KR102441381B1 - 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(3-O-galloyl-3,3',5,5',7- pentahydroxyflavan)을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물 - Google Patents
3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(3-O-galloyl-3,3',5,5',7- pentahydroxyflavan)을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 일 측면에서 후발효차 케톤 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물에 관한 것이고, 다른 측면에서 후발효차 케톤 분획물로부터 분리한 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 (3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan), 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물에 관한 것이며, 본 발명을 이용하여 베타-아밀로이드의 응집을 효과적으로 억제할 수 있고, BDNF 발현 및 DNMT1 발현을 조절할 수 있으므로, 본 발명은 일 측면에서 인지기능 저하와 관련된 다양한 분야에 활용될 수 있을 것이다.
Description
본 명세서는 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(3-O-galloyl -3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan)을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물에 관한 것이다.
생활수준의 향상과 의료산업의 발달로 암을 비롯한 난치성 질환의 치료가 가능해 지면서 인간의 수명은 증가하였으나, 그에 따른 인구의 노령화는 만성 퇴행성 신경질환의 증가를 야기하였고, 이는 오히려 삶의 질을 상대적으로 저하시키고 있다. 신경세포 기능장애 및 손상은 응집되기 쉬운 단백질에 의해 유발될 수 있고, 다수의 신경계 질환은 그러한 용태를 특징으로 한다. 이와 같은 신경계 질환은 알츠하이머병과 같은 질환을 포함한다.
알츠하이머병이란, 두뇌의 신경 세포가 손상되면서 인지능력 감퇴, 기억력 감퇴, 비가역적 기억손실, 방향감각 상실, 식별력 감퇴, 우울증, 건망증 및 언어능력 손상 장애 등의 증상을 나타내는 진행성 신경퇴행성 질병이다. 알츠하이머병은 뇌혈관 질환, 암 다음으로 3 번째로 높은 노화에 관련된 사망원인이며, 발생 시 평균 유병기간이 10년 이상이 되므로 보호자의 정신적, 경제적 부담과 더불어 사회적 부담이 증가하고 있다. 현재까지 알려진 알츠하이머병의 가장 대표적인 원인으로는 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ, 아밀로이드 베타라고도 한다)의 비정상적인 응집(aggregation)을 들 수 있다. 즉, 뇌 내 정상적으로 존재하던 베타-아밀로이드가 비정상적으로 응집하여 아밀로이드 플라크(Aβ plaque)를 형성하고, 이로 인해 신경세포 및 신경세포연접이 손상되어 발병하는 것이다.
노인인구 증가에 따라 노화, 퇴행성 신경질환 및 뇌질환에 대한 치료 및 방지에 대한 필요성이 증가하고 있고, 그에 따라 이러한 노화나 질환의 예방, 치료, 완화, 및 개선 등에 대한 연구가 꾸준하게 계속되고 있으나, 기존의 물질들은 효과가 불명확하거나 부작용을 유발하는 등 문제가 있어 이러한 문제를 해결할 천연물 유래의 치료제 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 일 측면에서, 천연물 유래의 인지기능 저하 개선용 물질에 관한 것이고, 그에 따라 후발효차 분획물을 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 다른 측면에서, 후발효차 분획물로부터 분리한 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan)을 유효성분으로 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 일 측면에서, 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan), 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이를 포함하는 후발효차 케톤 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명은 일측면에서, 후발효차 케톤 분획물을 포함하는 조성물 및 특정 화합물을 포함하는 조성물을 제공하여, 인지기능 개선 관련 분야 및 신경퇴화성 질병 관리 분야에 널리 활용될 수 있다.
도 1은 후발효차 추출물을 고성능 액체 크로마토그래피로 분석한 결과로서, 아세톤 분획을 거친 경우와 거치지 않은 경우를 나타낸 것이다.
도 2는 카페인이 제거된 클로로포름:메탄올 10:1 (v/v) 분획물을 대용량 고성능 역류크로마토그래피(high-performance countercurrent chromatography, HPCCC)를 이용하여 10개의 하위 분획을 나눈 것을 나타낸 것이다.
도 3은 HPCCC를 이용하여 분획한 상기 10개의 하위 분획 중 분획 1 내지 5에 대하여 나타낸 것이다.
도 4는 HPCCC를 이용하여 분획한 상기 10개의 하위 분획 중 분획 6 내지 10에 대하여 나타낸 것이다.
도 5는 베타-아밀로이드 응집에 대한 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반의 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반의 핵자기공명(NMR) 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 카페인이 제거된 클로로포름:메탄올 10:1 (v/v) 분획물을 대용량 고성능 역류크로마토그래피(high-performance countercurrent chromatography, HPCCC)를 이용하여 10개의 하위 분획을 나눈 것을 나타낸 것이다.
도 3은 HPCCC를 이용하여 분획한 상기 10개의 하위 분획 중 분획 1 내지 5에 대하여 나타낸 것이다.
도 4는 HPCCC를 이용하여 분획한 상기 10개의 하위 분획 중 분획 6 내지 10에 대하여 나타낸 것이다.
도 5는 베타-아밀로이드 응집에 대한 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반의 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반의 핵자기공명(NMR) 그래프를 나타낸 것이다.
이하, 본 명세서를 상세히 설명한다.
본 명세서에서 “후발효차”는 차 잎에 존재하는 효소가 아닌 별도의 미생물 또는 물질에 의하여 발효시킨 것을 포함한다.
본 명세서에서 “케톤 분획물”은 케톤 용매를 이용하여 특정 물질이나 추출물을 분획한 것 또는 분획하고 남은 것, 그리고 이들을 특정 용매로 다시 추출한 것을 포함한다. 상기 케톤의 종류는 불문하나 아세톤이 바람직하며, 분획 방법 및 추출방법은 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 어떤 방법도 가능하다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기관의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전에 기재된 것으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 “프로드럭(prodrug)”은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적, 생리학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.
본 명세서에서 “수화물(hydrate)”은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 “용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
본 발명은 일측면에서, 하기 화학식 1로 나타나는 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan), 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이를 포함하는 후발효차 케톤 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
일 구현예에 의하면, 상기 후발효차 케톤 분획물은 후발효차의 수불용성 추출물에 대한 케톤 분획물일 수 있다.
다른 구현예에 의하면, 상기 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반은 하기 화학식 2로 나타나는 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(Trans-3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan)일 수 있다.
다른 구현예에 의하면, 상기 케톤 분획물은 케톤 분획물의 알코올 추출물일 수 있다.
다른 구현예에 의하면, 상기 케톤은 아세톤, 카르본(carvon), 풀레곤(pulegone), 이소론기폴라논(isolongifolanone), 2-헵타논, 2-펜타논, 3-헥사논, 3-헵타논, 4-헵타논, 2-옥타논, 3-옥타논, 2-노나논, 3-노나논, 2-운데카논, 2-트리데카논, 메틸이소프로필케톤, 에틸이소아밀케톤, 부틸리덴 아세톤, 메틸헵테논, 디메틸옥테논, 게라닐 아세톤, 파르네실 아세톤, 2,3-펜타디온, 2,3-헥사디온, 3,4-헥사디온, 2,3-헵타디온, 아밀시클로펜타논, 아밀시클로펜테논, 2-시클로펜틸 시클로펜타논, 헥실시클로펜타논, 2-n-헵틸시클로펜타논, cis-쟈스몬, 디히드로쟈스몬, 메틸코릴론, 2-tert-부틸시클로헥사논, p-tert-부틸시클로헥사논, 2-sec-부틸시클로헥사논, 셀러리 케톤, 크립톤, p-tert-펜틸시클로헥사논, 메틸시클로시트론, 네론, 4-시클로헥실-4-메틸-2-펜타논, 옥사이드 케톤, 에목시 프론, 메틸나프틸케톤, α-메틸아니살아세톤, 아니실 아세톤, p-메톡시 페닐 아세톤, 벤질리덴 아세톤, p-메톡시아세토페논, p-메틸아세토페논, 프로피오페논, 아세토페논, α-다이나스콘(Dynascone), 일리톤(lritone), 아이오논(ionone), 슈도아이오논(Pseudoionone), 메틸아이오논, 메틸일리톤, 2,4-디-tert-부틸시클로헥사논, 알릴아이오논, 2-아세틸-3,3-디메틸노르보르난, 베르베논, 펜콘(fenchon), 시클로펜타데카논, 시클로헥사데세논 등을 포함할 수 있고, 당업계에서 일반적으로 사용될 수 있는 용매로서의 케톤류 및 이들의 혼합물을 모두 포함할 수 있으며, 바람직하게는 아세톤일 수 있다.
또 다른 구현예에 의하면, 상기 알코올은 당업계에서 일반적으로 사용될 수 있는 알코올 단독 또는 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올일 수 있다.
본 발명은 다른 측면에서, 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 (3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan), 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
일구현예에 의하면, 상기 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시 플라반은 상기 화학식 2의 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 (Trans-3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan)일 수 있다.
다른 구현예에 의하면, 상기 조성물 내의 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 또는 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물은 상기 조성물 총중량 기준으로 0.000001중량%이상, 0.000005중량%이상, 0.00001중량%이상, 0.00005중량%이상, 0.0001중량%이상, 0.0005중량%이상, 0.001중량%이상, 0.005중량%이상, 0.01중량%이상, 0.05중량%이상, 0.1중량%이상, 0.3중량%이상, 0.5중량%이상, 1중량%이상, 1.5중량%이상, 1.8중량%이상, 2중량%이상, 2.2중량%이상, 2.5중량%이상, 2.8중량%이상, 3중량%이상, 3.2중량%이상, 3.5중량%이상, 3.8중량%이상, 4중량%이상, 4.2중량%이상, 4.5중량%이상, 또는 4.8중량%이상이거나, 5중량%이하, 4.8중량%이하, 4.5중량%이하, 4.2중량%이하, 3.8중량%이하, 3.5중량%이하, 3.2중량%이하, 3중량%이하, 2.8중량%이하, 2.5중량%이하, 2.2중량%이하, 2중량%이하, 1.8중량%이하, 1.5중량%이하, 1.2중량%이하, 1중량%이하, 0.5중량%이하, 0.3중량%이하, 0.1중량%이하, 0.05중량%이하, 0.01중량%이하, 0.005중량%이하, 0.001중량%이하, 0.0005중량%이하, 0.0001중량%이하, 0.00005중량%이하, 0.00001중량%이하, 또는 0.000005중량%이하일 수 있다. 바람직하게는 0.000001 내지 5 중량%이하일 수 있다.
다른 구현예에 의하면, 상기 조성물 내 후발효차 케톤 분획물의 함량은 상 기 조성물 총중량 대비 0.01중량%이상, 0.1중량%이상, 1중량%이상, 5중량%이상, 10중량%이상, 15중량%이상, 20중량%이상, 25중량%이상, 30중량%이상, 35중량%이상, 40중량%이상, 45중량%이상, 50중량%이상, 55중량%이상, 60중량%이상, 65중량%이상, 70중량%이상, 75중량%이상, 80중량%이상, 85중량%이상, 90중량%이상, 또는 95중량%이상이거나, 100중량%이하, 95중량%이하, 90중량%이하, 85중량%이하, 80중량%이하, 75중량%이하, 70중량%이하, 65중량%이하, 60중량%이하, 55중량%이하, 50중량%이하, 45중량%이하, 40중량%이하, 35중량%이하, 30중량%이하, 25중량%이하, 20중량%이하, 15중량%이하, 10중량%이하, 5중량%이하, 1중량%이하, 0.1중량%이하, 또는 0.05중량%이하일 수 있다. 바람직하게는 0.01 중량% 내지 100 중량%일 수 있다.
다른 구현예에 의하면, 상기 분획물은 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 또는 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물이 분획물 총중량을 기준으로 0.0001중량%이상, 0.0005중량%이상, 0.001중량%이상, 0.005중량%이상, 0.01중량%이상, 0.05중량%이상, 0.1중량%이상, 0.5중량%이상, 1중량%이상, 1.5중량%이상, 2중량%이상, 2.5중량%이상, 3중량%이상, 3.5중량%이상, 4중량%이상, 또는 4.5중량%이상이거나, 5중량%이하, 4.5중량%이하, 4중량%이하, 3.5중량%이하, 3중량%이하, 2.5중량%이하, 2중량%이하, 1.5중량%이하, 1중량%이하, 0.5중량%이하, 0.1중량%이하, 0.05중량%이하, 0.01중량%이하, 0.005중량%이하, 0.001중량%이하, 또는 0.0005중량%이하일 수 있다. 바람직하게는 0.0001 중량% 내지 5 중량% 포함된 것일 수 있다.
다른 구현예에 의하면, 상기 조성물의 투여에 의한 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 또는 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물의 투여량은 0.0001g/kg/일 이상, 0.001g/kg/일 이상, 0.01g/kg/일 이상, 0.1g/kg/일 이상, 1g/kg/일 이상, 2g/kg/일 이상, 3g/kg/일 이상, 4g/kg/일 이상, 5g/kg/일 이상, 6g/kg/일 이상, 7g/kg/일 이상, 8g/kg/일 이상, 9g/kg/일 이상, 10g/kg/일 이상, 11g/kg/일 이상, 12g/kg/일 이상, 13g/kg/일 이상, 또는 14g/kg/일 이상이거나, 15g/kg/일 이하, 14g/kg/일 이하, 13g/kg/일 이하, 12g/kg/일 이하, 11g/kg/일 이하, 10g/kg/일 이하, 9g/kg/일 이하, 8g/kg/일 이하, 7g/kg/일 이하, 6g/kg/일 이하, 5g/kg/일 이하, 4g/kg/일 이하, 3g/kg/일 이하, 2g/kg/일 이하, 1g/kg/일 이하, 0.1g/kg/일 이하, 0.01g/kg/일 이하, 0.001g/kg/일 이하, 또는 0.0005g/kg/일 이하일 수 있다. 바람직하게는 0.0001g/kg/일 내지 15mg/kg/일 일 수 있다.
다른 구현예에 의하면, 상기 인지기능 저하는 베타 아밀로이드(β-amyloid)의 응집(aggregation), 베타 아밀로이드 플라크(plaque) 형성, 뇌유래신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 발현 저하 및 DNMT1(DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1) 발현 증가로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상에 기인한 것일 수 있다.
또 다른 구현예에 의하면, 상기 인지기능 저하는 기억력 감퇴, 인지 감퇴, 식별력 감퇴, 우울증, 및 건망증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
또 다른 구현예에 의하면, 상기 개선은 베타-아밀로이드의 응집 억제, 응집된 베타-아밀로이드의 분해, BDNF 발현 증진 및 DNMT1 발현 감소로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 통해 이루는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른, 상기 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반을 이용하여 베타-아밀로이드 응집 평가(beta-Amyloid aggregation assay)를 실시한 결과, 비교대상물질인 에피카테킨 3-O-갈레이트(Epicatechin 3-O-gallate, ECG, 1μg/ml)는 화합물을 처리하지 않은 대조군(positive control)에 비해 17%의 응집억제 효과를 나타내었고, 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반은 대조군에 비해 64%의 응집억제 효과를 나타내었다. 특히, 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반의 베타-아밀로이드 응집억제 효과는 결과 그래프(도 5 참조)상 우수한 응집억제제로 알려진 페놀레드(phenol red, 55%의 응집억제 효과)와 모린(morin, 78%의 응집억제 효과) 사이에 위치할 만큼 우수한 응집억제 효과를 나타내었다. 아울러, 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 처리군에서, 반응시간 60분 후 응집(aggregation)이 감소하는 양상을 보이는 것으로 보아, 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반은 응집된 베타-아밀로이드의 분해(disassemble)에도 효과가 있는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반을 이용하여 베타-아밀로이드와 관계된 인지기능 저하를 개선시킬 수 있음을 확인하였다. 또한, 베타-아밀로이드 응집에 기인하는 질병(알츠하이머병 등의 신경퇴화성 질병 포함)의 예방 및 치료에 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반을 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
또한, 본원발명의 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반은 신경세포에서 BDNF 발현을 증진시키고 DNMT1의 발현을 저하시켰다. 즉, BDNF 발현 감소 또는 DNMT1 발현 증진과 관계된 인지기능 저하, 알츠하이머병 등의 신경퇴화성 질환의 예방 및 치료에 본원발명을 유용하게 활용할 수 있음을 규명한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 상기 조성물은 신경퇴화성 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물일 수 있다.
일구현예에 의하면, 상기 신경퇴화성 질병은 베타 아밀로이드(β-amyloid)의 응집(aggregation), 베타 아밀로이드의 플라크(plaque) 형성, BDNF 발현 저하 및 DNMT1 발현 증가로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상에 기인한 것일 수 있다.
다른 구현예에 의하면, 상기 신경퇴화성 질병은 알츠하이머병을 포함할 수 있고, 상기 인지기능 저하를 포함하는 증상을 수반하는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 상기 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 상기 약학 조성물의 적용량 또는 투여량은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 유효성분의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.001μg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 0.0001mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구현예에 의하면, 상기 조성물은 식품 조성물일 수 있다.
상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 환제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바, 티백 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
상기 조성물은 단순 섭취, 음용, 주사 투여, 스프레이 투여 또는 스퀴즈 투여 등 다양한 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.0001mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
상기 외에, 본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 일측면에 따른 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않으나 본 발명의 일측면에 따른 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 50 중량부의 범위에서 포함되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예, 실험예, 및 제형예를 들어 본 명세서의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 명세서에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 명세서의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 후발효차 시료의 제조
녹차(Camellia sinensis var. Yabukita) 잎으로 만든 녹차에 물을 첨가하여 수분 함량을 40중량%으로 조정하였다. 여기에 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtillis) 5×106cfu/g을 접종하고, 50℃에서 3일간 발효시킨 후 80℃에서 4일간 발효시켰다. 발효된 차를 70℃ 내지 80℃의 열풍으로 수분 함량 4중량% 내지 6중량%까지 건조시킨 후, 10℃에서 100일간 숙성하였다.
상기 숙성된 차 시료를 15초 동안 분쇄하고, 메쉬 사이즈 1mm의 스테인리스 체로 걸렀다. 이후 분쇄된 50mg을 1.5ml Eppendorf tube 넣고 1ml의 탈이온수를 첨가하여 60℃ 항온 수조에서 30분간 일정 속도로 교반한 후, 25℃ 13,000rpm에서 15분간 원심분리하였다. 건조시킨 발효 녹차 추출물에서 물에 녹지 않는 부분만을 분리하였다.
<실시예 2> 분획물 수득 및 화합물 분리
상기 후발효차 시료 150g을 아세톤으로 분획하여 카테킨 유도체 및 카페인을 가능한한 제거하고 플라보노이드가 농축된 가용물을 수득하였다. 상기 아세톤 가용물 40 g에 대해서 일차적으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용하여, 클로로포름:메탄올의 혼합물을 용매로 하여 10:1, 5:1, 1:1 (v/v) 순으로 용출하여 각 분획을 얻었다.
여기서, 클로로포름:메탄올 10:1 (v/v) 분획 12 g을 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC, Waters Alliance 2695 system, Waters, USA)로 분석한 결과, 상기와 같이 아세톤으로 분획하지 않은 경우 여전히 카페인이 주화합물로 존재하고 있었고, 상기와 같이 아세톤을 이용하여 분획한 후에는 카페인이 제거되었음을 확인하였다(도 1).
카페인이 제거된 클로로포름:메탄올 10:1 (v/v) 분획물 8.9 g을 대용량 고성능 역류크로마토그래피(high-performance countercurrent chromatography, HPCCC,Dynamic Extractions Ltd, UK)를 이용하여 분획하였다. 이때 사용한 용매는 n-hexane-TBME(Methyl tert-butyl ether)-BuOH-MeCN-Water (0.25:3:1:1:5, v/v)이었고, 유속은 25 ml/min 이었다. 상기 조건을 이용하여 총 10개의 하위 분획을 나누었으며(도 2), 이를 HPLC로 분석하여 각 분획에 함유된 화합물 대부분이 플라보노이드(flavonoid) 계열임을 확인하였다 (도 3, 도 4).
상기 분획물로부터 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 (Trans-3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan, C22H18O10, 분자량 442.0900)을 분리하였고, 분리된 화합물의 구조는 아래와 같다.
[화학식 2]
1H 핵자기공명(nuclear magnetic resonance, NMR)의 경우 용매(solvent)로 methanol-d3을 사용하였고, 기기는 Bruker Advance DPX-500(BRUKER사, USA)를 사용하였으며, 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반의 NMR 데이터는 아래와 같고 구체적인 그래프는 도 6과 같다.
1H NMR d (500Hz) 7.01(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.76(s, 2H), 6.04(s, 1H), 5.96(s, 1H), 5.36(m, 1H), 5.13(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.73(m, 1H)
<실험예 1> 베타-아밀로이드 응집 효과 확인
상기 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반의 베타-아밀로이드 응집 저해 효과를 형광분석법(ThioflavinT assay)으로 확인하였다.
구체적으로, 베타-아밀로이드(Aβ1-42, American Peptide Co, USA) 5 μM의 농도로 사용하였으며, 사용 전 -80 ℃에 보관하였다. DMSO에 모린(Morin, 100μM), 페놀레드(Phenol Red, 100μM), 에피카테킨 3-O-갈레이트(Epicatechin 3-O-gallate, ECG, 1μg/ml), 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(1μg/ml) 각각을 희석하여 상기 농도로 조절하였다. Aβ1-42 응집 억제 정도를 특정하기 위하여 0.01 M 인산소다 완충용액 92.5 ㎕에 상기 농도로 준비된 각각의 화합물을 5 ㎕씩 가하고, 5 μM의 Aβ1-42를 2.5 ㎕ 가한 뒤, 37 ℃에서 26시간 반응시킨 후, 5 μM 티오플라빈T(ThioflavinT) 2,000 ㎕를 가하여 형광분광 분석기(RF-5300PC, SHIMADZU CORPORATION, Japan)로 측정하였다.
그 결과는 도 5과 같이 나타났다. 즉, ECG 와 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반은 각각 양성 대조군(positive control, 화합물 처리 없이 베타아밀로이드만 응집시킨 것) 대비 17%, 64% 응집억제 효과를 보였다. 특히 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반의 억제효과(64%)는, 양성 억제제(positive inhibitor)로 사용된 페놀레드(55%) 와 모린(78%) 사이에 위치할 만큼 우수한 응집억제 효과를 나타내었다. 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 처리군에서, 반응시간 60분 후 응집이 감소하는 양상으로 볼 때, 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반은 응집된 베타-아밀로이드의 분해(disassemble)에도 효과가 있는 것으로 확인되었다.
<실험예 2> 세포 내 BDNF(뇌유래신경성장인자, brain-derived neurotrophic factor) 및 DNMT1(DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1)의 발현량 확인
SH-SY5Y(신경모세포종, 한국세포주은행) 세포주를 6웰 플레이트 (well plate, FALCON)에 웰당 2X106씩 시딩하고(seeding), 24시간 동안 37도, 5% CO2 인큐베이터에 배양 후, GCG 10 μM, EGCG 10uM, 기존 녹차 추출물 (green tea extract, GTE) 10 μg/ml, 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 10 μg/ml, 양성 대조군으로 5-Aza-2'deoxycytidine (5-Aza, Sigma-aldrich) 1 μM으로 처리하여 24시간 동안 추가 배양하였다. 그런 다음 배지를 모두 제거하고 RNA 추출 키트 (RNeasy mini kit, Quiagen사)를 이용하여 RNA를 추출하였다. 추출한 mRNA를 자외선 검출기 (TECAN사)를 이용하여 정량 후 1 μg의 mRNA를 키트 (SuperScript VILO cDNA Synthesis Kit, Thermofisher scientific사) 를 이용하여 상보적인 DNA로 합성하였다. 약 1 μg의 상보적인 DNA를 취하여 Taqman probe (Life technology사)와 Quantitect Probe PCR Kit (Quiagen사)를 이용하여 실시간 정량 연쇄중합반응을 진행하였다. 이를 통해 BDNF 및 DNMT1의 발현량을 확인하였다. 이때 보정 기준 mRNA로는 housekeeping gene인 GAPDH을 이용하였다.
BDNF 및 DNMT1의 발현량은 각각 표 1 및 표 2에 나타내었다.
| 구분 | % |
| 대조군(무처리군) | 100 |
| 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 10 μg/ml | 123 |
| 5-Aza-2'deoxycytidine 1 μM | 149 |
| 구분 | % |
| 대조군(무처리군) | 100 |
| 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 10 μg/ml | 81 |
| 5-Aza-2'deoxycytidine 1 μM | 65 |
<제형예 1> 연질 캡슐
본 발명 실시예 2에 따른 후발효차 아세톤 분획물 150mg, 락토오스 440mg, 옥수수 전분 430mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조하였다. 그리고, 상기와 별도로 젤라틴 66 중량부, 글리세린 24 중량부 및 솔비톨액 10 중량부의 비율로 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 연질 캡슐을 제조하였다.
또한, 본 발명 실시예에 따른 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 3mg, 락토오스 440mg, 옥수수 전분 450mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조한다. 그리고, 상기와 같이 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 연질 캡슐을 제조하였다.
<제형예 2> 정제
본 발명 실시예 2에 따른 후발효차 아세톤 분획물 150mg, 비타민 E 15mg, 비타민 C 15mg, 갈락토올리고당 250㎎, 유당 60㎎ 및 맥아당 140㎎을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립화한 후 당 에스테르(sugar ester) 8㎎을 첨가하였다. 이 조성물을 통상의 방법으로 타정하여 정제를 제조하였다.
또한, 실시예의 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 3mg, 비타민 E 15mg, 비타민 C 15mg, 갈락토올리고당 259㎎, 유당 60㎎ 및 맥아당 140㎎을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립화한 후 당 에스테르(sugar ester) 8㎎을 첨가하였다. 이 조성물을 통상의 방법으로 타정하여 정제를 제조하였다.
<제형예 3> 드링크제
본 발명 실시예 2에 따른 후발효차 아세톤 분획물 80mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 400㎖를 가하여 충진하였다. 병에 충진한 후 30℃에서 4~5 초간 살균하여 드링크제를 제조하였다.
또한, 실시예의 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 0.1mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 400㎖를 가하여 각 병에 200㎖씩 되도록 충진하였다. 병에 충진한 후 30℃에서 4~5 초간 살균하여 드링크제를 제조하였다.
<제형예 4> 과립제
본 발명 실시예 2에 따른 후발효차 아세톤 분획물 150mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 무수결정 포도당 250㎎ 및 전분 550㎎을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조하였다.
또한, 실시예의 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 3mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 무수결정 포도당 250㎎ 및 전분 550㎎을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조하였다.
<제형예 5> 주사제
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조하였다.
| 배합성분 | 함량 |
| 실시예 2에 따른 후발효차 아세톤 분획물 | 100mg |
| 주사용 멸균 증류수 | 적량 |
| pH 조절제 | 적량 |
또한, 상기 후발효차 아세톤 분획물 대신, 실시예의 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반을 3mg 사용하여 주사제를 제조하였다.
<제형예 6> 건강 식품
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강 식품을 제조하였다.
| 성분 | 함량 |
| 실시예 2에 따라 후발효차 아세톤 분획물 | 150㎎ |
| 비타민 혼합물 | |
| 비타민 A 아세테이트 | 70 ㎍ |
| 비타민 E | 1.0 ㎎ |
| 비타민 B1 | 0.13 ㎎ |
| 비타민 B2 | 0.15 ㎎ |
| 비타민 B6 | 0.5 ㎎ |
| 비타민 B12 | 0.2 ㎍ |
| 비타민 C | 10 ㎎ |
| 비오틴 | 10 ㎍ |
| 니코틴산아미드 | 1.7 ㎎ |
| 엽산 | 50 ㎍ |
| 판토텐산 칼슘 | 0.5 ㎎ |
| 무기질 혼합물 | |
| 황산제1철 | 1.75 ㎎ |
| 산화아연 | 0.82 ㎎ |
| 탄산마그네슘 | 25.3 ㎎ |
| 제1인산칼륨 | 15 ㎎ |
| 제2인산칼슘 | 55 ㎎ |
| 구연산칼륨 | 90 ㎎ |
| 탄산칼슘 | 100 ㎎ |
| 염화마그네슘 | 24.8 ㎎ |
또한, 상기 후발효차 아세톤 분획물 대신, 실시예의 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반을 3mg 사용하여 건강식품을 제조하였다.
상기 비타민 및 무기질 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제형예 7> 건강 음료
| 성분 | 함량 |
| 실시예 2에 따른 후발효차 아세톤 분획물 | 50㎎ |
| 구연산 | 1000 ㎎ |
| 올리고당 | 100 g |
| 매실농축액 | 2 g |
| 타우린 | 1 g |
| 정제수 | 잔량 |
| 총 부피 | 900 ㎖ |
상기 표 5와 같이 총 부피 900㎖가 되도록 잔량의 정제수를 첨가하여 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2리터 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 건강음료를 제조하였다.
또한, 상기 후발효차 아세톤 분획물 대신, 실시예의 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반을 0.1mg 사용하여 건강음료를 제조하였다.
이상으로 본 명세서의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 명세서의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 명세서의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 나타나는 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물
[화학식 1]
.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반은 하기 화학식 2로 나타나는 트랜스-3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 (Trans-3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan)인, 조성물
[화학식 2]
.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물 내 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 상기 조성물 총중량 대비 0.000001 중량% 내지 5 중량%인, 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 투여에 의한 3-O-갈로일-3,3',5,5',7-펜타하이드록시플라반(3-O-galloyl-3,3',5,5',7-pentahydroxyflavan) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 0.0001mg/kg/일 내지 15mg/kg/일인, 조성물.
- 제1항, 제4항, 제5항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인지기능 저하는 베타 아밀로이드(β의 응집(aggregation), 뇌유래신경성장인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 발현 저하, 및 DNMT1(DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1) 발현 증가로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 기인한 것인, 조성물.
- 제1항, 제4항, 제5항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인지기능 저하는 기억력 감퇴, 인지 감퇴, 식별력 감퇴, 우울증, 및 건망증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항, 제4항, 제5항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개선은 베타-아밀로이드의 응집 억제, 응집된 베타-아밀로이드의 분해, BDNF 발현 증진 및 DNMT1 발현 감소로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상를 통해 이루는 것인, 조성물.
- 제1항, 제4항, 제5항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 신경퇴화성 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물인 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 신경퇴화성 질병은 베타 아밀로이드(β의 응집(aggregation), BDNF 발현 저하, 및 DNMT1 발현 증가로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 기인한 것인, 약학 조성물인 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 신경퇴화성 질병은 알츠하이머병인, 약학 조성물인 조성물.
- 제1항, 제4항, 제5항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물인, 조성물.
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