JP2014529345A - クラスiヒストン脱アセチル化酵素(hdac)のアクチベーターおよびその使用 - Google Patents
クラスiヒストン脱アセチル化酵素(hdac)のアクチベーターおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2011年7月22日に出願された米国特許仮出願第61/510,885号に対して、米国特許法第119条(e)に基づく優先権の利益を主張し、その全開示を参照により本明細書に組み込むものである。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により授与された助成金番号RC1−AG035711の米国政府支援を得てなされたものである。従って、発明の一定の権利は米国政府が有するものである。
本発明の分野は、クラスIヒストン脱アセチル化酵素のアクチベーターおよび神経疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
RA1およびRA2は、各々独立して、水素、窒素保護基、またはC1〜6アルキルであり;
Arは、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールであり;
RA3およびRA4は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORA3a、−N(RA3b)2、−SRA3a、−C(=O)RA3a、−C(=O)ORA3a、−C(=O)SRA3a、−C(=O)N(RA3b)2、−OC(=O)RA3a、−OC(=O)ORA3a、−OC(=O)SRA3a、−OC(=O)N(RA3b)2、−NRA3bC(=O)RA3b、−NRA3bC(=O)ORA3a、−NRA3bC(=O)SRA3a、−NRA3bC(=O)N(RA3b)2、−SC(=O)RA3a、−SC(=O)ORA3a、−SC(=O)SRA3a、−SC(=O)N(RA3b)2、−C(=NRA3b)RA3a、−C(=NRA3b)ORA3a、−C(=NRA3b)SRA3a、−C(=NRA3b)N(RA3b)2、−OC(=NRA3b)RA3a、−OC(=NRA3b)ORA3a、−OC(=NRA3b)SRA3a、−OC(=NRA3b)N(RA3b)2、−NRA3bC(=NRA3b)RA3b、−NRA3bC(=NRA3b)ORA3a、−NRA3bC(=NRA3b)SRA3a、−NRA3bC(=NRA3b)N(RA3b)2、−SC(=NRA3b)RA3a、−SC(=NRA3b)ORA3a、−SC(=NRA3b)SRA3a、−SC(=NRA3b)N(RA3b)2、−C(=S)RA3a、−C(=S)ORA3a、−C(=S)SRA3a、−C(=S)N(RA3b)2、−OC(=S)RA3a、−OC(=S)ORA3a、−OC(=S)SRA3a、−OC(=S)N(RA3b)2、−NRA3bC(=S)RA3b、−NRA3bC(=S)ORA3a、−NRA3bC(=S)SRA3a、−NRA3bC(=S)N(RA3b)2、−SC(=S)RA3a、−SC(=S)ORA3a、−SC(=S)SRA3a、−SC(=S)N(RA3b)2、−S(=O)RA3a、−SO2RA3a、−NRA3bSO2RA3a、−SO2N(RA3b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRA3aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RA3bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRA3b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
mは、0、1、2、3、または4であり;および
nは、0、1、2、または3である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグを提供する。
XB2は、窒素またはCRB2aであり、ここでRB2aは、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
RB1は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORB1a、−N(RB1b)2、−SRB1a、−C(=O)RB1a、−C(=O)ORB1a、−C(=O)SRB1a、−C(=O)N(RB1b)2、−OC(=O)RB1a、−OC(=O)ORB1a、−OC(=O)SRB1a、−OC(=O)N(RB1b)2、−NRB1bC(=O)RB1b、−NRB1bC(=O)ORB1a、−NRB1bC(=O)SRB1a、−NRB1bC(=O)N(RB1b)2、−SC(=O)RB1a、−SC(=O)ORB1a、−SC(=O)SRB1a、−SC(=O)N(RB1b)2、−C(=NRB1b)RB1a、−C(=NRB1b)ORB1a、−C(=NRB1b)SRB1a、−C(=NRB1b)N(RB1b)2、−OC(=NRB1b)RB1a、−OC(=NRB1b)ORB1a、−OC(=NRB1b)SRB1a、−OC(=NRB1b)N(RB1b)2、−NRB1bC(=NRB1b)RB1b、−NRB1bC(=NRB1b)ORB1a、−NRB1bC(=NRB1b)SRB1a、−NRB1bC(=NRB1b)N(RB1b)2、−SC(=NRB1b)RB1a、−SC(=NRB1b)ORB1a、−SC(=NRB1b)SRB1a、−SC(=NRB1b)N(RB1b)2、−C(=S)RB1a、−C(=S)ORB1a、−C(=S)SRB1a、−C(=S)N(RB1b)2、−OC(=S)RB1a、−OC(=S)ORB1a、−OC(=S)SRB1a、−OC(=S)N(RB1b)2、−NRB1bC(=S)RB1b、−NRB1bC(=S)ORB1a、−NRB1bC(=S)SRB1a、−NRB1bC(=S)N(RB1b)2、−SC(=S)RB1a、−SC(=S)ORB1a、−SC(=S)SRB1a、−SC(=S)N(RB1b)2、−S(=O)RB1a、−SO2RB1a、−NRB1bSO2RB1a、−SO2N(RB1b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRB1aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RB1bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRB1b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
RB2、RB3、RB4、およびRB5は、各々独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
RB6は、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORB6a、−N(RB6b)2、または−SRB6aであり、ここでRB6aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RB6bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRB6b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
pは、0、1、2、3、または4である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグを提供する。
(式中、XC1は、酸素、硫黄、またはNRC1aであり、ここでRC1aは、水素、窒素保護基、またはC1〜6アルキルであり;
XC2、XC3、およびXC4は、各々独立して、窒素またはCRC4aであり、ここでRC4aは水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
Lは、単結合;環式または非環式の、置換または非置換アルキレン;環式または非環式の、置換または非置換アルケニレン;環式または非環式の、置換または非置換アルキニレン;環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキレン;環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルケニレン;環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキニレン;置換または非置換アリーレン;または置換または非置換ヘテロアリーレンであり;
RC1およびRC2は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORC2a、−N(RC2b)2、−SRC2a、−C(=O)RC2a、−C(=O)ORC2a、−C(=O)SRC2a、−C(=O)N(RC2b)2、−OC(=O)RC2a、−OC(=O)ORC2a、−OC(=O)SRC2a、−OC(=O)N(RC2b)2、−NRC2bC(=O)RC2b、−NRC2bC(=O)ORC2a、−NRC2bC(=O)SRC2a、−NRC2bC(=O)N(RC2b)2、−SC(=O)RC2a、−SC(=O)ORC2a、−SC(=O)SRC2a、−SC(=O)N(RC2b)2、−C(=NRC2b)RC2a、−C(=NRC2b)ORC2a、−C(=NRC2b)SRC2a、−C(=NRC2b)N(RC2b)2、−OC(=NRC2b)RC2a、−OC(=NRC2b)ORC2a、−OC(=NRC2b)SRC2a、−OC(=NRC2b)N(RC2b)2、−NRC2bC(=NRC2b)RC2b、−NRC2bC(=NRC2b)ORC2a、−NRC2bC(=NRC2b)SRC2a、−NRC2bC(=NRC2b)N(RC2b)2、−SC(=NRC2b)RC2a、−SC(=NRC2b)ORC2a、−SC(=NRC2b)SRC2a、−SC(=NRC2b)N(RC2b)2、−C(=S)RC2a、−C(=S)ORC2a、−C(=S)SRC2a、−C(=S)N(RC2b)2、−OC(=S)RC2a、−OC(=S)ORC2a、−OC(=S)SRC2a、−OC(=S)N(RC2b)2、−NRC2bC(=S)RC2b、−NRC2bC(=S)ORC2a、−NRC2bC(=S)SRC2a、−NRC2bC(=S)N(RC2b)2、−SC(=S)RC2a、−SC(=S)ORC2a、−SC(=S)SRC2a、−SC(=S)N(RC2b)2、−S(=O)RC2a、−SO2RC2a、−NRC2bSO2RC2a、−SO2N(RC2b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRC2aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RC2bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRC2b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
qは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、2、3、4、または5である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグを提供する。
sは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
RD1およびRD2は、各々独立して、水素、酸素保護基、C1〜6アルキル、−C(=O)RD2a、−C(=O)ORD2a、−C(=O)SRD2a、−C(=O)N(RD2b)2、−S(=O)RD2a、または−S(=O)2RD2aであり、ここでRD2aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RD2bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRD2b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
RD3およびRD4は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORD4a、−N(RD4b)2、−SRD4a、−C(=O)RD4a、−C(=O)ORD4a、−C(=O)SRD4a、−C(=O)N(RD4b)2、−OC(=O)RD4a、−OC(=O)ORD4a、−OC(=O)SRD4a、−OC(=O)N(RD4b)2、−NRD4bC(=O)RD4b、−NRD4bC(=O)ORD4a、−NRD4bC(=O)SRD4a、−NRD4bC(=O)N(RD4b)2、−SC(=O)RD4a、−SC(=O)ORD4a、−SC(=O)SRD4a、−SC(=O)N(RD4b)2、−C(=NRD4b)RD4a、−C(=NRD4b)ORD4a、−C(=NRD4b)SRD4a、−C(=NRD4b)N(RD4b)2、−OC(=NRD4b)RD4a、−OC(=NRD4b)ORD4a、−OC(=NRD4b)SRD4a、−OC(=NRD4b)N(RD4b)2、−NRD4bC(=NRD4b)RD4b、−NRD4bC(=NRD4b)ORD4a、−NRD4bC(=NRD4b)SRD4a、−NRD4bC(=NRD4b)N(RD4b)2、−SC(=NRD4b)RD4a、−SC(=NRD4b)ORD4a、−SC(=NRD4b)SRD4a、−SC(=NRD4b)N(RD4b)2、−C(=S)RD4a、−C(=S)ORD4a、−C(=S)SRD4a、−C(=S)N(RD4b)2、−OC(=S)RD4a、−OC(=S)ORD4a、−OC(=S)SRD4a、−OC(=S)N(RD4b)2、−NRD4bC(=S)RD4b、−NRD4bC(=S)ORD4a、−NRD4bC(=S)SRD4a、−NRD4bC(=S)N(RD4b)2、−SC(=S)RD4a、−SC(=S)ORD4a、−SC(=S)SRD4a、−SC(=S)N(RD4b)2、−S(=O)RD4a、−SO2RD4a、−NRD4bSO2RD4a、−SO2N(RD4b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRD4aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RD4bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、2つのRD4b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
tは、0、1、2、または3であり;および
uは、0、1、2、3、4または5である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグを提供する。
前記式(A)、(B)、(C)および(D)の化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、プロドラッグからなる化合物の群、またはその医薬組成物から選択される。
以下、具体的な官能基および化学用語の定義をより詳細に説明する。化学元素は、CASバージョンの Handbook of Chemistry and Physics 第75版、内表紙の元素の周期表に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるように一般的に定義される。更に、有機化学の一般的な原理および具体的な機能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; および Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987 に記載されている。
または炭素原子の2つのジェミナルな水素が、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORcc基により置換されており、
各々のRaaは、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員環ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員環ヘテロアリールから選択され、または2つのRaa基が結合して3〜14員環ヘテロシクリルまたは5〜14員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、
各々のRbbは、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員環ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員環ヘテロアリールから選択され、または2つのRbb基が結合して3〜14員環ヘテロシクリルまたは5〜14員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、
各々のRccは、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員環ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員環ヘテロアリールから選択され、または2つのRcc基が結合して3〜14員環ヘテロシクリルまたは5〜14員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、
各々のRddは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員環ヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており、または2つのジェミナルなRdd置換基が結合して=Oまたは=Sを形成してもよく、
各々のReeは、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員環ヘテロシクリル、および3〜10員環ヘテロアリールから選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており、
各々のRffは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員環ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員環ヘテロアリールから選択され、または2つのRff基が結合して3〜14員環ヘテロシクリルまたは5〜14員環ヘテロアリール環を形成し、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており、および
各々のRggは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3−C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員環ヘテロシクリル、5〜10員環ヘテロアリールであるか、2つのジェミナルなRgg置換基が結合して=Oまたは=Sを形成してもよく、X−は対イオンである。
本明細書で使用される「動物」という用語は、ヒトならびに、例えば哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類などのヒト以外の動物を意味する。好ましくは、前記ヒト以外の動物は哺乳類である(例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、ブタ)。ヒト以外の動物は、遺伝子組換え動物でもよい。
本発明は、ヒトの疾患の処置ために、クラスIヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を活性化する化合物およびその医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本明細書に記載の前記化合物を、例えばHDACの活性化の研究のための生物学的プローブとして、および例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、外傷性脳損傷、虚血性脳損傷、脳卒中、前頭側頭様型認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、大脳上麻痺、プリオン病(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー)、ニーマン・ピック病C型、脊髄小脳性失調症、脊髄性筋ジストロフィー、毛細血管拡張性運動失調症、海馬硬化症、コケイン症候群、ウェルナー症候群、色素性乾皮症、またはブルーム症候群などの神経疾患の処置における治療法として使用する方法を提供する。
クラスI HDAC、特にHDAC1の酵素活性を高めるヒット化合物を見つけるために、47,144個の化合物をスクリーニングした。ヒット化合物の中で、多数の共通フレームワーク構造を特定したが、HDAC1活性化のための特定の構造−活性相関の存在が示唆された。
RA1およびRA2は、各々独立して、水素、窒素保護基、またはC1〜6アルキルであり;
Arは、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールであり;
RA3およびRA4は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORA3a、−N(RA3b)2、−SRA3a、−C(=O)RA3a、−C(=O)ORA3a、−C(=O)SRA3a、−C(=O)N(RA3b)2、−OC(=O)RA3a、−OC(=O)ORA3a、−OC(=O)SRA3a、−OC(=O)N(RA3b)2、−NRA3bC(=O)RA3b、−NRA3bC(=O)ORA3a、−NRA3bC(=O)SRA3a、−NRA3bC(=O)N(RA3b)2、−SC(=O)RA3a、−SC(=O)ORA3a、−SC(=O)SRA3a、−SC(=O)N(RA3b)2、−C(=NRA3b)RA3a、−C(=NRA3b)ORA3a、−C(=NRA3b)SRA3a、−C(=NRA3b)N(RA3b)2、−OC(=NRA3b)RA3a、−OC(=NRA3b)ORA3a、−OC(=NRA3b)SRA3a、−OC(=NRA3b)N(RA3b)2、−NRA3bC(=NRA3b)RA3b、−NRA3bC(=NRA3b)ORA3a、−NRA3bC(=NRA3b)SRA3a、−NRA3bC(=NRA3b)N(RA3b)2、−SC(=NRA3b)RA3a、−SC(=NRA3b)ORA3a、−SC(=NRA3b)SRA3a、−SC(=NRA3b)N(RA3b)2、−C(=S)RA3a、−C(=S)ORA3a、−C(=S)SRA3a、−C(=S)N(RA3b)2、−OC(=S)RA3a、−OC(=S)ORA3a、−OC(=S)SRA3a、−OC(=S)N(RA3b)2、−NRA3bC(=S)RA3b、−NRA3bC(=S)ORA3a、−NRA3bC(=S)SRA3a、−NRA3bC(=S)N(RA3b)2、−SC(=S)RA3a、−SC(=S)ORA3a、−SC(=S)SRA3a、−SC(=S)N(RA3b)2、−S(=O)RA3a、−SO2RA3a、−NRA3bSO2RA3a、−SO2N(RA3b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRA3aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RA3bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRA3b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
mは、0、1、2、3、または4であり;および
nは、0、1、2、または3である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
RAIは、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORAIa、−N(RAIb)2、−SRAIa、−C(=O)RAIa、−C(=O)ORAIa、−C(=O)SRAIa、−C(=O)N(RAIb)2、−OC(=O)RAIa、−OC(=O)ORAIa、−OC(=O)SRAIa、−OC(=O)N(RAIb)2、−NRAIbC(=O)RAIb、−NRAIbC(=O)ORAIa、−NRAIbC(=O)SRAIa、−NRAIbC(=O)N(RAIb)2、−SC(=O)RAIa、−SC(=O)ORAIa、−SC(=O)SRAIa、−SC(=O)N(RAIb)2、−C(=NRAIb)RAIa、−C(=NRAIb)ORAIa、−C(=NRAIb)SRAIa、−C(=NRAIb)N(RAIb)2、−OC(=NRAIb)RAIa、−OC(=NRAIb)ORAIa、−OC(=NRAIb)SRAIa、−OC(=NRAIb)N(RAIb)2、−NRAIbC(=NRAIb)RAIb、−NRAIbC(=NRAIb)ORAIa、−NRAIbC(=NRAIb)SRAIa、−NRAIbC(=NRAIb)N(RAIb)2、−SC(=NRAIb)RAIa、−SC(=NRAIb)ORAIa、−SC(=NRAIb)SRAIa、−SC(=NRAIb)N(RAIb)2、−C(=S)RAIa、−C(=S)ORAIa、−C(=S)SRAIa、−C(=S)N(RAIb)2、−OC(=S)RAIa、−OC(=S)ORAIa、−OC(=S)SRAIa、−OC(=S)N(RAIb)2、−NRAIbC(=S)RAIb、−NRAIbC(=S)ORAIa、−NRAIbC(=S)SRAIa、−NRAIbC(=S)N(RAIb)2、−SC(=S)RAIa、−SC(=S)ORAIa、−SC(=S)SRAIa、−SC(=S)N(RAIb)2、−S(=O)RAIa、−SO2RAIa、−NRAIbSO2RAIa、−SO2N(RAIb)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRAIaは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールであり、RAIbは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRAIb基が結合してヘテロサイクリック環を形成し;および
jは、0、1、2、3、4、または5である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
RAIIは、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORAIIa、−N(RAIIb)2、−SRAIIa、−C(=O)RAIIa、−C(=O)ORAIIa、−C(=O)SRAIIa、−C(=O)N(RAIIb)2、−OC(=O)RAIIa、−OC(=O)ORAIIa、−OC(=O)SRAIIa、−OC(=O)N(RAIIb)2、−NRAIIbC(=O)RAIIb、−NRAIIbC(=O)ORAIIa、−NRAIIbC(=O)SRAIIa、−NRAIIbC(=O)N(RAIIb)2、−SC(=O)RAIIa、−SC(=O)ORAIIa、−SC(=O)SRAIIa、−SC(=O)N(RAIIb)2、−C(=NRAIIb)RAIIa、−C(=NRAIIb)ORAIIa、−C(=NRAIIb)SRAIIa、−C(=NRAIIb)N(RAIIb)2、−OC(=NRAIIb)RAIIa、−OC(=NRAIIb)ORAIIa、−OC(=NRAIIb)SRAIIa、−OC(=NRAIIb)N(RAIIb)2、−NRAIIbC(=NRAIIb)RAIIb、−NRAIIbC(=NRAIIb)ORAIIa、−NRAIIbC(=NRAIIb)SRAIIa、−NRAIIbC(=NRAIIb)N(RAIIb)2、−SC(=NRAIIb)RAIIa、−SC(=NRAIIb)ORAIIa、−SC(=NRAIIb)SRAIIa、−SC(=NRAIIb)N(RAIIb)2、−C(=S)RAIIa、−C(=S)ORAIIa、−C(=S)SRAIIa、−C(=S)N(RAIIb)2、−OC(=S)RAIIa、−OC(=S)ORAIIa、−OC(=S)SRAIIa、−OC(=S)N(RAIIb)2、−NRAIIbC(=S)RAIIb、−NRAIIbC(=S)ORAIIa、−NRAIIbC(=S)SRAIIa、−NRAIIbC(=S)N(RAIIb)2、−SC(=S)RAIIa、−SC(=S)ORAIIa、−SC(=S)SRAIIa、−SC(=S)N(RAIIb)2、−S(=O)RAIIa、−SO2RAIIa、−NRAIIbSO2RAIIa、−SO2N(RAIIb)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRAIIaは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリールであり、RAIIbは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRAIIb基が結合してヘテロサイクリック環を形成し;および
kは、0、1、2、または3である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
XB2は、窒素またはCRB2aであり、ここでRB2aは、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
RB1は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORB1a、−N(RB1b)2、−SRB1a、−C(=O)RB1a、−C(=O)ORB1a、−C(=O)SRB1a、−C(=O)N(RB1b)2、−OC(=O)RB1a、−OC(=O)ORB1a、−OC(=O)SRB1a、−OC(=O)N(RB1b)2、−NRB1bC(=O)RB1b、−NRB1bC(=O)ORB1a、−NRB1bC(=O)SRB1a、−NRB1bC(=O)N(RB1b)2、−SC(=O)RB1a、−SC(=O)ORB1a、−SC(=O)SRB1a、−SC(=O)N(RB1b)2、−C(=NRB1b)RB1a、−C(=NRB1b)ORB1a、−C(=NRB1b)SRB1a、−C(=NRB1b)N(RB1b)2、−OC(=NRB1b)RB1a、−OC(=NRB1b)ORB1a、−OC(=NRB1b)SRB1a、−OC(=NRB1b)N(RB1b)2、−NRB1bC(=NRB1b)RB1b、−NRB1bC(=NRB1b)ORB1a、−NRB1bC(=NRB1b)SRB1a、−NRB1bC(=NRB1b)N(RB1b)2、−SC(=NRB1b)RB1a、−SC(=NRB1b)ORB1a、−SC(=NRB1b)SRB1a、−SC(=NRB1b)N(RB1b)2、−C(=S)RB1a、−C(=S)ORB1a、−C(=S)SRB1a、−C(=S)N(RB1b)2、−OC(=S)RB1a、−OC(=S)ORB1a、−OC(=S)SRB1a、−OC(=S)N(RB1b)2、−NRB1bC(=S)RB1b、−NRB1bC(=S)ORB1a、−NRB1bC(=S)SRB1a、−NRB1bC(=S)N(RB1b)2、−SC(=S)RB1a、−SC(=S)ORB1a、−SC(=S)SRB1a、−SC(=S)N(RB1b)2、−S(=O)RB1a、−SO2RB1a、−NRB1bSO2RB1a、−SO2N(RB1b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRB1aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RB1bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、、または2つのRB1b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
RB2、RB3、RB4、およびRB5は、各々独立して水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
RB6は、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORB6a、−N(RB6b)2、または−SRB6aであり、ここでRB6aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RB6bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRB6b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
pは、0、1、2、3、または4である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
XC2、XC3、およびXC4は、各々独立して、窒素またはCRC4aであり、ここでRC4aは水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
Lは、単結合;環式または非環式の、置換または非置換アルキレン;環式または非環式の、置換または非置換アルケニレン;環式または非環式の、置換または非置換アルキニレン;環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキレン;環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルケニレン;環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキニレン;置換または非置換アリーレン;または置換または非置換ヘテロアリーレンであり;
RC1およびRC2は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORC2a、−N(RC2b)2、−SRC2a、−C(=O)RC2a、−C(=O)ORC2a、−C(=O)SRC2a、−C(=O)N(RC2b)2、−OC(=O)RC2a、−OC(=O)ORC2a、−OC(=O)SRC2a、−OC(=O)N(RC2b)2、−NRC2bC(=O)RC2b、−NRC2bC(=O)ORC2a、−NRC2bC(=O)SRC2a、−NRC2bC(=O)N(RC2b)2、−SC(=O)RC2a、−SC(=O)ORC2a、−SC(=O)SRC2a、−SC(=O)N(RC2b)2、−C(=NRC2b)RC2a、−C(=NRC2b)ORC2a、−C(=NRC2b)SRC2a、−C(=NRC2b)N(RC2b)2、−OC(=NRC2b)RC2a、−OC(=NRC2b)ORC2a、−OC(=NRC2b)SRC2a、−OC(=NRC2b)N(RC2b)2、−NRC2bC(=NRC2b)RC2b、−NRC2bC(=NRC2b)ORC2a、−NRC2bC(=NRC2b)SRC2a、−NRC2bC(=NRC2b)N(RC2b)2、−SC(=NRC2b)RC2a、−SC(=NRC2b)ORC2a、−SC(=NRC2b)SRC2a、−SC(=NRC2b)N(RC2b)2、−C(=S)RC2a、−C(=S)ORC2a、−C(=S)SRC2a、−C(=S)N(RC2b)2、−OC(=S)RC2a、−OC(=S)ORC2a、−OC(=S)SRC2a、−OC(=S)N(RC2b)2、−NRC2bC(=S)RC2b、−NRC2bC(=S)ORC2a、−NRC2bC(=S)SRC2a、−NRC2bC(=S)N(RC2b)2、−SC(=S)RC2a、−SC(=S)ORC2a、−SC(=S)SRC2a、−SC(=S)N(RC2b)2、−S(=O)RC2a、−SO2RC2a、−NRC2bSO2RC2a、−SO2N(RC2b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRC2aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RC2bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRC2b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
qは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、2、3、4、または5である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
XC5は、酸素、硫黄、NRC5a、またはC(RC5b)2であり、ここでRC5aは、水素またはC1〜6アルキルであり、RC5bは、各々、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであるか、2つのRC5b基が結合して任意に置換されているカルボサイクリック環またはヘテロサイクリック環を形成し;および
XC6およびXC7は、各々独立して窒素またはCRC7aであり、ここでRC7aは、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルである)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
vは、0、1、2、および3である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
sは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
RD1およびRD2は、各々独立して、水素、酸素保護基、C1〜6アルキル、−C(=O)RD2a、−C(=O)ORD2a、−C(=O)SRD2a、−C(=O)N(RD2b)2、−S(=O)RD2a、または−S(=O)2RD2aであり、ここでRD2aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RD2bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRD2b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
RD3およびRD4は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORD4a、−N(RD4b)2、−SRD4a、−C(=O)RD4a、−C(=O)ORD4a、−C(=O)SRD4a、−C(=O)N(RD4b)2、−OC(=O)RD4a、−OC(=O)ORD4a、−OC(=O)SRD4a、−OC(=O)N(RD4b)2、−NRD4bC(=O)RD4b、−NRD4bC(=O)ORD4a、−NRD4bC(=O)SRD4a、−NRD4bC(=O)N(RD4b)2、−SC(=O)RD4a、−SC(=O)ORD4a、−SC(=O)SRD4a、−SC(=O)N(RD4b)2、−C(=NRD4b)RD4a、−C(=NRD4b)ORD4a、−C(=NRD4b)SRD4a、−C(=NRD4b)N(RD4b)2、−OC(=NRD4b)RD4a、−OC(=NRD4b)ORD4a、−OC(=NRD4b)SRD4a、−OC(=NRD4b)N(RD4b)2、−NRD4bC(=NRD4b)RD4b、−NRD4bC(=NRD4b)ORD4a、−NRD4bC(=NRD4b)SRD4a、−NRD4bC(=NRD4b)N(RD4b)2、−SC(=NRD4b)RD4a、−SC(=NRD4b)ORD4a、−SC(=NRD4b)SRD4a、−SC(=NRD4b)N(RD4b)2、−C(=S)RD4a、−C(=S)ORD4a、−C(=S)SRD4a、−C(=S)N(RD4b)2、−OC(=S)RD4a、−OC(=S)ORD4a、−OC(=S)SRD4a、−OC(=S)N(RD4b)2、−NRD4bC(=S)RD4b、−NRD4bC(=S)ORD4a、−NRD4bC(=S)SRD4a、−NRD4bC(=S)N(RD4b)2、−SC(=S)RD4a、−SC(=S)ORD4a、−SC(=S)SRD4a、−SC(=S)N(RD4b)2、−S(=O)RD4a、−SO2RD4a、−NRD4bSO2RD4a、−SO2N(RD4b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRD4aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RD4bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRD4b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
tは、0、1、2、または3であり;および
uは、0、1、2、3、4または5である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
RD5およびRD6は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORD6a、−N(RD6b)2、−SRD6a、−C(=O)RD6a、−C(=O)ORD6a、−C(=O)SRD6a、−C(=O)N(RD6b)2、−OC(=O)RD6a、−OC(=O)ORD6a、−OC(=O)SRD6a、−OC(=O)N(RD6b)2、−NRD6bC(=O)RD6b、−NRD6bC(=O)ORD6a、−NRD6bC(=O)SRD6a、−NRD6bC(=O)N(RD6b)2、−SC(=O)RD6a、−SC(=O)ORD6a、−SC(=O)SRD6a、−SC(=O)N(RD6b)2、−C(=NRD6b)RD6a、−C(=NRD6b)ORD6a、−C(=NRD6b)SRD6a、−C(=NRD6b)N(RD6b)2、−OC(=NRD6b)RD6a、−OC(=NRD6b)ORD6a、−OC(=NRD6b)SRD6a、−OC(=NRD6b)N(RD6b)2、−NRD6bC(=NRD6b)RD6b、−NRD6bC(=NRD6b)ORD6a、−NRD6bC(=NRD6b)SRD6a、−NRD6bC(=NRD6b)N(RD6b)2、−SC(=NRD6b)RD6a、−SC(=NRD6b)ORD6a、−SC(=NRD6b)SRD6a、−SC(=NRD6b)N(RD6b)2、−C(=S)RD6a、−C(=S)ORD6a、−C(=S)SRD6a、−C(=S)N(RD6b)2、−OC(=S)RD6a、−OC(=S)ORD6a、−OC(=S)SRD6a、−OC(=S)N(RD6b)2、−NRD6bC(=S)RD6b、−NRD6bC(=S)ORD6a、−NRD6bC(=S)SRD6a、−NRD6bC(=S)N(RD6b)2、−SC(=S)RD6a、−SC(=S)ORD6a、−SC(=S)SRD6a、−SC(=S)N(RD6b)2、−S(=O)RD6a、−SO2RD6a、−NRD6bSO2RD6a、−SO2N(RD6b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRD6aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RD6bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRD6b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;および
wは、0、1、2、または3である)
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグが提供される。
本発明は、本明細書に記載する、本発明の化合物、例えば、前記式(A)、(B)、(C)、および(D)のいずれかの化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体、およびプロドラッグ、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様では、本発明の前記化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、前記医薬組成物中に有効量で含まれる。ある実施態様では、前記有効量は治療有効量である。ある実施態様では、前記有効量は予防有効量である。
HDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)アクチベーターを含む第1の容器;および
神経疾患を処置するために対象に該HDACアクチベーターを投与するための指示を含む、前記キットが提供される。ある実施態様では、前記HDACアクチベーターがクラスI HDACアクチベーターである。ある実施態様では、前記クラスI HDACアクチベーターがHDAC1(ヒストン脱アセチル化酵素1)アクチベーターである。
式(DAC−001):
神経疾患を処置するために対象に該式(DAC−001)の化合物を投与するための指示を含む、前記キットが提供される。
式(DAC−002):
神経疾患を処置するために対象に該式(DAC−002)の化合物を投与するための指示を含む、前記キットが提供される。
式(DAC−009):
神経疾患を処置するために対象に該式(DAC−009)の化合物を投与するための指示を含む、前記キットが提供される。
式(DAC−003):
神経疾患を処置するために対象に該式(DAC−003)の化合物を投与するための指示を含む、前記キットが提供される。
式(DAC−012):
神経疾患を処置するために対象に該式(DAC−012)の化合物を投与するための指示を含む、前記キットが提供される。
前記式(A)、(B)、(C)、および(D)の化合物またはその薬学的に許容し得る塩からなる化合物群から選択される化合物を含む第1の容器;および
神経疾患を処置するために対象に前記工程で選択された化合物を投与するための指示
を含む神経疾患を処置するためのキットが提供される。
ある側面では、本発明は、神経疾患の処置または予防のための方法および組成物を提供する。ある実施態様では、神経疾患は、神経細胞内のDNA損傷の量を低減することにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、神経細胞内のHDAC活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、神経細胞内のヒストンアセチル転移酵素活性を低減することにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、クラスIヒストン脱アセチル化酵素の活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、クラスI HDACの活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、HDAC1の活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、HDAC2の活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、HDAC3の活性を増加させることにより処置される。ある実施態様では、神経疾患は、HDAC8の活性を増加させることにより処置される。
本明細書に記載される本発明をより完全に理解するために、以下に例を記載する。これらの例は、単に例示の目的であって、本発明をいかなる方法でも限定するものではないと解釈されるべきであることを理解されたい。
組換えHDAC1発現、精製、およびプロテオーム解析
C−末端FLAGタグ付きの組換え型全長ヒトHDAC1(ジェンバンク・アクセス番号NM_004964)は、大規模高処理スクリーニング(HTS)を支援するために大規模昆虫細胞タンパク質発現および精製を使用してBPSバイオサイエンス社(サンディエゴ、CA)が製造した。
ナノシン社(ダラム、NC)により開発されたマイクロ流体に基づいたHDAC1アッセイを使用して、多様な薬剤様ライブラリーからの合計47,144個の化合物を、組換えHDAC1の脱アセチル化酵素活性を向上する能力に関してテストした。化合物は、単一濃度(10μM)で2組ずつ、反応時間6時間でテストした。陽性対照として、ビフラボノイドのギンゲチンを選んだ。
高処理スクリーニング情報
スクリーニング結果
例4.神経変性の細胞モデルにおけるHDAC1アクチベーターのキャラクタリゼーション
Claims (121)
- 式(A):
RA1およびRA2は、各々独立して、水素、窒素保護基、またはC1〜6アルキルであり;
Arは、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているヘテロアリールであり;
RA3およびRA4は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORA3a、−N(RA3b)2、−SRA3a、−C(=O)RA3a、−C(=O)ORA3a、−C(=O)SRA3a、−C(=O)N(RA3b)2、−OC(=O)RA3a、−OC(=O)ORA3a、−OC(=O)SRA3a、−OC(=O)N(RA3b)2、−NRA3bC(=O)RA3b、−NRA3bC(=O)ORA3a、−NRA3bC(=O)SRA3a、−NRA3bC(=O)N(RA3b)2、−SC(=O)RA3a、−SC(=O)ORA3a、−SC(=O)SRA3a、−SC(=O)N(RA3b)2、−C(=NRA3b)RA3a、−C(=NRA3b)ORA3a、−C(=NRA3b)SRA3a、−C(=NRA3b)N(RA3b)2、−OC(=NRA3b)RA3a、−OC(=NRA3b)ORA3a、−OC(=NRA3b)SRA3a、−OC(=NRA3b)N(RA3b)2、−NRA3bC(=NRA3b)RA3b、−NRA3bC(=NRA3b)ORA3a、−NRA3bC(=NRA3b)SRA3a、−NRA3bC(=NRA3b)N(RA3b)2、−SC(=NRA3b)RA3a、−SC(=NRA3b)ORA3a、−SC(=NRA3b)SRA3a、−SC(=NRA3b)N(RA3b)2、−C(=S)RA3a、−C(=S)ORA3a、−C(=S)SRA3a、−C(=S)N(RA3b)2、−OC(=S)RA3a、−OC(=S)ORA3a、−OC(=S)SRA3a、−OC(=S)N(RA3b)2、−NRA3bC(=S)RA3b、−NRA3bC(=S)ORA3a、−NRA3bC(=S)SRA3a、−NRA3bC(=S)N(RA3b)2、−SC(=S)RA3a、−SC(=S)ORA3a、−SC(=S)SRA3a、−SC(=S)N(RA3b)2、−S(=O)RA3a、−SO2RA3a、−NRA3bSO2RA3a、−SO2N(RA3b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRA3aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RA3bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRA3b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
mは、0、1、2、3、または4であり;および
nは、0、1、2、または3である)
の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。 - 式(A)の化合物が、
式:
- XA1が、酸素であり;かつ
XA2が、硫黄である、請求項1に記載の化合物。 - XA3が、酸素である、請求項1に記載の化合物。
- RA1およびRA2が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- XA1およびXA3が、酸素であり;
XA2が、硫黄であり;かつ
RA1およびRA2が、水素である、請求項1に記載の化合物。 - Arが、任意に置換されているアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、式:
jは、0、1、2、3、4、または5である)
である、請求項7に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- Arが、任意に置換されているヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、式:
kは、0、1、2、または3である)
である、請求項11に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- XA1およびXA3が、酸素であり;
XA2が、硫黄であり;かつ
RA1およびRA2が、水素である、請求項14に記載の化合物。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 式(B):
XB2は、窒素またはCRB2aであり、ここでRB2aは、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
RB1は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORB1a、−N(RB1b)2、−SRB1a、−C(=O)RB1a、−C(=O)ORB1a、−C(=O)SRB1a、−C(=O)N(RB1b)2、−OC(=O)RB1a、−OC(=O)ORB1a、−OC(=O)SRB1a、−OC(=O)N(RB1b)2、−NRB1bC(=O)RB1b、−NRB1bC(=O)ORB1a、−NRB1bC(=O)SRB1a、−NRB1bC(=O)N(RB1b)2、−SC(=O)RB1a、−SC(=O)ORB1a、−SC(=O)SRB1a、−SC(=O)N(RB1b)2、−C(=NRB1b)RB1a、−C(=NRB1b)ORB1a、−C(=NRB1b)SRB1a、−C(=NRB1b)N(RB1b)2、−OC(=NRB1b)RB1a、−OC(=NRB1b)ORB1a、−OC(=NRB1b)SRB1a、−OC(=NRB1b)N(RB1b)2、−NRB1bC(=NRB1b)RB1b、−NRB1bC(=NRB1b)ORB1a、−NRB1bC(=NRB1b)SRB1a、−NRB1bC(=NRB1b)N(RB1b)2、−SC(=NRB1b)RB1a、−SC(=NRB1b)ORB1a、−SC(=NRB1b)SRB1a、−SC(=NRB1b)N(RB1b)2、−C(=S)RB1a、−C(=S)ORB1a、−C(=S)SRB1a、−C(=S)N(RB1b)2、−OC(=S)RB1a、−OC(=S)ORB1a、−OC(=S)SRB1a、−OC(=S)N(RB1b)2、−NRB1bC(=S)RB1b、−NRB1bC(=S)ORB1a、−NRB1bC(=S)SRB1a、−NRB1bC(=S)N(RB1b)2、−SC(=S)RB1a、−SC(=S)ORB1a、−SC(=S)SRB1a、−SC(=S)N(RB1b)2、−S(=O)RB1a、−SO2RB1a、−NRB1bSO2RB1a、−SO2N(RB1b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRB1aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RB1bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRB1b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
RB2、RB3、RB4、およびRB5は、各々独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
RB6は、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORB6a、−N(RB6b)2、または−SRB6aであり、ここでRB6aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RB6bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRB6b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
pは、0、1、2、3、または4である)
の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。 - 式(B)の化合物が、式:
- XB1およびXB2が、窒素である、請求項18に記載の化合物。
- 化合物が、式:
- XB3が、硫黄である、請求項18に記載の化合物。
- 化合物が、式:
- XB4が、酸素である、請求項18に記載の化合物。
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- RB2およびRB3が、水素である、請求項18に記載の化合物。
- RB4およびRB5が、C1〜6アルキルである、請求項27に記載の化合物。
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- RB6が、エチルである、請求項18に記載の化合物。
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 式(C):
XC2、XC3、およびXC4は、各々独立して、窒素またはCRC4aであり、ここでRC4aは、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
Lは、単結合;環式または非環式の、置換または非置換アルキレン;環式または非環式の、置換または非置換アルケニレン;環式または非環式の、置換または非置換アルキニレン;環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキレン;環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルケニレン;環式または非環式の、置換または非置換ヘテロアルキニレン;置換または非置換アリーレン;または置換または非置換ヘテロアリーレンであり;
RC1およびRC2は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORC2a、−N(RC2b)2、−SRC2a、−C(=O)RC2a、−C(=O)ORC2a、−C(=O)SRC2a、−C(=O)N(RC2b)2、−OC(=O)RC2a、−OC(=O)ORC2a、−OC(=O)SRC2a、−OC(=O)N(RC2b)2、−NRC2bC(=O)RC2b、−NRC2bC(=O)ORC2a、−NRC2bC(=O)SRC2a、−NRC2bC(=O)N(RC2b)2、−SC(=O)RC2a、−SC(=O)ORC2a、−SC(=O)SRC2a、−SC(=O)N(RC2b)2、−C(=NRC2b)RC2a、−C(=NRC2b)ORC2a、−C(=NRC2b)SRC2a、−C(=NRC2b)N(RC2b)2、−OC(=NRC2b)RC2a、−OC(=NRC2b)ORC2a、−OC(=NRC2b)SRC2a、−OC(=NRC2b)N(RC2b)2、−NRC2bC(=NRC2b)RC2b、−NRC2bC(=NRC2b)ORC2a、−NRC2bC(=NRC2b)SRC2a、−NRC2bC(=NRC2b)N(RC2b)2、−SC(=NRC2b)RC2a、−SC(=NRC2b)ORC2a、−SC(=NRC2b)SRC2a、−SC(=NRC2b)N(RC2b)2、−C(=S)RC2a、−C(=S)ORC2a、−C(=S)SRC2a、−C(=S)N(RC2b)2、−OC(=S)RC2a、−OC(=S)ORC2a、−OC(=S)SRC2a、−OC(=S)N(RC2b)2、−NRC2bC(=S)RC2b、−NRC2bC(=S)ORC2a、−NRC2bC(=S)SRC2a、−NRC2bC(=S)N(RC2b)2、−SC(=S)RC2a、−SC(=S)ORC2a、−SC(=S)SRC2a、−SC(=S)N(RC2b)2、−S(=O)RC2a、−SO2RC2a、−NRC2bSO2RC2a、−SO2N(RC2b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRC2aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RC2bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRC2b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
qは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、2、3、4、または5である)
の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。 - 式(C)の化合物が、式:
- XC1、XC2、XC3、およびXC4が、窒素である、請求項35に記載の化合物。
- 化合物が、式:
XC6およびXC7は、各々独立して、窒素またはCRC7aであり、ここでRC7aは、水素、ハロゲン、またはC1〜6アルキルである)
である、請求項35に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
vは、0、1、2、および3である)
である、請求項35に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。 - 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- 式(D):
sは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
RD1およびRD2は、各々独立して、水素、酸素保護基、C1〜6アルキル、−C(=O)RD2a、−C(=O)ORD2a、−C(=O)SRD2a、−C(=O)N(RD2b)2、−S(=O)RD2a、または−S(=O)2RD2aであり、ここでRD2aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RD2bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRD2b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
RD3およびRD4は、各々、ハロゲン、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、−ORD4a、−N(RD4b)2、−SRD4a、−C(=O)RD4a、−C(=O)ORD4a、−C(=O)SRD4a、−C(=O)N(RD4b)2、−OC(=O)RD4a、−OC(=O)ORD4a、−OC(=O)SRD4a、−OC(=O)N(RD4b)2、−NRD4bC(=O)RD4b、−NRD4bC(=O)ORD4a、−NRD4bC(=O)SRD4a、−NRD4bC(=O)N(RD4b)2、−SC(=O)RD4a、−SC(=O)ORD4a、−SC(=O)SRD4a、−SC(=O)N(RD4b)2、−C(=NRD4b)RD4a、−C(=NRD4b)ORD4a、−C(=NRD4b)SRD4a、−C(=NRD4b)N(RD4b)2、−OC(=NRD4b)RD4a、−OC(=NRD4b)ORD4a、−OC(=NRD4b)SRD4a、−OC(=NRD4b)N(RD4b)2、−NRD4bC(=NRD4b)RD4b、−NRD4bC(=NRD4b)ORD4a、−NRD4bC(=NRD4b)SRD4a、−NRD4bC(=NRD4b)N(RD4b)2、−SC(=NRD4b)RD4a、−SC(=NRD4b)ORD4a、−SC(=NRD4b)SRD4a、−SC(=NRD4b)N(RD4b)2、−C(=S)RD4a、−C(=S)ORD4a、−C(=S)SRD4a、−C(=S)N(RD4b)2、−OC(=S)RD4a、−OC(=S)ORD4a、−OC(=S)SRD4a、−OC(=S)N(RD4b)2、−NRD4bC(=S)RD4b、−NRD4bC(=S)ORD4a、−NRD4bC(=S)SRD4a、−NRD4bC(=S)N(RD4b)2、−SC(=S)RD4a、−SC(=S)ORD4a、−SC(=S)SRD4a、−SC(=S)N(RD4b)2、−S(=O)RD4a、−SO2RD4a、−NRD4bSO2RD4a、−SO2N(RD4b)2、−CN、−SCN、および−NO2からなる群から独立して選択され、ここでRD4aは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、または任意に置換されているヘテロアリールであり、RD4bは、各々独立して、水素、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているアルケニル、任意に置換されているアルキニル、任意に置換されているカルボシクリル、任意に置換されているヘテロシクリル、任意に置換されているアリール、任意に置換されているヘテロアリール、または窒素保護基であるか、または2つのRD4b基が結合して任意に置換されているヘテロサイクリック環を形成し;
tは、0、1、2、または3であり;および
uは、0、1、2、3、4または5である)
の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。 - 式(D)の化合物が、式:
- sが2である、請求項47に記載の化合物。
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
- RD1およびRD2が、C1〜6アルキルである、請求項51に記載の化合物。
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
wは、0、1、2、または3である)
である、請求項51に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶体、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体またはプロドラッグ。 - RD5およびRD6が、C1〜6アルキルである、請求項54に記載の化合物。
- 化合物が、式:
- 化合物が、式:
である、請求項47に記載の化合物。 - 請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 化合物またはその薬学的に許容し得る塩が有効量で提供される、請求項58に記載の組成物。
- 対象における神経疾患を処置または予防する方法であって、神経疾患の処置を必要とする対象に、治療上有効量のHDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)アクチベーターを投与して該神経疾患を処置することを含む、前記方法。
- HDACアクチベーターが、クラスI HDACアクチベーターである、請求項60に記載の方法。
- クラスI HDACアクチベーターが、HDAC1(ヒストン脱アセチル化酵素1)アクチベーターである、請求項61に記載の方法。
- HDACアクチベーターが、式:
- 神経疾患が、アルツハイマー病である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、パーキンソン病である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、ハンチントン病である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、ALS(筋萎縮性側索硬化症)である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、外傷性脳損傷である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、虚血性脳損傷である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、脳卒中である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、前頭側頭様型認知症である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、ピック病である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、大脳皮質基底核変性症である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、大脳上麻痺である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、プリオン病(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー)である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、ニーマン・ピック病C型である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、脊髄小脳性失調症である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、脊髄性筋ジストロフィーである、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、毛細血管拡張性運動失調症である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、海馬硬化症である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、コケイン症候群である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、ウェルナー症候群である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、色素性乾皮症である、請求項60に記載の方法。
- 神経疾患が、ブルーム症候群である、請求項60に記載の方法。
- HDACアクチベーターが、
- HDACアクチベーターが、
- HDACアクチベーターが、
- HDACアクチベーターが、
- HDACアクチベーターが、
- HDACアクチベーターが、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項60〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 神経疾患を処置または予防するキットであって、
HDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)アクチベーターを含む第1の容器;および
神経疾患を処置するために対象に該HDACアクチベーターを投与するための使用説明書を含む、前記キット。 - HDACアクチベーターが、クラスI HDACアクチベーターである、請求項91に記載のキット。
- クラスI HDACアクチベーターが、HDAC1(ヒストン脱アセチル化酵素1)アクチベーターである、請求項92に記載のキット。
- HDACアクチベーターが、式:
- 神経疾患が、アルツハイマー病である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、パーキンソン病である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、ハンチントン病である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、ALS(筋萎縮性側索硬化症)である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、外傷性脳損傷である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、虚血性脳損傷である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、脳卒中である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、前頭側頭様型認知症である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、ピック病である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、大脳皮質基底核変性症である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、大脳上麻痺である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、プリオン病(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、およびクールー)である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、ニーマン・ピック病C型である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、脊髄小脳性失調症である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、脊髄性筋ジストロフィーである、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、毛細血管拡張性運動失調症である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、海馬硬化症である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、コケイン症候群である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、ウェルナー症候群である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、色素性乾皮症である、請求項91に記載のキット。
- 神経疾患が、ブルーム症候群である、請求項91に記載のキット。
- HDACアクチベーターが、
- HDACアクチベーターが、
- HDACアクチベーターが、
- HDACアクチベーターが、
- HDACアクチベーターが、
- HDACアクチベーターが、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項91〜115のいずれか一項に記載のキット。
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