 단일 레인에서 염기서열결정을 위해 동등하게 혼합되었다. 차별적 유전자 발현을 위한 역치는 < 0.05의 p-값에 세팅되었다. RNA-Seq 결과는 엑시폰 처리가 1,383개 유전자의 차별적 발현을 유발한다는 것을 드러냈는데, 엑시폰 처리 후 이들 중에서 784개는 상향조절되었고 599개는 하향조절되었다 (도면 13a).
유전자 목록에 대한 강화 분석은 이후, ToppGene Suite를 이용하여 수행되었다. 이들 분석은 엑시폰 처리에 의해 상향조절된 유전자가 사이토킨 반응 (가령, 인터페론 (IFN)-β 및 IFN-γ에 대한 반응), 중추신경계 발달 및 신경발생 경로에 관련된 것들에 대해 강화된다는 것을 증명하였다 (도면 13b 및 13c). 이들 결과는 5XFAD 생쥐에서 면역 체크포인트 저해제, PD-1의 항체-차단에서 관찰된 것들과 유사하였다 (Baruch et al., Nature Medicine, 22(2), 2016, pp. 135-139). 엑시폰에 의해 상향조절된 유전자는 이후, 항-PD1 처리에 의해 상향조절된 것들과 비교되었고, 그리고 차후 강화 분석이 중복 유전자 세트에서 수행되었다 (항-PD1_UP & 엑시폰_UP, 도면 14a). 중복 유전자는 엑시폰 처리에 대해 관찰된 동일한 범주에서 유의미하게 강화되었다. Reactome 분석을 이용한 추가 데이터는 IFN-γ이 가장 유의미하게 강화된 경로 (도면 14b)라는 것을 증명하였는데, 이것은 엑시폰이 PD-1과 유사하게 기능할 수 있다는 것을 지시한다.
등가물
본 발명이 상기 진술된 특정한 구체예와 함께 설명되긴 했지만, 이들의 많은 대안, 변형 및 다른 변이가 당업자에게 명백할 것이다. 이와 같은 모든 대안, 변형 및 변이는 본 발명의 사상과 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (50)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 전구약물, 이성질체 또는 호변체:
    Figure pct00142
    ,
    여기서:
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), 또는 COO(아릴), COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    Rx는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    Ry는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아님:
    Figure pct00143
    .
  2. 청구항 1에 있어서,
    화학식 Ia를 갖는 화합물:
    Figure pct00144
    ,
    여기서:
    R1은 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴), 또는 COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴), COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아님:
    Figure pct00145
    .
  3. 청구항 1에 있어서,
    화학식 Ib를 갖는 화합물:
    Figure pct00146
    ,
    여기서:
    R1은 H, PO(ORx)2, C2-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴), 또는 COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴), 또는 COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아님:
    Figure pct00147
    .
  4. 청구항 1에 있어서,
    화학식 Ic를 갖는 화합물:
    Figure pct00148
    ,
    여기서:
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 PO(ORx)2, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), 또는 COO(아릴), COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, CO(C1-C6 알킬), CO(C2-C6 알케닐), CO(C2-C6 알키닐), CO(C3-C8 시클로알킬), CO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(C2-C6 알케닐), COO(C2-C6 알키닐), COO(C3-C8 시클로알킬), COO(3 내지 8-원 헤테로시클릴), COO(아릴) 또는 COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아님:
    Figure pct00149
    .
  5. 청구항 4에 있어서,
    화학식 Id를 갖는 화합물:
    Figure pct00150
    ,
    여기서:
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 PO(ORx)2, CO(C1-C6 알킬), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(아릴), COO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 PO(ORx)2, CO(C1-C6 알킬), CO(아릴), CO(헤테로아릴), CON(Ry)2, COO(C1-C6 알킬), COO(아릴), COO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아님:
    Figure pct00151
    .
  6. 청구항 5에 있어서,
    화학식 Id-1를 갖는 화합물:
    Figure pct00152
    ,
    여기서:
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 CO(C1-C6 알킬), CO(C3-C6 시클로알킬), CO(C3-C6 헤테로시클릴), CO(아릴), CO(헤테로아릴)이고, 여기서 각 CO(C1-C6 알킬), CO(C3-C6 시클로알킬), CO(C3-C6 헤테로환), CO(아릴) 또는 CO(헤테로아릴)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환되고;
    단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아님:
    Figure pct00153
    .
  7. 청구항 1에 있어서,
    화학식 Ie를 갖는 화합물:
    Figure pct00154
    ,
    여기서:
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 CO(C1-C3 알킬)이고, 여기서 CO(C1-C3 알킬)은 할로겐, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의선택적으로 치환됨.
  8. 청구항 7에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 CO(C1-C2 알킬)인 화합물.
  9. 청구항 7에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 CO(C1 알킬)인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 I-1인 화합물:
    Figure pct00155
    .
  11. 청구항 1에 있어서,
    아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00156
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 효과량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환을 치료하는 방법.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 화합물은 HDAC1 탈아세틸화효소 활성을 활성화시키는 방법.
  15. 청구항 13에 있어서,
    상기 화합물은 사이토킨 반응, 신경발생 및/또는 중추신경계 발달에 관련된 유전자의 발현을 증가시키는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 사이토킨 반응에 관련된 유전자는 인터페론 (IFN)-γ 및/또는 IFN-β 반응에 관련된 유전자인 방법.
  17. 청구항 13에 있어서,
    상기 질환은 신경변성 질환, 신경 질환, 정신의학적 장애, 또는 인지 결손인 방법.
  18. 청구항 13에 있어서,
    상기 질환은 치매 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)인 방법.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 치매는 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 또는 파킨슨병인 방법.
  20. 청구항 13에 있어서,
    상기 질환은 주요 우울증, 양극성 장애 및 정신분열병인 방법.
  21. 청구항 13에 있어서,
    투여하는 단계는 경구, 비경구, 비내, 피하, 주사에 의해, 또는 주입에 의해 수행되는 방법.
  22. 청구항 13에 있어서,
    청구항 1의 화합물은 Ih인 방법.
    Figure pct00157
  23. HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 이용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물.
  24. HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  25. HDAC1의 활성화를 위한 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  26. 세포를 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 HDAC1 활성을 활성화하는 방법.
  27. 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화합물, 전구약물, 이성질체 또는 호변체:
    Figure pct00158
    ,
    여기서:
    R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이고, 단서로서 (1) R7, R8, R9, R10 및 R11 중에서 임의의 2개 그리고 R12, R13, R14, R15 및 R16 중에서 임의의 2개는 2개의 인접한 OH 기이고, 그리고 (2) 상기 화합물은 아래 화합물이 아님:
    Figure pct00159
    Figure pct00160
    Figure pct00161
    Figure pct00162
    Figure pct00163
    Figure pct00164
    Figure pct00165
    Figure pct00166
    Figure pct00167
    Figure pct00168
    Figure pct00169
    Figure pct00170
    Figure pct00171
    Figure pct00172
    Figure pct00173
    Figure pct00174
    Figure pct00175
    Figure pct00176
    Figure pct00177
    Figure pct00178
    Figure pct00179
    Figure pct00180
    Figure pct00181
    Figure pct00182
    Figure pct00183
    Figure pct00184
    Figure pct00185
    Figure pct00186
    Figure pct00187
    Figure pct00188
    Figure pct00189
    Figure pct00190
    Figure pct00191
    Figure pct00192
    Figure pct00193
    .
  28. 청구항 23에 있어서,
    화학식 IIa를 갖는 화합물:
    Figure pct00194
    ,
    여기서 R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이고, 그리고 단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아님:
    Figure pct00195
    Figure pct00196
    Figure pct00197
    .
  29. 청구항 23에 있어서,
    화학식 IIb를 갖는 화합물:
    Figure pct00198
    ,
    여기서 R7, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이고, 그리고 단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아님:
    Figure pct00199
    Figure pct00200
    Figure pct00201
    Figure pct00202
    Figure pct00203
    Figure pct00204
    Figure pct00205
    Figure pct00206
    Figure pct00207
    Figure pct00208
    Figure pct00209
    Figure pct00210
    Figure pct00211
    .
  30. 청구항 23에 있어서,
    화학식 IIc를 갖는 화합물:
    Figure pct00212
    ,
    여기서 R7, R10, R11, R12, R13 및 R16은 각각 독립적으로 H, OH 또는 할로겐이고, 그리고 단서로서 상기 화합물은 아래 화합물이 아님:
    Figure pct00213
    Figure pct00214
    Figure pct00215
    Figure pct00216
    Figure pct00217
    Figure pct00218
    Figure pct00219
    Figure pct00220
    Figure pct00221
    Figure pct00222
    Figure pct00223
    Figure pct00224
    Figure pct00225
    Figure pct00226
    Figure pct00227
    Figure pct00228
    Figure pct00229
    Figure pct00230
    Figure pct00231
    Figure pct00232
    Figure pct00233
    Figure pct00234
    Figure pct00235
    Figure pct00236
    Figure pct00237
    Figure pct00238
    Figure pct00239
    .
  31. 청구항 23에 있어서,
    상기 화합물은 II-1인 화합물:
    Figure pct00240
    ,
  32. 청구항 23에 있어서,
    아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00241
  33. 청구항 27 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  34. 청구항 27 내지 청구항 32 중 어느 한 항의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환을 치료하는 방법.
  35. 청구항 34에 있어서,
    상기 화합물은 HDAC1 탈아세틸화효소 활성을 활성화시키는 방법.
  36. 청구항 34에 있어서,
    상기 화합물은 사이토킨 반응, 신경발생 및/또는 중추신경계 발달에 관련된 유전자의 발현을 증가시키는 방법.
  37. 청구항 36에 있어서,
    상기 사이토킨 반응에 관련된 유전자는 인터페론 (IFN)-γ 및/또는 IFN-β 반응에 관련된 유전자인 방법.
  38. 청구항 34에 있어서,
    상기 질환은 신경변성 질환, 신경 질환, 정신의학적 장애, 또는 인지 결손인 방법.
  39. 청구항 34에 있어서,
    상기 질환은 치매 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)인 방법.
  40. 청구항 39에 있어서,
    상기 치매는 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 또는 파킨슨병인 방법.
  41. 청구항 34에 있어서,
    상기 질환은 주요 우울증, 양극성 장애 및 정신분열병인 방법.
  42. 청구항 34에 있어서,
    투여하는 단계는 경구, 비경구, 비내, 피하, 주사에 의해 또는 주입에 의해 수행되는 방법.
  43. 청구항 34에 있어서,
    청구항 27의 화합물은 IId인 방법:
    Figure pct00242
  44. HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 이용하기 위한 청구항 27 내지 청구항 32 중 어느 한 항의 화합물.
  45. HDAC1 탈아세틸화효소 활성에서의 결함과 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 청구항 27 내지 청구항 32 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  46. HDAC1의 활성화를 위한 청구항 27 내지 청구항 32 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  47. 세포를 청구항 27 내지 청구항 32 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 HDAC1 활성을 활성화하는 방법.
  48. 청구항 1 내지 청구항 11 또는 청구항 27 내지 청구항 32 중 어느 한 항의 화합물 중에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 키트.
  49. 청구항 48에 있어서,
    HDAC1 활성화에 반응성인 질환을 치료하는데 효과적인 화합물을 추가로 포함하는 키트.
  50. 청구항 49에 있어서,
    상기 HDAC1 활성화에 반응성인 질환을 치료하는데 효과적인 화합물은 Aricept®, Exelon®, Razadyne®, Cognex® 및 Namenda®을 포함하는 군에서 선택되는 키트.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111393277B (zh) * 2020-03-15 2023-01-03 山西医科大学 4-丁基多羟基二苯甲酮类化合物衍生物及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2257272B1 (ko) * 1974-01-15 1978-08-25 Pharmascience Labo
ATE84213T1 (de) * 1987-11-11 1993-01-15 Pharmascience Lab Exifon und ein wasserloesliches polymer enthaltende pharmazeutische zubereitung.
JPH02206A (ja) * 1987-11-11 1990-01-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd エキシホンと水溶性高分子化合物とを含有することを特徴とする新規製剤
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US20010047032A1 (en) * 1999-12-30 2001-11-29 Castillo Gerardo M. Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases
EP1299337A4 (en) 2000-04-27 2004-10-13 Univ Arizona State HYDROXYPHENSTATIN AND ITS PROMEDICATIONS
GB0724989D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Univ Sheffield Novel compounds
AU2009274571A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Activation of histone deacetylase 1 (HDAC1) protects against DNA damage and increases neuronal survival
EP2701699B1 (en) * 2011-04-28 2019-10-16 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2013016193A2 (en) * 2011-07-22 2013-01-31 Massachusetts Istitute Of Technology Activators of class i histone deacetlyases (hdacs) and uses thereof
EP2956470A4 (en) * 2013-02-15 2016-12-07 Univ Michigan Regents COMPOSITIONS AND METHODS PREVENTING THE RECRUITMENT OF DOT1L BY MLL HYBRID PROTEINS
WO2015054474A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors

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