JP2019504827A - ポリヒドロキシ化ベンゾフェノンの組成物及び神経変性障害の処置方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
本出願は、2015年12月17日に出願された米国仮出願番号第62/268,899号に対する優先権を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
、
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、式中:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、各々独立して、H、PO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、またはCOO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Rxは独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Ryは独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:
、
ではない。
、
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、式中:
各々のR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし(1)R7、R8、R9、R10及びR11のうちの少なくとも2つ及びR12、R13、R14、R15及びR16のうちの少なくとも2つは両方ともヒドロキシルであり、お互いに隣接しており、かつ(2)この化合物は以下:
ではない。
冠詞「a」及び「an」は、本開示において、2つ以上の(すなわち、少なくとも1つの)物品の文法的対象物を指すために使用される。例として、「ある要素」とは、1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
「ラセミ」という用語は、一対のエナンチオマーの1:1混合物を指す。
、
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体が提供され、式中:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は上記のとおりであり;
ただし上記化合物は以下:
、
ではない。
、
であってもよく、
式中:
R1は、PO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2、R3、R4、R5及びR6は、各々独立して、H、PO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Rxは、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Ryは、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:
ではない。
、
の化合物であり、
式中:
R1は、H、PO(ORx)2、C2−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2、R3、R4、R5及びR6は、各々独立して、H、PO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Rxは独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Ryは独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:
、
ではない。
、
の化合物であり、
式中:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、各々独立して、PO(ORx)2、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、またはCOO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Rxは独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Ryは独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:
、
ではない。
、
の化合物であり、
式中:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6が各々独立して、PO(ORx)2、CO(C1−C6アルキル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、
ここで各々のPO(ORx)2、CO(C1−C6アルキル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Rxは独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Ryは独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:
、
ではない。
、
の化合物であってもよく、
式中:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、各々独立して、[PO(ORx)2、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)は、除去され、かつCO(C3−C6シクロアルキル)及びCO(C3−C6ヘテロシクリル)は、追加される]CO(C1−C6アルキル)、CO(C3−C6シクロアルキル)、CO(C3−C6ヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のCO(C1−C6アルキル)、CO(C3−C6シクロアルキル)、CO(C3−C6複素環)、CO(アリール)またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし上記化合物は以下:
、
ではない。
、
の化合物であってもよく、
式中:R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、各々独立して、CO(C1−C3アルキル)であり、ここでCO(C1−C3アルキル)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されている。
である。
、
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体が提供され、式中:
各々のR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし(1)R7、R8、R9、R10及びR11のうちの少なくとも2つならびにR12、R13、R14、R15及びR16のうちの少なくとも2つは両方ともヒドロキシルであり、かつ互いに隣接しており、かつ(2)ただしこの化合物は以下:
ではない。
、
の化合物であり、
ではない。
、
の化合物であり、
式中R7、R10、R11、R12、R13及びR14は、各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただしこの化合物は以下:
ではない。
、
の化合物であり、
式中、R7、R10、R11、R12、R13及びR16は、各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただしこの化合物は以下:
ではない。
、
であり、
別の例示的な実施形態では、式IIの化合物は:
である。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって作製することができる。適切な合成経路を以下に示すスキームに示す。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製し得る。例として、本発明の化合物は、合成有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者に理解されるようなそれらの変形と共に、以下に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、一般に、米国特許第4,015,017号に記載されているように調製してもよい。具体的には、これらの化合物は、フリース型の反応によって、無水塩化亜鉛及びオキシ塩化リンの存在下で、ポリヒドロキシル化芳香族カルボン酸とポリヒドロキシル化芳香族化合物とを反応させることにより調製してもよい(Fries and Finck、Chem.Ber.41:4271、1908)。
式I及び式IIの化合物は、神経変性疾患、精神障害及び認知障害を含む神経学的疾患を処置するために使用することができる。神経学的障害は、中枢または末梢神経系(例えば、脳、脊髄及び連結神経)の障害として理解される。神経障害としては、限定するものではないが、てんかん、注意欠陥障害(ADD)、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、本態性振戦、組織損傷により引き起こされる中枢神経系外傷、酸化ストレス誘発神経変性または軸索変性、多発性硬化症、認知症、前頭側頭認知症、自閉症スペクトル障害、失読症、統合運動障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、失語症、失行症、運動失調、麻痺、運動ニューロン疾患、筋ジストロフィー、外傷性脳損傷または虚血性脳損傷が挙げられる。
塩化亜鉛:ZnCl2
オキシ塩化リン:POCl3
炭酸水素ナトリウム:NaHCO3
実施例1−(2−フルオロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)(3,4,5トリヒドロキシフェニル)メタノン(IId)の調製
ステップ−1:(2−フルオロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)(3,4,5トリヒドロキシフェニル)メタノン(IId)
Bio−H4K12ac及びBio−p53K382acペプチドは、Anaspec(Fremont、CA)から購入した。組換えHDAC1及びHDAC2は、BPS Biosciences(San Diego、CA)のものであった。酵素活性の評価のための生化学アッセイは、384ウェルマイクロプレート(Perkin Elmer、Waltham、MA)で行った。ヒストンBio−H4K12ac(Anaspec#64849)及び非ヒストンBio−p53K382ac(Anaspec#65046)配列由来のアセチル化ペプチド基質によるHDAC活性の分析には、RapidFire(商標)プラットフォーム(Agilent Technology、Wakefield、MA)に基づくハイスループット質量分析法アッセイを用いた。
8ヶ月齢のオス(WTまたは5XFADマウス)に、ビヒクル(80%生理食塩水、10%DMSO、10%Tween−80)またはエキシホン(図1A)(50mg/kg)のいずれかを2週間にわたる完全処置のために毎日投与した。投与は、2週間の腹腔内注射で行った。処置の2週間後、各行動試験の3日より前にマウスを処置した。
ヒストンテールペプチド(Bio−H4K12ac)基質によるRapidFire Mass Specアッセイを用いて、本発明者らは、エキシホン(図1A)がHDAC1の低分子活性化因子として作用することを実証する。エキシホン(図1B及び1D)またはベジソフェノン(図1C及び1E)の存在下で、ヒストンテールペプチドbio−H2K12ac(図1B及び1C)及びbio−p53K382ac(図1D及び1E)を基質として使用して、HDAC1活性化を測定した。このデータは、エキシホンの存在下でのHDAC1活性化の用量依存的増大を示す。エキシホンは、0.045μMのEC50値を示し、最大活性化値は、最大9倍に達する(反応混合物に添加する前に室温でHDAC1を2時間インキュベートすると)(図1B及び1D)。ベンゾフェノンは、構造的にさらに単純な化合物であり、エキシホン(図1A)に見られる6つのヒドロキシル基を欠き、HDAC1活性化を引き起こさなかった(図1C及び1D)。
神経変性疾患の処置におけるエキシホン使用の可能性を決定するために、ADの5XFADマウスモデルにおいてHDAC1活性を評価した。12ヶ月齢の5XFADマウスまたは年齢適合対照由来の海馬を、IP緩衝液中でホモジナイズした。溶解物を、抗HDAC1(Abcam、ab7028)で免疫沈降させた。内因性HDAC1結合ビーズを、FLUOR DE LYS(登録商標)HDAC蛍光測定活性アッセイキット(Enzo)を使用して、製造者の指示に従って、ヒストンデアセチラーゼ活性について分析した。ヒストンデアセチラーゼ活性を、ウェスタンブロットによって分析したHDAC1タンパク質レベルを入力するために標準化した。興味深いことに、我々は、野生型(WT)対照と比較して、5XFADマウス脳においてHDAC1の活性が損なわれていることを観察した(図10A)。
神経変性におけるエキシホン作用の機序を決定するために、ゲノムワイドなトランスクリプトミクス解析を行った。8ヶ月齢のマウスに、50mg/kgのエキシホンまたはビヒクルの腹腔内注射による投与を2週間行った。2週間の投与後、TRIzolを用いて海馬から全RNAを抽出した。精製されたmRNAを、BIOO NEXTflexキット(BIOO 5138−08)を製造者の指示に従って使用して、RNA−seqライブラリー調製に使用した。総mRNA(1μg)を、ポリA精製、断片化、第1鎖及び第2鎖合成、DNA末端アデニル化、ならびにアダプターライゲーションの連続ワークフローに供した。このライブラリーを15サイクルのPCR反応により濃縮し、Agencourt AMPure XP磁気ビーズ(Beckman Coulter)で浄化した。バーコード化されたライブラリーは、MIT BioMicro CenterのIllumina HiSeq 2000プラットフォーム上の単一のレーンで配列決定のために等しく混合した。示差的な遺伝子発現の閾値は、0.05未満というp値に設定した。RNA−Seqの結果、エキシホン処理が1,383個の遺伝子の異なる発現をもたらし、そのうちエキシホン処理後に784がアップレギュレーションされ、599がダウンレギュレーションされることが明らかになった(図13A)。
本発明を上に示した特定の実施形態と関連して説明してきたが、当業者にはその多くの代替、変更及び他の変形が明らかである。このような代替、変更及び変形は全て、本発明の趣旨及び範囲内に含まれるものとする。
Claims (50)
- 式Iの化合物:
、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体であって、式中:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、各々独立して、H、PO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、またはCOO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Rxは独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
Ryは独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、またはCO(ヘテロアリール)は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし前記化合物は以下:
ではない。 - 式Ia:
、
を有する請求項1に記載の化合物であって、
式中:
R1が、PO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2、R3、R4、R5及びR6は、各々独立して、H、PO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし前記化合物は以下:
ではない、前記化合物。 - 式Ib:
、
を有する請求項1に記載の化合物であって:
式中:
R1が、H、PO(ORx)2、C2−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2、R3、R4、R5及びR6が、各々独立して、H、PO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)、またはCOO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、3〜8員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし前記化合物は以下:
、
ではない、前記化合物。 - 式Ic:
、
を有する請求項1に記載の化合物であって、R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、各々独立して、PO(ORx)2、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、またはCOO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、CO(C1−C6アルキル)、CO(C2−C6アルケニル)、CO(C2−C6アルキニル)、CO(C3−C8シクロアルキル)、CO(3〜8員のヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(C2−C6アルケニル)、COO(C2−C6アルキニル)、COO(C3−C8シクロアルキル)、COO(3〜8員のヘテロシクリル)、COO(アリール)またはCOO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし前記化合物は以下:
、
ではない、前記化合物。 - 式Id:
、
を有する請求項4に記載の化合物であって、
式中:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6が各々独立して、PO(ORx)2、CO(C1−C6アルキル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のPO(ORx)2、CO(C1−C6アルキル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)、CON(Ry)2、COO(C1−C6アルキル)、COO(アリール)、COO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし前記化合物は以下:
、
ではない、前記化合物。 - 式Id−1:
、
を有する請求項5に記載の化合物であって、
式中:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6が、各々独立して、CO(C1−C6アルキル)、CO(C3−C6シクロアルキル)、CO(C3−C6ヘテロシクリル)、CO(アリール)、CO(ヘテロアリール)であり、ここで各々のCO(C1−C6アルキル)、CO(C3−C6シクロアルキル)、CO(C3−C6複素環)、CO(アリール)またはCO(ヘテロアリール)が、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されており;
ただし前記化合物は以下:
、
ではない、前記化合物。 - 式Ie:
、
を有する請求項1に記載の化合物であって:
式中:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、各々独立して、CO(C1−C3アルキル)であり、ここでCO(C1−C3アルキル)が、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール及びC1−C6アルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されている、前記化合物。 - R1、R2、R3、R4、R5及びR6の各々が、CO(C1−C2アルキル)である、請求項7に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4、R5及びR6の各々が、CO(C1アルキル)である、請求項7に記載の化合物。
- 前記化合物がI−1:
、
である、請求項1に記載の化合物。 - 以下:
、からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを包含する方法。
- 前記化合物がHDAC1デアセチラーゼ活性を活性化する、請求項13に記載の方法。
- 前記化合物が、サイトカイン応答、神経形成及び/または中枢神経系発生に関与する遺伝子の発現を増大させる、請求項13に記載の方法。
- サイトカイン応答に関与する遺伝子が、インターフェロン(IFN)−γ及び/またはIFN−β応答に関与する遺伝子である、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が、神経変性疾患、神経障害、精神障害または認知障害である、請求項13に記載の方法。
- 前記疾患が、認知症または筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項13に記載の方法。
- 前記認知症が、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、またはパーキンソン病である、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患が大うつ病、双極性障害及び統合失調症である、請求項13に記載の方法。
- 投与が、経口的、非経口的、鼻腔内、皮下、注射または注入によって行われる、請求項13に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物がIh
である、請求項13に記載の方法。 - HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造における使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患または障害を処置するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- HDAC1の活性化のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物と細胞とを接触させることを包含する、HDAC1活性を活性化する方法。
- 式IIの化合物:
、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体であって、式中:
各々のR7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びR16は独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし(1)R7、R8、R9、R10及びR11のうち任意の2つならびにR12、R13、R14、R15及びR16のうち任意の2つは、OH基に隣接しており、かつ(2)前記化合物は以下:
ではない前記化合物。 - 式IIa:
、
を有する請求項23に記載の化合物であって、
式中、R9、R10、R11、R12、R13及びR14が各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし前記化合物は以下:
ではない、前記化合物。 - 式IIb:
、
を有する請求項23に記載の化合物であって、
式中、R7、R10、R11、R12、R13及びR14が、各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし前記化合物は以下:
ではない、前記化合物。 - 式IIc:
、
を有する請求項23に記載の化合物であって、
式中、R7、R10、R11、R12、R13及びR16は、各々独立して、H、OHまたはハロゲンであり、ただし前記化合物は以下:
ではない、前記化合物。 - 前記化合物がII−1:
、
である、請求項23に記載の化合物。 - 以下:
からなる群より選択される請求項23に記載の化合物。 - 請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを包含する、HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患を処置する方法。
- 前記化合物がHDAC1デアセチラーゼ活性を活性化する、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物が、サイトカイン応答、神経形成及び/または中枢神経系発生に関与する遺伝子の発現を増大させる、請求項34に記載の方法。
- サイトカイン応答に関与する遺伝子が、インターフェロン(IFN)−γ及び/またはIFN−β応答に関与する遺伝子である、請求項36に記載の方法。
- 前記疾患が、神経変性疾患、神経障害、精神障害または認知障害である、請求項34に記載の方法。
- 前記疾患が、認知症または筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項34に記載の方法。
- 前記認知症が、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、またはパーキンソン病である、請求項39に記載の方法。
- 前記疾患が大うつ病、双極性障害及び統合失調症である、請求項34に記載の方法。
- 投与が、経口的、非経口的、鼻腔内、皮下、注射または注入によって行われる、請求項34に記載の方法。
- 請求項27に記載の化合物がIId:
である、請求項34に記載の方法。 - HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造における使用のための、請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- HDAC1デアセチラーゼ活性の欠損に関連する疾患または障害を処置するための、請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- HDAC1の活性化のための、請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項27〜32のいずれか1項に記載の化合物と細胞とを接触させることを包含する、HDAC1活性を活性化する方法。
- 請求項1〜11または27〜32のいずれか1項に記載の化合物を1つ以上備えるキット。
- HDAC1活性化に応答する疾患の処置に有効な化合物をさらに備える、請求項48に記載のキット。
- HDAC1活性化に応答する疾患の処置に有効な前記化合物が、Aricept(登録商標)、Exelon(登録商標)、Razadyne(登録商標)、Cognex(登録商標)、及びNamenda(登録商標)を含む群から選択される、請求項49に記載のキット。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4015017A (en) * | 1974-01-15 | 1977-03-29 | Laboratoires Pharmascience | Certain biphenyl derivatives used to treat disorders caused by increased capillary permeability |
JPH02206A (ja) * | 1987-11-11 | 1990-01-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | エキシホンと水溶性高分子化合物とを含有することを特徴とする新規製剤 |
JP2003532634A (ja) * | 1999-12-30 | 2003-11-05 | プロテオテック・インコーポレイテッド | アミロイド症およびα−シヌクレイン線維疾患の処置用ポリヒドロキシル化芳香族化合物 |
US20100075926A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-03-25 | Li-Huei Tsai | Activation of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival |
JP2014529345A (ja) * | 2011-07-22 | 2014-11-06 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | クラスiヒストン脱アセチル化酵素(hdac)のアクチベーターおよびその使用 |
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---|---|---|---|---|
EP0315964B1 (en) * | 1987-11-11 | 1993-01-07 | Laboratoires Pharmascience | A novel pharmaceutical composition comprising exifone and water-soluble polymer |
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---|---|---|---|---|
US4015017A (en) * | 1974-01-15 | 1977-03-29 | Laboratoires Pharmascience | Certain biphenyl derivatives used to treat disorders caused by increased capillary permeability |
JPH02206A (ja) * | 1987-11-11 | 1990-01-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | エキシホンと水溶性高分子化合物とを含有することを特徴とする新規製剤 |
JP2003532634A (ja) * | 1999-12-30 | 2003-11-05 | プロテオテック・インコーポレイテッド | アミロイド症およびα−シヌクレイン線維疾患の処置用ポリヒドロキシル化芳香族化合物 |
US20100075926A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-03-25 | Li-Huei Tsai | Activation of histone deacetylase 1 (hdac1) protects against dna damage and increases neuronal survival |
JP2014529345A (ja) * | 2011-07-22 | 2014-11-06 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | クラスiヒストン脱アセチル化酵素(hdac)のアクチベーターおよびその使用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CATALYSIS COMMUNICATIONS, vol. 55, JPN6020046099, 2014, pages 70 - 73, ISSN: 0004534150 * |
J. MED. CHEM., vol. 43, JPN6020046097, 2000, pages 2731 - 2737, ISSN: 0004534149 * |
PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 95(3), JPN6020046096, 1988, pages 291 - 7, ISSN: 0004534148 * |
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