CN110548023A - 胭脂虫红酸在制备抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提出胭脂虫红酸在制备抑制β‑淀粉样蛋白聚集中的用途，属于医药、食品、保健品技术领域。胭脂虫红酸在抑制β‑淀粉样蛋白聚集中的用途，β‑淀粉样蛋白为Aβ39，Aβ40，Aβ42或Aβ43中的一种或两种以上。本发明提出了胭脂虫红酸在抑制Aβ40聚集中的用途，可作为β‑淀粉样蛋白聚集抑制剂并将其用于制备药物、保健品或食品中，能够有效抑制β‑淀粉样蛋白聚集，从而防止AD的发生。在一定浓度范围内，随着胭脂虫红酸浓度增加，抑制效果越好；胭脂虫红酸改变了聚集的形貌，阻止并减缓了其向纤维状形貌的转化；同时，有效抑制了β‑淀粉样蛋白聚集过程中形成的聚集体所诱导的细胞毒性。胭脂虫红酸作为一种潜在的新药、保健品或食品分子，是理想的聚集抑制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药、食品、保健品技术领域，具体涉及胭脂虫红酸在制备抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病，常发于老年，临床表现为认知障碍，记忆力下降，行动能力丧失。目前，解释该疾病致病机理的假说包括胆碱能假说，β-淀粉样蛋白假说，Tau蛋白假说，金属离子紊乱假说等。
其中，β-淀粉样蛋白假说是目前解释AD发病机制的一个重要理论基础和研究依据。β-淀粉样蛋白(Aβ)是由淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein，APP)经β-分泌酶和γ-分泌酶剪切作用而产生的。Aβ在脑内积累过多，使细胞内产生Aβ老年斑，从而引发神经毒性，造成神经元的损伤或者死亡。
由于Aβ的聚集沉淀与AD发病密切相关，因此如何阻止Aβ聚集沉淀成为当前研究者关注的热点问题。
发明内容
本发明提出胭脂虫红酸在抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途，可作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂并将其用于制备药物、保健品或食品中，能够有效抑制β-淀粉样蛋白聚集，从而防止AD的发生。
本发明提出胭脂虫红酸在抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途。
进一步地，β-淀粉样蛋白为Aβ39，Aβ40，Aβ42或Aβ43中的一种或两种以上。
进一步地，β-淀粉样蛋白为Aβ40。
进一步地，胭脂虫红酸作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂在制备药物、保健品或食品中的用途。
进一步地，胭脂虫红酸作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂用于制备预防或治疗阿尔兹海默症的药物。
进一步地，胭脂虫红酸以水分散体系存在。
进一步地，胭脂虫红酸在水分散体系中的浓度为12.5μM-125μM。
本发明的胭脂虫红酸在抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途具有以下优势：
本发明提出了胭脂虫红酸在抑制Aβ40聚集中的用途，可作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂并将其用于制备药物、保健品或食品中，能够有效抑制β-淀粉样蛋白聚集，从而防止AD的发生。在一定浓度范围内，随着胭脂虫红酸浓度增加，抑制效果越好；胭脂虫红酸改变了聚集的形貌，阻止并减缓了其向纤维状形貌的转化；同时，有效抑制了β-淀粉样蛋白聚集过程中形成的聚集体所诱导的细胞毒性。胭脂虫红酸作为一种潜在的新药、保健品或食品分子，是理想的聚集抑制剂。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例1中不同浓度胭脂虫红酸与Aβ40共培养不同时间后培养物的ThT荧光图；
图2为本发明实施例2中不同浓度胭脂虫红酸与Aβ40共培养24h后培养物对PC12的MTT细胞毒性图；
图3为本发明实施例3中胭脂虫红酸与Aβ40共培养24h后培养物对PC12的FDA/PI染色图；
图4为本发明实施例4中不同浓度胭脂虫红酸与Aβ40共培养不同时间后培养物的二级结构变化图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明实施例提出胭脂虫红酸在抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途。也即，本发明提出一种胭脂虫红酸作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂的用途。
现有的聚集抑制剂种类众多，主要包括有机小分子类、多肽类、蛋白及酶类、抗体类、纳米颗粒类和金属鳌合剂类等。而本发明实施例提出胭脂虫红酸在抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途。
胭脂虫红酸的结构式为：
胭脂虫红酸(也称洋红酸、胭脂红，英文Carmine)是一种蒽醌类天然色素，相对于现有技术中其他天然色素，胭脂虫红色素理化性质非常稳定，是食品、化妆品、医药及纺织品的优良着色剂。研究表明，胭脂虫红色素除了着色功能外，对病毒性疾病(如水疱性口炎、疱疹性口炎等)、癌症和艾滋病等具有一定的防治作用。而本发明提供了一种胭脂虫红酸在制备β-淀粉样蛋白聚集抑制剂的新用途，为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂的研究提供了新思路。
在本发明一实施例中，β-淀粉样蛋白可以为Aβ39，Aβ40，Aβ42或Aβ43中的一种或两种以上。β-淀粉样蛋白是I型跨膜蛋白淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)，是在β-和γ-分泌酶的水解作用下形成的以α-螺旋或无规则卷曲为主的淀粉样多肽。由于γ-分泌酶的水解位点不同从而产生不同类型的Aβ异构体，如Aβ39，Aβ40，Aβ42和Aβ43。
优选的，β-淀粉样蛋白为Aβ40。Aβ40是最主要的短肽之一，在AD形成和发展中起至关重要的作用。脑内Aβ40含量最高，因此优选Aβ40作为研究对象效果更佳。
在本发明又一实施例中，胭脂虫红酸作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂在制备药物、保健品或食品中的用途。本发明充分利用胭脂虫红酸毒副作用小，且食用方便，患者顺应性良好的特性，将其用于药物、保健品或食品的新开发。
需要指出，本发明实施例中制备各种含有各种比例活性成分的药物及其组合物的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。例如，本发明实施例中胭脂虫红酸的制备方法为常规技术手段，或者直接购买而得(本发明胭脂虫红酸购自damas-beta公司)，本发明在此不再赘述。
在本发明一实施例中，胭脂虫红酸作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂用于制备预防或治疗阿尔兹海默症(AD)的药物。AD是一种中枢神经系统退行性疾病。正常生理条件下，Aβ40是可溶的，它的产生、降解和清除是一个动态平衡过程。但在AD患者脑内，这种平衡被破坏，Aβ40通过自身聚集形成难溶的沉淀，并生成老年斑，导致AD发生。通过抑制Aβ40的产生和聚集，从而防止AD的发生(Yanru Xin,et al,Conformation-Dependent Manipulation ofHuman Islet Amyloid Polypeptide Fibrillation by Shiitake-Derived Lentinan,ACSAppl Mater Interfaces,2018,10/37:31069)。
具体而言，胭脂虫红酸可以作为Aβ40聚集抑制剂用于制备预防和/或治疗AD的药物。将胭脂虫红酸用于制备抑制Aβ聚集的药物中，可通过抑制Aβ40的产生和聚集，从而防止AD的发生。
在本发明又一实施例中，药物的剂型可以为针剂、片剂、硬胶囊或软胶囊。具体地，胭脂虫红酸可以以粉末混合物的形式存在，可以用于制备用于抑制β-淀粉样蛋白聚集的粉末混合物型药物，如片剂、硬胶囊；或者，可以以胭脂虫红酸的分散体系的形式存在，即，胭脂虫红酸可以用于制备用于抑制β-淀粉样蛋白聚集的液体型药物，如针剂、注射液、软胶囊。
如上，在本发明一实施例中，胭脂虫红酸可以以水分散体系存在，如剂型可以为糖浆，液体载体为水作为分散介质。制备药物方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。因此，当剂型为糖浆时，还可以蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量为无毒。
具体而言，这些制剂应该包含12.5μM-125μM的活性成分，即胭脂虫红酸在水分散体系中的浓度为12.5μM-125μM，具体可以为12.5μM，25μM，50μM，75μM，125μM等。控制在该浓度范围内，可实现较好的β-淀粉样蛋白聚集的抑制效果。
在本发明又一实施例中，胭脂虫红酸也可以作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂用于制备食品和保健品。胭脂虫红酸作为β-淀粉样蛋白聚集的抑制剂制备的保健品或食品也可用于AD的发生。保健品和食品对人体的毒副作用相对较小，将其用于预防AD具有良好效果。可见，本发明实施例提供的用途进一步促进了治疗AD的研究进展。
具体而言，胭脂虫红酸可以以水分散体系存在，如可以制备为口服液、液体饮料的形式，以水作为分散介质。当制备为口服液、液体饮料形式时，还可以包括维生素、微量元素等营养成分。
具体而言，口服液、液体饮料等应该包含12.5μM-125μM的活性成分，即胭脂虫红酸在水分散体系中的浓度为12.5μM-125μM，具体可以为12.5μM，25μM，50μM，75μM，125μM等。
制备各种保健品或食品的方法是已知的，或根据本发明的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。本发明在此不再赘述。
下面将参考附图来详细说明本发明。
实施例1不同浓度胭脂虫红酸与Aβ40共培养不同时间后培养物的ThT荧光强度变化
首先，将Aβ40溶于六氟异丙醇溶液，得到1mg/mL的Aβ40溶液，将此溶液在4℃环境中静置2h，待其完全溶解呈澄清透明的溶液后，冰浴超声10min，使Aβ40处于单分散状态，冷冻干燥，获得Aβ40干粉，于-20℃保存。
取适量Aβ40干粉用20mM NaOH水溶液溶解，冰浴超声10min，使之充分溶解，得浓度为275μM的Aβ40母液。
其次，称取1.3mg ThT溶于14mL磷酸盐缓冲液(PBS，phosphate buffer saline，其中磷酸盐浓度为100mM，NaCL浓度为10mM)，得浓度为275μM的ThT母液。
再次，称取0.5mg胭脂虫红酸溶于1mL双蒸水，得浓度为1mM的胭脂虫红酸母液。
然后，将浓度为275μM的Aβ40母液以16000转速离心20min，去除已经发生聚集的多肽，取离心好的Aβ40上清液75％(体积比)，加入浓度为275μM的ThT母液，以及不同体积的胭脂虫红酸母液，得胭脂虫红酸终浓度分别为0μM，12.5μM，25μM，50μM，75μM，125μM的Aβ40溶液(其中，溶液中的Aβ40和ThT的浓度均为25μM)。其中，胭脂虫红酸终浓度为0μM的溶液为对照组，其余，Aβ40与胭脂虫红酸的浓度比分别为2:1，1:1，1:2，1:3，1:5。分别将上述溶液37℃原位培养。
不同培养时间下测定上述溶液在480nm处发射波长下的荧光强度，激发和发射缝宽均为5nm，扫描速度为100nm/min，然后将扫描所得荧光强度与时间作图(图1)。
由图1可知，加入胭脂虫红酸后Aβ40的ThT荧光强度明显下降，且ThT荧光下降程度与胭脂虫红酸浓度呈正比，说明胭脂虫红酸有效抑制了Aβ40聚集。
本发明实施例中超声所用仪器为NanoDrop 2000fluorometer(Thermo FisherScientific,MA,USA))。
实施例2用MTT方法检测不同浓度的胭脂虫红酸与Aβ40共培养24h后培养物对PC12的细胞毒性
细胞毒性实验中使用的细胞为鼠肾上腺嗜铬瘤细胞株(PC12)，具体处理如下：取低分化细胞，用含有10％胎牛血清和1％青霉素一链霉素的培养基进行培养，并向培养基中加入神经细胞生长因子(nerve growth ractor，NGF)，使其终浓度为50ng/mL，5％CO2，37℃培养3天。观察到PC12细胞在NGF诱导下长出较长的突起，成为高分化细胞后，向培养瓶中加入含有0.25％胰酶的溶液对高分化细胞进行消化，再用含有10％胎牛血清和1％青霉素一链霉素的DMEM培养基以适当浓度稀释细胞，以5×103cell/孔的细胞浓度加入到96孔板，每孔90μL。5％CO2，37℃培养24h。
配制含有Aβ40的胭脂虫红酸溶液，胭脂虫红酸的终浓度分别为0，12.5μM，25μM，50μM，75μM，125μM(其中，溶液中的Aβ40的浓度均为25μM，Aβ40的处理方法与实施例1相同)，37℃培养24h。
配制不含有Aβ40的胭脂虫红酸溶液，胭脂虫红酸的终浓度为12.5μM，25μM，50μM，75μM，125μM。
将上述老化好的Aβ40溶液(也即，胭脂虫红酸终浓度分别为0的Aβ40溶液)和加入不同浓度的胭脂虫红酸的Aβ40溶液加入到已经培养24h的含有PC12的96孔板中，添加量为10μL/孔。最终使加药孔中胭脂虫红酸终浓度分别为1.25μM，2.5μM，5μM，7.5μM，12.5μM，其中，Aβ40的终浓度为2.5μM(也即Aβ40与胭脂虫红酸的浓度比分别为1:0.5，1:1，1:2，1:3，1:5)。另外，设置空白孔，不加胭脂虫红酸和Aβ40溶液，仅加入PBS缓冲液10μL/孔。细胞在培养箱中以5％CO2，37℃培养48h后，加入10μL/孔的MTT溶液，使得培养基中的MTT终浓度为0.5mg/mL。5％CO2，37℃条件继续培养4h。
将不加Aβ40的胭脂虫红酸溶液(浓度分别为12.5μM，25μM，50μM，75μM，125μM)加入到已经培养24h的含有PC12的96孔板中，添加量为10μL/孔。最终使加药孔中胭脂虫红酸终浓度分别为1.25μM，2.5μM，5μM，7.5μM，12.5μM。另外，设置对照孔，不加胭脂虫红酸，仅加入PBS缓冲液10μL/孔。细胞在培养箱中以5％CO2，37℃培养48h后，加入10μL/孔的MTT溶液，使得培养基中的MTT终浓度为0.5mg/mL。5％CO2，37℃条件继续培养4h。
移除96孔板中溶液，每孔加入100μL的DMSO摇床震荡10min，检测570nm处吸光值。空白对照组培养基中不含Aβ40和胭脂虫红酸的孔，细胞活性记为100％，然后将其作为对照计算加药组的细胞存活率(图2)。实验中每个胭脂虫红酸浓度梯度设置6个复孔。
由图2a可知，Aβ40单独存在时，细胞存活率为40％。而加入不同浓度的胭脂虫红酸(1.25μM，2.5μM，5μM，7.5μM，12.5μM)后细胞存活率均有提高，说明胭脂虫红酸能够有效抑制Aβ40产生的细胞毒性。
由图2b可知，胭脂虫红酸本身也具有轻微的细胞保护作用。
实施例3用FDA/PI混合双染检测胭脂虫红酸与Aβ40共培养24h后培养物对PC12的细胞毒性
配制FDA储存液，称取FDA 5mg，加入1.5mL离心管，加入1mL的丙酮，振荡，包住锡纸并标记，-4℃度低温保存。配制PI储存液，称取PI 1mg，加入1.5mL离心管，加入l mL的PBS缓冲液，振荡，包住锡纸并标记，-4℃低温保存。
配制工作液，取10mL的PBS到离心管，加入上述FDA储存液20μL，上述PI储存液50μL，使FDA终浓度为10μg/mL，PI终浓度为5μg/mL。包住锡纸并标记，-4℃度低温保存。
取与实施例2相同方法分化处理好的PC12细胞，以密度5×104cell/mL稀释细胞，加入到6孔板，每孔2mL。5％CO2，37℃培养24h。
配制浓度为25μM的胭脂虫红酸溶液、浓度为25μM的Aβ40溶液、胭脂虫红酸终浓度为25μM的Aβ40溶液(其中，溶液中的Aβ40的浓度均为25μM，其中Aβ40的处理方法与实施例1相同，37℃培养24h。)
将上述老化好的胭脂虫红酸，Aβ40，胭脂虫红酸的Aβ40溶液加入到已经培养24h的含有PC12的6孔板中，200μL/孔。空白对照孔中加入PBS缓冲液200μL/孔。细胞在培养箱中以5％CO2，37℃培养48h后，进行FDA/PI混合双染。
慢速轻轻吸出培养基，用PBS轻洗2次并吸出。慢速贴壁加入染色液染色1-2min，PBS轻洗后荧光显微镜进行观察(图3)。与对照组相比，Aβ40可以使能被FDA染色的存活细胞数量减少，使能被PI染色的凋亡细胞数量增加。加入胭脂虫红酸后，可以明显降低Aβ40引起的细胞凋亡，并且其本身细胞毒性很小。
实施例4不同浓度胭脂虫红酸与Aβ40共培养不同时间后培养物的二级结构变化
配制浓度为30μM的Aβ40溶液和胭脂虫红酸终浓度分别为1μM，10μM，30μM，90μM的Aβ40溶液500μL(其中，溶液中的Aβ40的浓度均为30μM，Aβ40的处理方法与实施例1相同，37℃培养72h)。配制含有上述抑制剂或不含有抑制剂的Aβ40溶液，培养0h，取500μL培养液加入光程0.1mm的CD检测池中进行检测，波长扫描范围是190～260nm，带宽2nm，扫描速度是100nm/min，实验结果为三次扫描平均值，结果如图4a所示。
一般的α-螺旋具有的特征峰为在19X(X为0到9中任意数字)nm处有一正峰，在208nm和222nm处各有一个负峰。β-sheet构象为在195nm处有一正峰，在215nm-217nm处有一负峰。无规则卷曲构象是在200nm之前有一负峰，在218nm处有一微弱的正峰。
由图4a可知，Aβ40及Aβ40与不同浓度胭脂虫红酸共培养0h，其圆二色光谱曲线中蛋白二级结构多以无规则卷曲结构居多。
由图4b可知，Aβ40及Aβ40与不同浓度胭脂虫红酸共培养72h，随着培养时间的延长，在无胭脂虫红酸的Aβ40培养液中，Aβ40的结构转变为典型的β折叠结构，培养72h后，蛋白二级结构主要以β-折叠结构为主，但随着胭脂虫红酸浓度增加，其在195nm处β-折叠特征峰高度越来越小，说明胭脂虫红酸可以抑制Aβ40二级结构中的构象转化及β-折叠结构的形成。
实施例5胭脂虫红酸用于保健品的制备
重量份组成为(每份为0.01g)：胭脂虫红酸1份、维生素C10份、维生素H10份、硫酸亚铁5份、氧化锌1份。
引用时加水1L冲服。
使用该保健品与Aβ40制得的混合溶液进行荧光强度测试，与对照组(未添加胭脂虫红酸的保健品与Aβ40形成的溶液)进行比较，加入胭脂虫红酸后Aβ40的荧光强度明显下降，说明胭脂虫红酸有效抑制了Aβ40的聚集。
实施例6胭脂虫红酸用于饮料的制备
重量份数为(每份为0.01g)：胭脂虫红酸0.01份、柠檬酸50份、葡萄糖25份、水1000份。
通过溶解活性组分，混合，在85℃下搅拌1h，过滤，然后将所有组分填装进瓶中进行灭菌制得健康饮料。
Aβ聚集抑制剂是AD治疗新药开发的主要热点。Aβ聚集抑制剂通过抑制β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生和聚集，从而预防或治疗AD。本发明通过多种实验手段证明，胭脂虫红酸能有效抑制Aβ40的聚集并改变聚集体的形态，减缓或阻止Aβ40纤维化进程。同时，能有效抑制Aβ40聚集体对细胞产生的毒性。胭脂虫红酸作为药食同源的物质，毒副作用小，食用方便，是Aβ40聚集的理想抑制剂，具有广泛的应用前景。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.胭脂虫红酸在抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述β-淀粉样蛋白为Aβ39，Aβ40，Aβ42或Aβ43中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述β-淀粉样蛋白为Aβ40。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述胭脂虫红酸作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂在制备药物、保健品或食品中的用途。
5.根据权利要求1或4所述的用途，其特征在于，所述胭脂虫红酸作为β-淀粉样蛋白聚集抑制剂用于制备预防或治疗阿尔兹海默症的药物。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述胭脂虫红酸以水分散体系存在。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述胭脂虫红酸在水分散体系中的浓度为12.5μM-125μM。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| KR102021748B1 (ko) * | 2019-03-12 | 2019-11-05 | 임삼옥 | 안전궤도사다리 |
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2019
- 2019-09-19 CN CN201910885783.9A patent/CN110548023A/zh active Pending
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