JP2022526959A - 未熟成全ブドウ房から独特なフラバン－３－オール抽出物の連続的抽出および精製方法ならびにその組成物 - Google Patents

未熟成全ブドウ房から独特なフラバン－３－オール抽出物の連続的抽出および精製方法ならびにその組成物 Download PDF

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Abstract

Figure 2022526959000001
【解決手段】本開示は、早期に収穫された全ブドウ房からのフラバン－３－オール抽出物の連続抽出、精製および製造のための新規なプロセスを提供する。このプロセスからの最終製造物は、モノマーおよびオリゴマーのフラバン－３－オールに富み、酸触媒反応条件の下で最終製造物からフラバン－３－オールサブユニットへの並外れて高い転化率を有する。最終製造物中のオリゴマーおよびポリマーは、ポリフェノール化学の分野でしばしばプロアントシアニジンと呼ばれる。本開示は、連続抽出プロセスによって、および独特の組成を有する最終製造物を得るように、最終製造物を製造するための新規なプロセスを提供する。
【選択図】図３

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／８２３，３９０号の優先権を主張し、この内容はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示はポリフェノール化学製造物およびプロセスに関する。
フラボノイドは、植物の中に広く分布している食品ポリフェノール化合物の重要なグループを構成する。４０００超の化学的に独特なフラボノイドが、植物源、たとえば果物、野菜、豆科植物、ナッツ、種子、薬草、香辛料、花とともに飲料、たとえば茶、ココア、ビール、ワインおよびブドウジュースの中に確認されている。
ブドウの中に見い出される主要なフラボノイドの種類としては、アントシアニン、フラボノールおよびフラバン－３－オール（フラバン－３－オールモノマーとともにプロアントシアニジンを含む）が挙げられる。プロアントシアニジンは、フラバン－３－オールサブユニットから構成されるオリゴマーおよびポリマー化合物である（図１および２）。これらのサブユニットは、（＋）－カテキン、（－）－エピカテキン、（－）－エピガロカテキンおよび（－）－エピカテキン－３－Ｏ－ガレートを含む。生物学的活性の観点から、プロアントシアニジンオリゴマーは、２～７個のサブユニット（ダイマーからヘプタマーまで）を有すると考えられることができ、他方、ポリマーは７個超のサブユニットを有する成分を表す。
商業的な観点から、フラバン－３－オールを利用することに関心が向けられている。ブドウ抽出物として商業的に使用されるためには、これらの化合物は、より濃縮された形態で製造されなければならない。全ブドウ、ブドウ絞りかすおよびブドウ種子からポリフェノール化合物が抽出され、精製され、かつ濃縮される一般的なプロセスは、発明の名称を「全ブドウ、ブドウ絞りかすおよびブドウ種子からのポリフェノール物質の抽出、精製および濃縮プロセス」とする、共同所有された米国特許第６，５４４，５８１号に開示されており、その内容はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。ベレゾン前のブドウからのブドウ抽出物の製造について文献に報告された処理方法は存在しない。
本開示は、早期に収穫された全ブドウ房からのフラバン－３－オール抽出物の連続抽出、精製および製造のための新規なプロセスを提供する。このプロセスからの最終製造物は、モノマーおよびオリゴマーフラバン－３－オールに特に富んでおり、酸触媒反応下で最終製造物のフラバン－３－オールサブユニットへの並外れて高い転化率を有している。最終製造物中のオリゴマーおよびポリマーは、ポリフェノール化学の分野ではしばしばプロアントシアニジンと呼ばれている。本開示は、連続抽出プロセスによっておよび独特な組成を有する最終製造物を得るように、最終製造物を製造するための新規なプロセスを提供する。
本開示は概して、ブドウ房からフラバン－３－オールを抽出するための方法およびその組成物を包含する。
１つの実施形態では、本開示はブドウ房からフラバン－３－オールを抽出するための方法を包含し、この方法は以下の工程を含む：
ｉ．ブドウ房を水に加えてスラリーを形成する工程であって、水が室温超の温度である、工程；
ｉｉ．スラリーをデカンターに加えて、固体を分離して粗抽出物を形成する工程；
ｉｉｉ．抽出物を冷却し、かつ冷却された抽出物を酵素で処理する工程；
ｉｖ．酸を加えて酸性にされた抽出物を形成する工程；
ｖ．抽出物の中に存在する高分子を沈殿させるのに十分な時間、酸性にされた抽出物を冷却する工程；
ｖｉ．抽出物を濾過して、清浄にされた抽出物を生じさせる工程；および
ｖｉｉ．濾過された抽出物を精製する工程。
ある実施形態では、ブドウ房は細断される。
ある実施形態では、スラリーは室温超の温度で形成される。
ある実施形態では、酵素はペクチン分解酵素である。
ある実施形態では、精製する工程は、吸着－溶出クロマトグラフィーを使用して行われる。
ある実施形態では、吸着－溶出クロマトグラフィーは、ＸＡＤ－７ＨＰカラム上で行われる。
別の実施形態は、ブドウ房からフラバン－３－オールを連続抽出するための方法を包含し、この方法は以下の工程を含む：
ｉ．ブドウ房を細断する工程；
ｉｉ．細断されたブドウ房を水に加えて、スラリーを形成するために水が室温超の温度である工程；
ｉｉｉ．スラリーを、固体を分離するデカンターに加えて、粗抽出物を形成する工程；
ｉｖ．抽出物を冷却し、かつ冷却された抽出物をペクチン分解酵素で処理する工程；
ｖ．酸を加えて酸性にされた抽出物を形成する工程；
ｖｉ．抽出物の中に存在する高分子を沈殿させるのに十分な時間、酸性にされた抽出物を冷却する工程；
ｖｉｉ．抽出物を濾過して、清浄にされた抽出物を生じさせる工程；および
ｖｉｉｉ．濾過された抽出物を、吸着－溶出クロマトグラフィーを使用してＸＡＤ－７ＨＰカラム上で精製する工程。
別の実施形態では、本開示は、約７０％の量のモノマー／オリゴマーおよび約３０％の量のポリマーを含む、９０％超の全フェノール含有量（ＧＡＥ（没食子酸当量）、重量％、乾燥量基準）を有するポリフェノール組成物を包含し、この場合に、モノマー／オリゴマーの内訳は３３．２％のモノマー、６．９％のダイマー、１０．６％のトリマー、９．０％のテトラマーおよび１０．６％のペンタマーである。
別の実施形態では、この組成物は栄養補助食品へと処方される。
別の実施形態では、この組成物は、栄養補給食品、食品製造物および／または飲料製造物である。
別の実施形態では、医薬品の剤形としては、カプセル、錠剤、粉体、溶液、ゲル、懸濁液、クリーム、ペースト、ゲル、坐薬または経皮貼布が挙げられる。
別の実施形態では、モノマーはフラバン－３－オールである。
別の実施形態では、フラバン－３－オールは、エピカテキン、カテキン、エピカテキン－３－Ｏ－ガレートおよびエピガロカテキンである。
別の実施形態では、フラバン－３－オールはエピカテキンである。
別の実施形態では、フラバン－３－オールはカテキンである。
別の実施形態では、フラバン－３－オールはエピカテキン－３－Ｏ－ガレートである。
別の実施形態では、フラバン－３－オールはエピガロカテキンである。
別の実施形態では、組成物は経口投与に適している。
本開示は、全ブドウ房からフラバン－３－オールを連続抽出し、引き続いて精製および濃縮をして、スプレー乾燥された粉体にすることを可能にする新規なプロセスを提供する。本明細書に開示された新規なプロセスのいくつかの実施形態の様相は、連続温水抽出、酵素処理、温水抽出物のｐＨ処理、およびＴｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社によって市販のＸＡＤ－７ＨＰ吸着剤樹脂の使用を含むことによって、有益なポリフェノール物質の濃縮および精製が最大限にされる。
本開示のプロセスは、高度に濃縮されたフラバン－３－オール製造物を製造する。収穫のタイミング（ベレゾンの直前）のおかげで、ブドウ中のフラバン－３－オールモノマー、オリゴマーおよびポリマーの量はそれらの最大値に達しており、この時期ならば最も容易に抽出されるため、製造物が連続的に抽出される機会が提供される。さらに、ポリフェノール物質をこの時期に抽出することによって、フラバン－３－オール構造の最大の保存が目標とされる。
本開示は、原料物質の有機溶媒抽出、膜濾過または溶媒－溶媒分配を必要としない。そのため、本開示に記載されたプロセスは、既に知られているプロセスよりも安全で、より単純で、より収量が大きい。本開示はこのように、既に知られている方法よりも大規模な商業／工業およびワイナリーの生産により適している。
本開示によって製造された製造物は、食品、飲料および栄養補助食品に使用されてもよい。生物学的活性の観点から、本開示における製造物は、心臓血管疾患の発生率を低下させるのに役立つ可能性があり、高血圧前症、メタボリック症候群の予防または治療に役立つ可能性があり、認知機能を改善し、認知機能低下の進行を遅らせ、また認知機能の低下につながる加齢に伴うＤＮＡへの損傷およびＤＮＡ内の不安定性を遅らせる可能性がある。たとえば、以下を見よ：Ｓｐａｄａｆｒａｎｃａら、「健康な被験者の、血漿エピカテキンレベル、酸化ストレスに対するＤＮＡ耐性、および総抗酸化能に対するブラックチョコレートの効果」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１０３巻、１００８～１４頁（２０１０年）；Ｌｅｅら、「認知機能の軽度の低下を伴う患者の脳代謝および認知機能に対するブドウ摂取の影響の調査：二重盲検プラセボ対照パイロット研究」、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ、８７巻、１２１～１２８頁（２０１７年）。
さらに、フラバン－３－オール構造の保存により、製造物が下部腸内細菌叢によってより大きい程度まで代謝されることが期待される。たとえば、以下を見よ：Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎら、「プロシアニジンダイマーは、ヒト微生物叢によって主要代謝物として２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）酢酸および５－（３，４－ジヒドロキシフェニル－ガンマ－バレロラクトン）に代謝される」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７巻、１０８４～１０９２頁（２００９年）；Ｗｅｉｓｅら、「純粋なモノマー、ダイマーおよびポリマーフラバン－３－オールの生物動力学と代謝との比較：ヒトにおけるランダム化交差研究」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、５９巻、６１０～６２１頁（２０１５年）；Ａｌｖａｒｅｚ－Ｃｉｌｌｅｒｏｓら、「フラバノールからの結腸代謝物は、ヒト内皮細胞における一酸化窒素産生を刺激し、酸化ストレスによって誘発される毒性および内皮機能障害から身を守る」、Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１１５巻、８８～９７頁（２０１８年）；Ｏｔｔａｖｉａｎｉら、「疫学研究におけるフラバン－３－オール摂取のバイオマーカーとしての微生物叢由来代謝物の規模での評価」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ、８巻、９８５９頁（２０１８年）。
酸化防止特性は、広範囲の用途にわたって有益である。したがって、本開示によるポリフェノール製造物を含む食品、飲料、栄養補助食品、栄養補給食品および化粧品が製造されてもよい。本開示による製造物は、酸化防止剤として皮膚の保護のための化粧品に使用されてもよい。また、製造物の色が並外れて薄いため、難点となる色を与えることなく飲料の中に組み入れられることができる。
ビティス・ビニフェラ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ Ｌ．）に認められるフラバン－３－オールサブユニットを示す図である。
優勢な４→８インターフラボノイド結合が示されている一般的なプロアントシアニジン構造を示す図である。
一般化された抽出および精製プロセスを提示する流れ図である。
フラバン－３－オールの生成がハイライトされ収穫時期が示されている、ベリーの生育の一般化された概略図である。
本明細書全体にわたって使用される「フラバン－３－オールモノマー」または「モノマー」とは、モノマーのフラバン－３－オール化合物、たとえば（＋）－カテキン、（－）－エピカテキン、（－）－エピガロカテキンおよび（－）－エピカテキン－３－Ｏ－ガレートを指す。「オリゴマープロアントシアニジン」とは２～約７の重合度（「ＤＰ」）を有する化合物を指し；「ポリマープロアントシアニジン」とは、８以上の重合度を有するプロシアニジンを指す。「水性溶媒」（たとえば、「水性エタノール」）とは、水と溶媒との溶液を指し；「Ｘ％水性溶媒」（たとえば、「８０％水性エタノール」とは、Ｘ％（ｖ／ｖ）の溶媒を含む溶液を指す。したがって、８０％水性エタノールは、２０％の水および８０％のエタノール（ｖ／ｖ）を含む。
本開示は、ベレゾンの前に収穫された全ブドウ房を連続的に抽出し、十分に保存されたフラバン－３－オール構造を含有する独特の製造物を製造する新規なプロセスを提供する（図３）。
全ブドウ房を抽出する場合、ベリー１個当たり最大のフラバン－３－オール量が達成されるように、収穫のタイミングが決定的に重要である。この時期は、ベリー熟成の遅滞期の後期／ベレゾンの初期と一致する（図４）。ある実施形態では、全ブドウ房は、おおよそブドウ種子のサイズにまで細断され、次にマストポンプに送られ、そこで水（約１００℃）が加えられる。ある実施形態では、一緒にされたブドウ／水スラリーは、デカンターにポンプで送られ、そこで抽出時間（たとえば、５分間）と同等の滞留時間が持たれる。ある実施形態では、デカンターが使用されて、粗抽出物から粗固形物が分離される。
ある実施形態では、抽出物は、冷却され、適当な市販のペクチン分解酵素、たとえばＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社によって製造されたＰｅｃｔｉｎｅｘ（商標）Ｕｌｔｒａ ＳＰ－Ｌで処理されて、細胞壁成分が分解される。ある実施形態では、抽出物は８０～１２０°Ｆ（２６．７～４８．９℃）で２時間酵素処理される。他の実施形態では、抽出物は約４０～５０°Ｆ（４．４～１０．０℃）で７～１４日間以上酵素処理されてもよい。
ある実施形態では、得られた抽出物は、酸で、好ましくは鉱酸、より好ましくは硫酸でおよそ１．５～２．５のｐＨに酸性化され、１～４８時間反応させられる。ある実施形態では、酸性化された抽出物は、数週間冷却されて、タンパク質および多糖を含む巨大分子が放置沈降させられる。ある実施形態では、冷却され酸性化された抽出物はその後、珪藻土を使用して濾過されて、清澄化された抽出物が得られる。パーライトなどの他の濾過助剤が使用されてもよい。
ある実施形態では、濾過された抽出物はその後、吸着－溶出クロマトグラフィーを使用することによって、たとえばＸＡＤ－７ＨＰカラム上で精製され、ＸＡＤ－７ＨＰカラムとしては、その上に１～１００床容量の流出物が吸着されるものが挙げられる。ある実施形態では、ＸＡＤ－７ＨＰカラムからのプロアントシアニジンの回収の吸着／溶出プロセスは、ブドウ種子プロアントシアニジンの濃縮についての米国特許第６，５４４，５８１Ｂ１号に記載されたプロセスに類似している。
ある実施形態では、最終の本開示で調製された抽出物は、ブドウ種子抽出物などの標準抽出物と比較された場合に、独特の特性を有する。表１に示された実施例では、２つのブドウ種子抽出物が分析され、本開示と比較された。抽出物は全て、吸着－溶出クロマトグラフィーを使用して調製され、そのようなものとして高い全フェノール含有量（＞９０重量％、ＧＡＥ）を有する。本開示物が異なる他の場所の中には、標準的なブドウ種子抽出物（＜５５．０重量％）と比較して過剰量の求核試薬の存在下での酸触媒反応後のプロアントシアニジン関連のサブユニットの全収率（７２．２重量％）のものがある。ある実施形態では、オリゴマーの割合は標準ブドウ種子抽出物よりはるかに高い。総合すれば、本開示は、低分子量フラバン－３－オールを既知の組成物よりも高い割合で含む抽出物を産み出す。本開示の組成物は、その独特の組成の故に、より高い全生物学的利用能を有することができる。
ある実施形態では、本開示のダイマーおよびトリマーは、超酸化物アニオンラジカルを捕捉する活性を有している。超酸化物アニオンラジカル（Ｏ２ －）は、生体内で形成される活性酸素の一種であり、このラジカルは殺菌作用を示すだけでなく、無差別で強力な酸化反応も引き起こす。この効果は、老化および生体中の腫瘍形成などの疾患を、典型的には細胞膜の中の不飽和脂肪酸の過酸化によって引き起こすと考えられる（たとえば、南山堂医学大辞典、１８版、３２９頁、１９９８年１月１６日発行）。さらに、食品中の不飽和脂肪酸の過酸化反応は、その食品の劣化につながり、その食品からの異臭の放出にさえ関与することもある。したがって、超酸化物アニオンラジカルを捕捉することができる本開示の化合物は、活性酸素がもたらす様々な状態、たとえば高血圧症、糖尿病および高脂血症などの生活習慣病、動脈硬化症などの心臓病ならびに老化および癌を含む状態を予防することができるという点で有益な特性を有する。
したがって、本開示の化合物は、天然由来の従来の超酸化物アニオンラジカル捕捉材よりも少ない量で使用されることができ、それでいて活性酸素がもたらす様々な状態、たとえば高血圧症、糖尿病および高脂血症などの生活習慣病、動脈硬化症などの心臓病ならびに老化および癌を含む状態を予防することができる。さらに、本開示の化合物は天然由来のものであるので、本開示の化合物は高い安全性のレベルを特徴とし、長期間にわたって摂取されて、意図した効能を示すことができる。
本開示のエピガロカテキンダイマーおよび／またはトリマーは、その中のポリフェノールの薬効を高めるために茶の中に取り入れられ、それによって、中性脂肪を低減し、脂質、老化および肥満の過酸化を予防する作用だけでなく、活性酸素がもたらす様々な状態、たとえば高血圧症、糖尿病および高脂血症などの生活習慣病、動脈硬化症などの心臓病ならびに老化および癌を含む状態を予防する作用もまた有する食品および飲料を製造することができる。
本開示の化合物が取り入れられてもよい飲料の例としては、ソフトドリンク、茶飲料、液体強壮剤、ドリンク剤、栄養供給飲料、スポーツドリンクおよび炭酸飲料（これらの飲料用の液体濃縮物および調製用粉末を含む。）が挙げられ、また本開示の化合物が取り入れられてもよい典型的な食品の例としては、ガム、キャンディー、ゼリー、錠剤型の菓子、健康食品、栄養補給食品および栄養補助食品が挙げられる。
ある実施形態では、本開示のブドウ抽出物は、栄養補助食品または医薬品の剤形、たとえばカプセル、錠剤、粉末、溶液、ゲル、懸濁液、クリーム、ペースト、ゲル、坐薬、経皮貼布等へと製剤されてもよい。たとえば粉末または溶液形態の栄養補助食品が、栄養補給食品、食品および／または飲料に加えられて、機能的な栄養補給食品、食品および／または飲料製造物を形成してもよい。ある実施形態では、栄養補助食品は、たとえば、ミルク、ジュース、水などの消費用液体と混合するために粉末として、または他の食餌性液体もしくは食品へ混合するために消費用ゲルもしくはシロップとして製剤されてもよい。本開示の栄養補助食品は、他の食品または液体と製剤されて、予め計量された栄養補助食品、たとえば一食用棒状物を提供してもよい。本開示のブドウ抽出物を取り込んでもよい典型的な食品製造物としては、乳製品、たとえばヨーグルト、シリアル、パン、スナック食品製造物、フルーツジュース、ソフトドリンクおよび他の飲料が挙げられる。調味料、バインダー、タンパク質、複合糖質、ビタミン、ミネラル等が、必要に応じて加えられてもよい。好ましくは、ブドウ抽出物は経口投与用に処方される。
Figure 2022526959000002
注：
１）ＫｅｎｎｅｄｙおよびＪｏｎｅｓ、「過剰量フロログルシノール存在下での酸触媒反応後のプロアントシアニジン分解産物の分析」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４９巻、１７４０～１７４６頁（２００１年）に記載された、既知のフラバン－３－オールサブユニットへの抽出物の転化率（重量％）。
２）Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら、「全フェノールおよび他の酸化基質の分析ならびにＦｏｌｉｎ－Ｃｉｏｃａｌｔｅｕ試薬による酸化防止剤」、Ｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ、Ａ部、２９９巻、１５２～１７８頁（１９９９年）に記載された、Ｆｏｌｉｎ－Ｃｉｏｃａｌｔｅｕ試薬との反応に基いた全フェノール含有量（ＧＡＥ、重量％）。
３）Ｋｅｌｍら、「ジオール固定相を使用する重合度によるカカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｃａｃａｏ Ｌ．）プロシアニジンの高速液体クロマトグラフィー分離および精製」、５４巻、１５７１～１５７６頁（２００６年）に記載された、ピーク面積サイズに基いた抽出物の組成。
本開示はまた、本開示によるポリフェノール製造物またはブドウ抽出物を含有する食品、飲料、栄養補助食品、栄養補給食品、化粧品および医薬品の剤形などのポリフェノール製造物も提供する。ある実施形態では、本開示によって製造された製造物は、酸化防止剤として食品、飲料および栄養補給食品に使用されてもよい。ある実施形態では、本開示によって製造された製造物は、動物またはヒトなどの被験者に処方されてもよい。ある実施形態では、本開示による製造物は、心臓血管疾患の発生率を低下させるのに役立つ可能性があり、高血圧前症、メタボリック症候群の予防または治療に役立つ可能性があり、認知機能を改善し、認知機能低下の進行を遅らせ、また認知機能の低下につながる加齢に伴うＤＮＡへの損傷およびＤＮＡ内の不安定性を遅らせる可能性がある。
テロメアの保存およびＤＮＡの完全性に関する最近の研究は、ココア抽出物（プロアントシアニジン）がテロメアの短縮を遅らせることを示した。人々の加齢に伴うＤＮＡへの損傷およびＤＮＡ内の不安定性は、認知機能の低下を含む多くの疾病または老化の状態の要因である可能性が高い。たとえば、以下を見よ：Ｓｐａｄａｆｒａｎｃａら、「健康な被験者の、血漿エピカテキンレベル、酸化ストレスに対するＤＮＡ耐性、および総抗酸化能に対するブラックチョコレートの効果」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、１０３巻、１００８～１４頁（２０１０年）。ブドウ摂取の治療上の利点は、軽度の認知機能変化を経験している個人の脳機能を維持することで示され、これは、高齢者人口の増加により認知症を発症する成人の割合が増加していることを考慮すると、とりわけ重要である。ポリフェノールはまた、どのタイプのポリフェノールが神経を保護する効果に最も有意に貢献したかの識別を制限する下位のタイプに応じて、脳機能を異なる方法で調節する可能性がある。脳代謝の縦方向の変化からの有意な保護、これは次の順番として注意／作業記憶の能力の改善と相関しているのだが、これは、軽度の認知機能低下を経験している個人の代謝活動の維持に関して、ブドウの毎日の摂取の有益な効果と一致している。たとえば、以下を見よ：Ｌｅｅら、「認知機能の軽度の低下を伴う患者の脳代謝および認知機能に対するブドウ摂取の影響の調査：二重盲検プラセボ対照パイロット研究」、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ、８７巻、１２１～１２８頁（２０１７年）；Ｎｏｆａｒ、国際公開第ＷＯ２０１４１４１２６５ Ａ１号－「ブドウ種子抽出物、緑茶、プロバイオティクス細菌による神経変性疾患の抑制」；Ｌａｍｐｏｒｔら、「意識のある安静状態の間の健康な高齢者の脳灌流に対するフラバノールに富むココアの効果：プラセボ対照、交差、急性試験」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２３２巻、３２２７～３２３４頁（２０１５年）；Ｒｅｎｄｅｉｒｏら、「脳内のフラボノイドの作用機序：直接的効果対間接的効果」、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、８９巻、１２６～１３９頁（２０１５年）。
ここまで
ある実施形態では、本開示による製造物は腸内細菌叢によって代謝されて代謝物質を製造することができ、その代謝物質は吸収されて上に記載されたのと同じ活性を有する。フラバン－３－オール構造の保存の故に、本開示による製造物は下部腸内細菌叢によって標準ブドウ種子抽出物よりも大きい程度まで代謝され得ることが期待される。たとえば、以下を見よ：Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎら、「プロシアニジンダイマーは、ヒト微生物叢によって主要代謝物として２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）酢酸および５－（３，４－ジヒドロキシフェニル－ガンマ－バレロラクトン）に代謝される」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７巻、１０８４～１０９２頁（２００９年）；Ｗｅｉｓｅら、「純粋なモノマー、ダイマーおよびポリマーフラバン－３－オールの生物動力学と代謝との比較：ヒトにおけるランダム化交差研究」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、５９巻、６１０～６２１頁（２０１５年）；Ａｌｖａｒｅｚ－Ｃｉｌｌｅｒｏｓら、「フラバノールからの結腸代謝物は、ヒト内皮細胞における一酸化窒素生成を刺激し、酸化ストレスによって誘発される毒性および内皮機能障害から身を守る」、Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１１５巻、８８～９７頁（２０１８年）；Ｏｔｔａｖｉａｎｉら、「疫学研究におけるフラバン－３－オール摂取のバイオマーカーとしての微生物叢由来代謝物の規模での評価」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ、８巻、９８５９頁（２０１８年）。
ある実施形態では、本開示による製造物は、健康な被験者における認知機能を改善するために使用されてもよい。ある実施形態では、本開示による製造物は、皮膚の保護のための酸化防止剤として化粧品に使用されてもよい。
ある実施形態では、ブドウ抽出物の有用性は、当業者に知られた方法を使用して試験されてもよい。たとえば、以下を見よ：Ｗａｎｇら、「アルツハイマー病治療のための脳を標的としたプロアントシアニジン代謝物」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、３２巻、５１４４～５１５０頁（２０１２年）；Ｈａｙｄｅｎら、「アミロイドβ－タンパク質集合の阻害：ブドウ種子由来ポリフェノール類の間でのサイズ－活性関係」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３５巻、４１６～４３０頁（２０１５年）；Ｌａｍｐｏｒｔら、「意識のある安静状態の間の健康な高齢者の脳灌流に対するフラバノールに富むココアの効果：プラセボ対照、交差、急性試験」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２３２巻、３２２７～３２３４頁（２０１５年）；Ｂｒｉｃｋｍａｎら、「食餌性フラバノールで歯状回機能を高めることは、高齢者の認知機能を改善する」、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１７巻、１７９８～１８０３頁（２０１４年）；Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎら、「プロシアニジンダイマーは、ヒト微生物叢によって主要代謝物として２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）酢酸および５－（３，４－ジヒドロキシフェニル－ガンマ－バレロラクトン）に代謝される」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７巻、１０８４～１０９２頁（２００９年）；Ｗｅｉｓｅら、「純粋なモノマー、ダイマーおよびポリマーフラバン－３－オールの生物動力学と代謝との比較：ヒトにおけるランダム化交差研究」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、５９巻、６１０～６２１頁（２０１５年）；Ａｌｖａｒｅｚ－Ｃｉｌｌｅｒｏｓら、「フラバノールからの結腸代謝物は、ヒト内皮細胞における一酸化窒素生成を刺激し、酸化ストレスによって誘発される毒性および内皮機能障害から身を守る」、Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１１５巻、８８～９７頁（２０１８年）；Ｏｔｔａｖｉａｎｉら、「疫学研究におけるフラバン－３－オール摂取のバイオマーカーとしての微生物叢由来代謝物の規模での評価」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ、８巻、９８５９頁（２０１８年）。
ある実施形態では、本開示によるポリフェノール製造物またはブドウ抽出物は、被験者への治療上のまたは有益な効果を達成するのに有効な量で、その被験者に毎日または必要に応じて投与されてもよい。投与量または投与頻度は、被験者の年齢、被験者の体重、ポリフェノール製造物が治療または予防のために使用される疾病または症状の重症度、および投与経路などの要因に応じて様々であってもよい。一般に、合計一日当たり用量の範囲は、単回投与または分割投与で投与されて約１００ｍｇ～約１０００ｍｇのブドウ抽出物であってもよい。経口一日当たり用量の範囲は、好ましくは約１００ｍｇ～約１０００ｍｇのブドウ抽出物（すなわち、賦形剤および担体を除く。）である。たとえば、カプセルまたは錠剤は、１００ｍｇまたは１０００ｍｇのいずれかの投与量で処方されてもよい。それに対して、飲料は本開示のブドウ抽出物の標的用量で処方されてもよい。
ある実施形態では、本開示のポリフェノール製造物は、従来の様式で（すなわち、乾燥混合、乾燥または湿潤造粒、直接圧縮によって）、薬学的に許容される担体、賦形剤、ビタミン、ミネラルおよび／または他の栄養素との混合物として処方されてもよい。代表的な担体および賦形剤としては、経口固形製剤（たとえば、粉末、カプセルおよび錠剤）の場合には、でんぷん、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等が挙げられるが、これらに制限されない。
ある実施形態では、任意の適当な投与経路が使用されて、本開示の栄養補助食品が個人に投与されてもよい。適当な経路としては、経口、直腸、非経口、静脈内、局所、経皮、皮下、鼻および筋肉内が挙げられる。本開示の方法によって有効量のブドウ抽出物を患者に提供するために任意の適当な投与経路が使用されてもよいけれども、錠剤、カプセルまたは粉末などの固形の剤形を含む経口投与が好ましい。このブドウ抽出物が、機能的な栄養補給食品、食品または飲料製造物に使用されるために処方されることも好ましい。
ある実施形態では、本開示によるブドウ抽出物はまた、以下のものを含む他の活性薬剤と組み合わされることができるが、これらに制限されない：クルクミン（たとえば、吸収増強ＢＭＣ９５（商標）として；たとえば、一日当たり４００～８００ｍｇ）、Ｒ－リポ酸（たとえば、一日当たり２４０～４８０ｍｇ）、アセチル－Ｌ－カルニチン（たとえば、一日当たり１，０００～３，０００ｍｇ）、魚油（たとえば、一日当たり１，４００ｍｇのＥＰＡおよび１，０００ｍｇのＤＨＡを提供する。）、ビンポセチン（たとえば、一日当たり１０～３０ｍｇ）、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）（たとえば、一日当たり１０～２０ｍｇ）、ホスファチジルセリン（たとえば、一日当たり１００ｍｇ）、コーヒー（カフェイン入り；たとえば、一日当たり３～５杯、理想的には最高濃度のポリフェノールを提供するように標準化）、ブルーベリー抽出物（たとえば、一日当たり１５０～７５０ｍｇ）、緑茶抽出物（たとえば、９８％ポリフェノールに標準化；たとえば、一日当たり７２５～１，４５０ｍｇ）、レスベラトロール（たとえば、一日当たり２５０ｍｇ）、全ブドウ抽出物（たとえば、一日当たり１５０ｍｇ）、マグネシウム（たとえば、マグネシウム－Ｌ－スレオネートとして一日当たり１４０ｍｇおよびクエン酸マグネシウムとして一日当たり少なくとも１００ｍｇ）、ビタミンＢ１２（たとえば、一日当たり１，０００～５，０００ｍｃｇ）、ビタミンＢ６（たとえば、一日当たり２５０ｍｇ）、葉酸（好ましくはＬ－メチル葉酸として；たとえば、一日当たり４００～１，０００ｍｃｇ）、ビタミンＤ（たとえば、一日当たり５，０００～８，０００ＩＵ；２５－ＯＨ－ビタミンＤの最適血中濃度は５０～８０ｎｇ／ｍＬ）、コエンザイムＱ１０（好ましくはユビキノール；たとえば、一日当たり１００～３００ｍｇ）、Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ；たとえば、一日当たり６００～１，８００ｍｇ）、アシュワガンダ抽出物（たとえば、一日当たり２５０ｍｇ）、アルファグリセリルホスホリルコリン（たとえば、一日当たり６００ｍｇ）、フペルジンＡ（たとえば、一日当たり２００～８００ｍｃｇ）、パナックス人参（たとえば、一日当たり４００～１，０００ｍｇ）、ビタミンＥ（たとえば、少なくとも２００ｍｇのガンマトコフェロールとともに一日当たり４００ＩＵ）、およびイチョウ葉（標準化された抽出物；たとえば、一日当たり１２０～２４０ｍｇ）。
特許要求された本開示が詳細にかつ特定の実施形態を参照して記載されてきたが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正が、特許要求された本開示に行うことができることは当業者には明らかであろう。したがって、たとえば、当業者は、本明細書に記載された特定の物質および方法の多数の等価物を、日常的な範囲の実験を使用して、認識するかまたは確認することができるだろう。そのような等価物は、本開示の範囲内であるとみなされ、以下の特許請求の範囲によってカバーされる。

Claims (18)

  1. ブドウ房からフラバン－３－オールを抽出するための方法であって、以下の工程を含む方法：
    ｉ．前記ブドウ房を水に加えてスラリーを形成する工程であって、前記水が室温超の温度である、工程；
    ｉｉ．前記スラリーをデカンターに加えて、固体を分離して粗抽出物を形成する工程；
    ｉｉｉ．前記抽出物を冷却し、かつ前記冷却された抽出物を酵素で処理する工程；
    ｉｖ．酸を加えて酸性にされた抽出物を形成する工程；
    ｖ．前記抽出物の中に存在する高分子を沈殿させるのに十分な時間、前記酸性にされた抽出物を冷却する工程；
    ｖｉ．前記抽出物を濾過して、清浄にされた抽出物を生じさせる工程；および
    ｖｉｉ．前記濾過された抽出物を精製する工程。
  2. 前記ブドウ房が細断される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記スラリーが室温超の温度で形成される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記酵素がペクチン分解酵素である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記精製する工程が、吸着－溶出クロマトグラフィーを使用して行われる、請求項１に記載の方法。
  6. 前記吸着－溶出クロマトグラフィーが、ＸＡＤ－７ＨＰカラム上で行われる、請求項１に記載の方法。
  7. ブドウ房からフラバン－３－オールを連続抽出するための方法であって、前記方法が以下の工程を含む方法：
    ｉ．前記ブドウ房を細断する工程；
    ｉｉ．前記細断されたブドウ房を水に加えて、スラリーを形成するために前記水が室温超の温度である工程；
    ｉｉｉ．前記スラリーを、固体を分離するデカンターに加えて、粗抽出物を形成する工程；
    ｉｖ．前記抽出物を冷却し、かつ前記冷却された抽出物をペクチン分解酵素で処理する工程；
    ｖ．酸を加えて酸性にされた抽出物を形成する工程；
    ｖｉ．前記抽出物の中に存在する高分子を沈殿させるのに十分な時間、前記酸性にされた抽出物を冷却する工程；
    ｖｉｉ．前記抽出物を濾過して、清浄にされた抽出物を生じさせる工程；および
    ｖｉｉｉ．前記濾過された抽出物を、吸着－溶出クロマトグラフィーを使用してＸＡＤ－７ＨＰカラム上で精製する工程。
  8. 約７０％の量のモノマー／オリゴマーおよび約３０％の量のポリマーを含む、９０％超の全フェノール含有量（ＧＡＥ、重量％、乾燥量基準）を有するポリフェノール組成物であって、前記モノマー／オリゴマーの内訳が３３．２％のモノマー、６．９％のダイマー、１０．６％のトリマー、９．０％のテトラマーおよび１０．６％のペンタマーである、ポリフェノール組成物。
  9. 前記組成物が栄養補助食品へ処方される、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記組成物が、栄養補給食品、食品製造物および／または飲料製造物である、請求項８に記載の組成物。
  11. 医薬品の剤形が、カプセル、錠剤、粉体、溶液、ゲル、懸濁液、クリーム、ペースト、ゲル、坐薬または経皮貼布を含む、請求項８に記載の組成物。
  12. 前記モノマーがフラバン－３－オールである、請求項８に記載の組成物。
  13. 前記フラバン－３－オールが、エピカテキン、カテキン、エピカテキン－３－Ｏ－ガレートおよびエピガロカテキンである、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記フラバン－３－オールがエピカテキンである、請求項１２に記載の組成物。
  15. 前記フラバン－３－オールがカテキンである、請求項１２に記載の組成物。
  16. 前記フラバン－３－オールがエピカテキン－３－Ｏ－ガレートである、請求項１２に記載の組成物。
  17. 前記フラバン－３－オールがエピガロカテキンである、請求項１２に記載の組成物。
  18. 経口投与に適している、請求項８に記載の組成物。
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