JP2022059650A - 筋萎縮性側索硬化症治療剤及び治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]下記式(1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、ALS治療剤。
[2]上記式(1)中、nが2である、[1]に記載のALS治療剤。
[3]上記式(1)中、R1がn-プロピル基である、[1]又は[2]に記載のALS治療剤。
[4]上記式(1)で表される化合物が4-(2-ジ-n-プロピルアミノエチル)-2(3H)-インドールである、[1]~[3]のいずれかに記載のALS治療剤。
[5]上記式(1)で表される化合物の薬学的に許容される塩が4-(2-ジ-n-プロピルアミノエチル)-2(3H)-インドール塩酸塩である、[1]~[4]のいずれかに記載のALS治療剤。
[6]家族性ALS及び孤発性ALSの双方に対する治療効果を有する、[1]~[5]のいずれかに記載のALS治療剤。
[7][1]~[5]のいずれかに記載のALS治療剤及び薬学的に許容される担体を含有する、ALS治療用組成物。
1実施形態において、本発明は、下記式(1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、ALS治療剤を提供する。
1実施形態において、本発明は、上述したALS治療剤及び薬学的に許容される担体を含有する、ALS治療用組成物を提供する。
1実施形態において、本発明は、上記式(1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、治療を必要とする患者に投与する工程を含む、ALSの治療方法を提供する。本実施形態の治療方法において、上記式(1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物としては、上述したものと同様のものが挙げられる。
[実験例I-1]
(運動ニューロンへの分化)
家族性ALSには、FUS遺伝子の変異が原因であるものと、TDP-43遺伝子の変異が原因であるものが存在することが知られている。
(神経突起長の解析)
実験例I-1で分化誘導した各運動ニューロンについて、神経突起長の経時変化を測定した。神経突起長の経時測定にはバイオステーションCT(ニコン社)を使用した。図1は、神経突起長の経時変化の測定結果を示すグラフである。縦軸は神経突起長(相対値)を示し、横軸は分化誘導開始からの培養日数を示す。その結果、健常者由来のiPS細胞から分化誘導した運動ニューロンでは神経突起長が継続的に伸びたのに対し、ALS患者由来のiPS細胞から分化誘導した運動ニューロンでは、分化誘導開始から約40日目をピークとして神経突起長が短縮することが明らかとなった。この結果は、分化誘導した運動ニューロンがALSの病態を反映していることを示す。
(切断型カスパーゼ3陽性率の解析)
実験例I-1で分化誘導した、分化誘導開始から40日目の各運動ニューロンを、切断型(Cleaved、CV)カスパーゼ3(以下、「CVカスパーゼ3」という場合がある。)に対する抗体を用いて免疫染色し、切断型(Cleaved、CV)カスパーゼ3(以下、「CVカスパーゼ3」という場合がある。)陽性ニューロンの割合を計測した。CVカスパーゼ3陽性ニューロンは、アポトーシスが誘導されたニューロンである。
(LDH漏出率の解析)
実験例I-1で分化誘導した、分化誘導開始から40日目の各運動ニューロンを用いて、細胞からの乳酸脱水素酵素(LDH)の漏出を測定した。培地へのLDHの漏出量は細胞傷害性の指標となる。LDH漏出率の測定には市販のキット(型式「LDH Cytotoxicity Detection Kit」、タカラバイオ社)を使用した。
(FUSタンパク質の局在の解析)
FUSタンパク質は、核内に局在するRNA結合タンパク質である。これに対し、FUSに変異を有するALS患者では、FUSタンパク質の細胞質内への異所性局在が認められることが知られている。
(リン酸化されたTDP-43タンパク質の封入体の形成)
TDP-43タンパク質は、核内に局在するRNA結合タンパク質である。TDP-43に変異を有するALS患者では、異常にリン酸化されたTDP-43タンパク質の封入体の出現が見られることが知られている。
(ストレス顆粒の解析)
実験例I-1で分化誘導した、分化誘導開始から40日目の各運動ニューロンを用いて、ストレス顆粒の形成を検討した。ストレス顆粒の検出は、ストレス顆粒のマーカーであるG3BPの免疫染色により行った。
(ALS治療剤のスクリーニング)
実験例I-1で分化誘導した運動ニューロンを用いて、神経突起長、FUSタンパク質の異所性局在、ストレス顆粒の形成、LDH漏出率、CV-カスパーゼ3陽性率、リン酸化されたTDP-43タンパク質の封入体の形成等を指標として、ALSの表現型を回復させる薬物を、既存薬ライブラリーからスクリーニングした。
改善率(%)=(A-B)/(A-C)×100 …(1)
[式(1)中、Aはロピニロール非存在下における、ALS患者由来のiPS細胞から分化誘導した運動ニューロンの測定値を表し、Bはロピニロール存在下における、ALS患者由来のiPS細胞から分化誘導した運動ニューロンの測定値を表し、Cはロピニロール非存在下における、健常者由来のiPS細胞から分化誘導した運動ニューロンの測定値を表す。]
(ALSの病態後期におけるロピニロールの薬効評価)
ロピニロールの添加時期を各iPS細胞の分化誘導開始から50~62日目に変更した点以外は実験例I-8と同様にして、ロピニロールの薬効を評価した。分化誘導開始から50~62日目はALSの病態後期の段階に相当すると想定される。
[実験例II-1]
(運動ニューロンへの分化)
実験例I-1と同様にして、孤発性ALS(Sporadic-ALS、以下「SALS」という場合がある。)患者由来のiPS細胞を運動ニューロンに分化させた。使用したiPS細胞は、いずれも皮膚線維芽細胞に由来するものであった。使用したiPS細胞が由来する患者の臨床情報を表11に示す。以下、分化させた各運動ニューロンをそれが由来する患者番号で識別する。
(神経突起長の解析)
実験例II-1で分化誘導した各運動ニューロンについて、実験例I-2と同様にして神経突起長の経時変化を解析した。その結果、分化誘導開始から40~45日において、それまで伸長を続けていた神経突起長が短縮することが明らかとなった。この結果は、分化誘導した運動ニューロンがALSの病態を反映していることを示す。
(LDH漏出率の解析)
実験例II-1で分化誘導した各運動ニューロンを用いて、細胞からのLDHの漏出率を経時的に測定した。LDH漏出率の測定は実験例I-4と同様にして行った。
(CVカスパーゼ3陽性率の解析)
実験例II-1で分化誘導した各運動ニューロンを用いて、実験例I-3と同様にして、CVカスパーゼ3陽性ニューロンの割合を経時的に測定した。
(ストレス顆粒の解析)
実験例II-1で分化誘導した各運動ニューロンを用いて、実験例I-7と同様にして、ストレス顆粒の形成を経時的に測定した。
[実験例III-1]
(神経突起長の解析)
実験例II-1と同様にして、孤発性ALS(SALS)患者由来のiPS細胞を運動ニューロンに分化させた後、培地に終濃度1μMのロピニロールを添加した。より詳細には、分化誘導開始から35~40日目の期間、培地に終濃度1μMのロピニロールを添加した。また、対照として、ロピニロールを培地に添加しなかった群を用意した。また、比較のために、健常人由来のiPS細胞を、実験例I-1と同様にして運動ニューロンに分化させた。この運動ニューロンの培地にはロピニロールを添加しなかった。健常人由来のiPS細胞としては、実験例I-1で用いたものと同様のものを用いた。
(CVカスパーゼ3陽性率の解析)
実験例II-1と同様にして、孤発性ALS(SALS)患者由来のiPS細胞を運動ニューロンに分化させた後、培地に終濃度1μMのロピニロールを添加した。より詳細には、分化誘導開始から35~40日目の期間、培地に終濃度1μMのロピニロールを添加した。また、対照として、ロピニロールを培地に添加しなかった群を用意した。また、比較のために、健常人由来のiPS細胞を、実験例I-1と同様にして運動ニューロンに分化させた。この運動ニューロンの培地にはロピニロールを添加しなかった。健常人由来のiPS細胞としては、実験例I-1で用いたものと同様のものを用いた。
(LDH漏出率の解析)
実験例II-1と同様にして、孤発性ALS(SALS)患者由来のiPS細胞を運動ニューロンに分化させた後、培地に終濃度1μMのロピニロールを添加した。より詳細には、分化誘導開始から35~40日目の期間、培地に終濃度1μMのロピニロールを添加した。また、対照として、ロピニロールを培地に添加しなかった群を用意した。また、比較のために、健常人由来のiPS細胞を、実験例I-1と同様にして運動ニューロンに分化させた。この運動ニューロンの培地にはロピニロールを添加しなかった。健常人由来のiPS細胞としては、実験例I-1で用いたものと同様のものを用いた。
(ストレス顆粒の解析)
実験例II-1と同様にして、孤発性ALS(SALS)患者由来のiPS細胞を運動ニューロンに分化させた後、培地に終濃度1μMのロピニロールを添加した。より詳細には、分化誘導開始から35~40日目の期間、培地に終濃度1μMのロピニロールを添加した。また、対照として、ロピニロールを培地に添加しなかった群を用意した。また、比較のために、健常人由来のiPS細胞を、実験例I-1と同様にして運動ニューロンに分化させた。この運動ニューロンの培地にはロピニロールを添加しなかった。健常人由来のiPS細胞としては、実験例I-1で用いたものと同様のものを用いた。
(孤発性ALSモデルを用いたロピニロールの薬効評価)
実験例II-1と同様にして、24症例の孤発性ALS(SALS)患者由来のiPS細胞を運動ニューロンに分化させた後、培地に終濃度1μMのロピニロールを添加した。また、比較のために、ロピニロールを培地に添加しなかった群を用意した。また、対照として、健常人由来のiPS細胞を、実験例I-1と同様にして運動ニューロンに分化させたものを使用した。この運動ニューロンの培地にはロピニロールを添加しなかった。健常人由来のiPS細胞としては、実験例I-1で用いたものと同様のものを用いた。
Claims (8)
- 前記式(1)中、nが2である、請求項1に記載のヒトALS治療剤。
- 前記式(1)中、R1がn-プロピル基である、請求項1又は2に記載のヒトALS治療剤。
- 前記式(1)で表される化合物が4-(2-ジ-n-プロピルアミノエチル)-2(3H)-インドールである、請求項1~3のいずれか一項に記載のヒトALS治療剤。
- 前記式(1)で表される化合物の薬学的に許容される塩が4-(2-ジ-n-プロピルアミノエチル)-2(3H)-インドール塩酸塩である、請求項1~4のいずれか一項に記載のヒトALS治療剤。
- 孤発性ALSおよびFUS遺伝子および/またはTDP-43遺伝子に変異を有する家族性ALSの双方に対する治療効果を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載のヒトALS治療剤。
- 式(1)で表される化合物を、1日あたり0.0001~100mg/kg体重で投与する、請求項1~6のいずれか一項に記載のヒトALS治療剤。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載のヒトALS治療剤及び薬学的に許容される担体を含有する、孤発性ALSおよびFUS遺伝子および/またはTDP-43遺伝子に変異を有する家族性ALSから選択されるヒトALSに対する治療用組成物。
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