CN117137902B - (-)-驴食草酚在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及(‑)‑驴食草酚或其药学上可接受的衍生物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。本发明首次发现并通过实验证实，(‑)‑驴食草酚能够保护神经细胞，显著减轻Aβ42寡聚体对神经细胞的毒性，从而可预防、缓解、改善或治疗阿尔茨海默病，或延缓阿尔茨海默病的进程，因而有望成为阿尔茨海默病的候选治疗药物，具有很大的临床应用前景和价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及(-)-驴食草酚或其药学上可接受的衍生物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
背景技术
已有的临床证据显示，胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂对于AD患者的认知水平和日常生活能力具有一定程度的改善，但无法阻止或逆转AD疾病的进展。Aβ单克隆抗体虽然能够清除患者脑内的Aβ，但具有脑出血、脑水肿等副作用，而且价格昂贵。因此，目前尚缺乏能够有效阻止或逆转AD病程的疾病修饰类药物。
虽然AD的发病机制复杂多样，但Aβ的脑内沉积在AD的发生、发展中仍具有至关重要的作用。Aβ能够通过诱导神经炎症、氧化应激、神经元死亡、能量代谢异常等机制加重AD患者的脑病理改变和症状的严重程度。
(-)-驴食草酚((-)-Vestitol,C16H16O4,CAS:35878-41-2)的结构式如下：
(-)-驴食草酚是从非洲紫檀、印度黄檀等植物中提取的小分子量天然异黄烷类化合物，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等治疗潜力。例如，中国专利CN 202110614455.2公开了(-)-驴食草酚在防治溃疡性结肠炎方面的功效。
发明内容
发明目的
本发明的目的在于提供(-)-驴食草酚或其药学上可接受的衍生物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
所用(-)-驴食草酚为中药植物中的中药单体成分，为天然化合物，具有来源广、副作用小等优点，其可通过影响Aβ机制来预防、缓解、改善或治疗AD疾病，或延缓AD疾病的进程，为AD疾病提供了一种新的、有效的治疗选择。
解决方案
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供了(-)-驴食草酚或其药学上可接受的衍生物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
在具体实施方案中，所述(-)-驴食草酚或其药学上可接受的衍生物可以为(-)-驴食草酚的药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化物。
可行地，所述(-)-驴食草酚的前药为在生物体内能转化成(-)-驴食草酚的药物。
可行地，所述(-)-驴食草酚的盐为(-)-驴食草酚的选自以下的盐类型：盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、溴酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、高氯酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
上述用途中，所述治疗阿尔茨海默病包括以下的一项或多项：
(1)延缓阿尔茨海默病的进展速度；
(2)改善阿尔茨海默病引起的症状；优选地，改善认知功能障碍、神经心理症状、精神症状、行为异常、睡眠紊乱等症状；
在具体实施方案中，所述改善神经心理症状为改善焦虑和/或抑郁。
上述用途中，所述预防和/或治疗阿尔茨海默病通过选自以下的机制来实现：
i)减少β-淀粉样蛋白的产生或聚集，或清除β-淀粉样蛋白；
ii)减少磷酸化tau蛋白的产生或聚集，或清除磷酸化tau蛋白；
iii)改善神经元凋亡；
iv)改善神经突触损伤；
v)改善线粒体能量代谢障碍；
vi)抑制氧化应激损伤、神经炎性反应或免疫反应，减少神经损伤和死亡；
vii)促进细胞自噬过程，清除异常蛋白和代谢产物；
viii)改善脑血管功能，促进脑血液循环；
ix)改善血脑屏障功能；
x)促进神经营养因子的合成或释放，提高神经细胞活性或促进神经再生；
xi)调节乙酰胆碱、谷氨酸和多巴胺等神经递质的平衡，改善神经传导。
上述用途中，作为优选，所述药物包含预防和/或治疗有效量的(-)-驴食草酚或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
可行地，所述药物的给药方式为选自以下的一种或几种：口服、注射、植入、喷雾和/或吸入。
可行地，所述药物的剂型为选自以下的一种或几种：注射剂、口服液、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、汤剂、缓控释制剂、肠溶剂、气雾剂或混悬剂。
第二方面，本发明提供了一种预防和/或治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用预防和/或治疗有效量的(-)-驴食草酚或其药学上可接受的衍生物。
术语“有效量”指有效成分经单次或多次施用于患者而给所诊断或所治疗的患者提供预期效应的量或剂量。有效量可由所参与的诊断医师作为本领域技术人员通过已知技术以及在类似情形下所得的观察结果而确定。在确定所施用有效成分的有效量或剂量时，所参与的诊断医师应考虑多种因素，所述因素包括但不限于：哺乳动物的种属；体积、年龄及一般健康；所涉及的具体疾病；该疾病的涉入程度或严重程度；个体患者的响应；所施用的具体化合物；给药模式；所施用制剂的生物利用度性质；所选择的给药方案；伴随药物疗法的使用；以及其它相关的情形。
有益效果
本发明提供了(-)-驴食草酚或其药学上可接受的盐、前药或水合物在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。发明人通过实验证实，(-)-驴食草酚能够保护神经细胞，显著减轻Aβ42寡聚体对神经细胞的毒性，从而可预防、缓解、改善或治疗AD疾病，或延缓AD疾病的进程，是阿尔茨海默病的很有前景的候选治疗药物。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
图1显示了本发明实施例1的不同Aβ42寡聚体浓度处理HT22细胞24小时的细胞活力比较；其中，横坐标显示各处理组，纵坐标显示细胞活力(％)；横坐标中，0μM为阴性对照组，其余表示所显示浓度的Aβ42寡聚体处理组；**：与阴性对照组相比P<0.01；****：与阴性对照组相比P<0.0001。
图2显示了本发明实施例2的不同浓度(-)-驴食草酚在HT22细胞上的安全剂量实验结果；其中，横坐标显示各处理组，纵坐标显示细胞活力(％)；横坐标中，0μM为阴性对照组，其余表示所显示浓度的(-)-驴食草酚处理组；***：与阴性对照组相比P<0.001；****：与阴性对照组相比P<0.0001。
图3显示了本发明实施例3的不同浓度(-)-驴食草酚对10μM Aβ42寡聚体造模的HT22细胞的预防及治疗效果；其中，横坐标显示各处理组，纵坐标显示细胞活力(％)；****：与阴性对照组相比P<0.0001；###：与Aβ42寡聚体组相比P<0.001。
图4显示了本发明实施例4的不同Aβ42寡聚体浓度处理BV2细胞24小时的细胞活力比较；其中，横坐标显示各处理组，纵坐标显示细胞活力(％)；横坐标中，0μM为阴性对照组，其余表示所显示浓度的Aβ42寡聚体处理组；****：与阴性对照组相比P<0.0001。
图5显示了本发明实施例5的不同浓度(-)-驴食草酚在BV2细胞上的安全剂量实验结果；其中，横坐标显示各处理组，纵坐标显示细胞活力(％)；横坐标中，0μM为阴性对照组，其余表示所显示浓度的(-)-驴食草酚处理组；**：与阴性对照组相比P<0.01；****：与阴性对照组相比P<0.0001。
图6显示了本发明实施例6的不同浓度(-)-驴食草酚对10μM Aβ42寡聚体造模的BV2细胞的预防及治疗效果；其中，横坐标显示各处理组，纵坐标显示细胞活力(％)；****：与阴性对照组相比P<0.0001；#：与Aβ42寡聚体组相比P<0.05。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、元件、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
以下通过实施例进一步详细说明本发明。
以下实施例中，各原料均为商购，其中，(-)-驴食草酚购自云南西力生物技术股份有限公司，Aβ42寡聚体购自上海强耀生物科技有限公司。
以下实施例中，采用人源β-淀粉样蛋白1-42(β-amyloid1-42，Aβ1-42)寡聚体(以下简称“Aβ42寡聚体”)诱导的神经元样HT22细胞系和BV2小胶质细胞系构建AD细胞模型；并且，设置(-)-驴食草酚的浓度梯度，通过细胞毒性实验获得(-)-驴食草酚在HT22细胞系和BV2细胞系中的安全性剂量范围；进一步地，通过在建立AD细胞模型前给予药物预保护，然后在建立AD细胞模型后给予药物继续治疗，来确定(-)-驴食草酚对AD疾病的有效性，其中，进行了三次独立实验，使得实验结果可靠并且可重复。
实施例1：利用Aβ42寡聚体作用于HT22细胞系，构建AD细胞模型
1)Aβ42寡聚体的合成
Aβ42寡聚体由上海强耀生物科技有限公司完成；具体地，基于人源β-淀粉样蛋白1-42(β-amyloid1-42，Aβ1-42)单体(以下简称“Aβ1-42单体”)，体外合成Aβ寡聚体形式；体外合成寡聚体的具体合成方法如下：将Aβ1-42单体以1mg/ml的浓度溶解在六氟异丙醇(HFIP)溶剂中，1小时后，在真空浓缩器中除去HFIP，以透明胶片状沉在管底，将胶片状物质溶于二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)孵育、寡聚化，4℃保存24小时，并通过电镜确定是否形成Aβ寡聚体(方法可参考Li et al.,J Alzheimers Dis,2021和Li et al.,MolNeurobiol,2022)。将Aβ42寡聚体制备成1mM的粉末，纯度为95％。
2)Aβ42寡聚体工作液的制备
将Aβ42寡聚体溶解于DMSO中，配置成5mM浓度的储存液，储存于-80℃；用DMEM将上述储存液稀释至100μM，配制成Aβ42寡聚体中间液，然后以14,000×g离心10分钟，以去除任何不溶性聚集体。在使用前，用DMEM培养基稀释至所需浓度的工作液，设置浓度梯度为1.25μM、2.5μM、5μM、10μM、20μM、40μM，以供使用。
3)AD细胞模型的构建
基于Aβ42寡聚体的AD细胞模型的构建方法已在多篇发表过的文章中公开(例如，Yu et al.,Psychopharmacology,2022；Toledo et al.,Front Neurosci,2021；Kam etal.,Cell Biol Toxicol,2019；Kim et al.,Free Radical Bio Med,2016)，是一种广泛接受的AD细胞模型构建方法。具体程序为：将5ml胎牛血清与500μl双抗(50U/ml青霉素和50g/ml链霉素溶液)加入到44.5ml的DMEM培养基中，配制成50mL的DMEM完全培养基，此时胎牛血清浓度为10％，双抗浓度为1％，封口膜密封，放置于4℃保存，有效期30天。将HT22细胞接种于上述配置的完全培养基中，于37℃、5％ CO2和95％空气的湿润环境中培养过夜，直至细胞生长至对数期。
将培养好的HT22细胞进行计数并接种于96孔板，其中，每孔接种5000个细胞，用上述的完全培养基稀释HT22细胞至所需细胞量，并使得每孔含100μl的细胞培养液；每一列对应一组(每组有6个复孔)，其中一列不加细胞仅加培养基作为空白组。将接种了HT22细胞的96孔板置于37℃、5％CO2和95％空气的湿润环境中培养过夜，然后，吸弃孔中的完全培养基，每一列对应一组，分别为：空白组(不含细胞)、阴性对照组(control)(含有细胞、不含Aβ42寡聚体)、各浓度梯度的Aβ42寡聚体组(分组情况见表1)，其中，在各浓度梯度的Aβ42寡聚体组中加入对应浓度的Aβ42寡聚体溶液(用无血清DMEM培养基配制，每孔100μl)，空白组和阴性对照组(control)分别加入100μl无血清DMEM培养基，37℃培养箱培养24小时。
表1、96孔板中分组情况
以上表1中，Aβ42寡聚体组按照Aβ42寡聚体的浓度梯度分为若干组，一个浓度对应一组；并且，培养基指无血清的DMEM培养基。
4)细胞毒性实验确定Aβ42寡聚体构造AD细胞模型所需的毒性浓度
向上述步骤3)培养后的培养液中加入10μl CCK-8溶液(购自新赛美生物科技有限公司，CCK-8溶液相当于培养液体积的10％)继续培养2小时，然后终止培养，放入酶联免疫检测仪(Thermo)上避光孵育2分钟，测定450nm处吸光值，记录结果，分别得到空白组、阴性对照组(control)、各浓度梯度的Aβ42寡聚体组的吸光值。以空白组为基准调零，计算不同浓度Aβ42寡聚体对HT22细胞的毒性作用，以明确AD细胞模型构建所需条件。
特定浓度Aβ42寡聚体组的细胞活力(％)＝(该Aβ42寡聚体组吸光值—空白组吸光值的平均值)/(阴性对照组吸光值的平均值—空白组吸光值的平均值)×100％
阴性对照组(control)的细胞活力(％)＝(阴性对照组吸光值—空白组吸光值的平均值)/(阴性对照组吸光值的平均值—空白组吸光值的平均值)×100％
所有数据以mean±SEM的形式表示，使用one-way analysis of variance(ANOVA)来检测三组或更多组之间的差异，使用Tukey’s post hoc test进行两组间比较；其中，P<0.05时差异有显著性。使用GraphPad Prism 8.0.1软件分析数据及绘图。
结果如图1所示，图1结果表明：10μM Aβ42寡聚体处理HT22细胞24小时可显著产生细胞毒性，HT22细胞活力显著降低，这提示AD细胞模型构建成功，因此，后续实验采用10μMAβ42寡聚体作为Aβ42寡聚体建模浓度。
实施例2：确定(-)-驴食草酚在HT22细胞系的安全性剂量范围
本实施例中，通过以下程序，确定(-)-驴食草酚在HT22细胞系的安全性剂量范围：
用DMSO溶解(-)-驴食草酚原药，配置成50mM浓度的储存液，于-80℃储存；用无血清DMEM培养基将所述储存液稀释成100μM浓度的中间液，于-20℃储存；使用时，用无血清DMEM培养基将中间液稀释成工作液，配置如下浓度梯度的工作液：5μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM。
将实施例1步骤2)培养好的HT22细胞进行计数并接种于96孔板，其中，每孔接种5000个细胞，用完全培养基稀释至所需细胞量，并使得每孔100μl的细胞培养液；每一列对应一组(每组有6个复孔)，其中一列不加细胞仅加培养基作为空白组；将接种了HT22细胞的96孔板置于37℃、5％CO2和95％空气的湿润环境中培养过夜，然后，吸弃孔中培养基，按照表2的分组加入新的培养基或(-)-驴食草酚溶液，于37℃培养箱培养24小时后，进行细胞毒性实验(细胞毒性实验步骤同实施例1的步骤4)。
表2、96孔板中分组情况
以上表2中，(-)-驴食草酚组按照(-)-驴食草酚的浓度梯度分为若干组，一个(-)-驴食草酚浓度对应一组；并且，培养基指无血清的DMEM培养基，(-)-驴食草酚溶液是指上述采用无血清的DMEM培养基按照不同梯度浓度制备的溶液。
细胞活力的计算方法同实施例1。
结果如图2所示，图2结果表明：40μM及以上浓度的(-)-驴食草酚处理细胞24小时可显著产生细胞毒性，HT22细胞活力显著降低，因此，后续实验在5～10μM的剂量范围内设置(-)-驴食草酚的浓度梯度。
实施例3：(-)-驴食草酚对利用Aβ42寡聚体处理HT22细胞所构建的AD细胞模型的治疗效应
本实施例中，通过以下程序，检测(-)-驴食草酚对实施例1所构建的AD细胞模型的治疗效应：
1)采用无血清的DMEM培养基稀释(-)-驴食草酚，获得如下浓度梯度溶液：5μM，10μM；
2)采用无血清的DMEM培养基配置10μM Aβ42寡聚体溶液；
3)采用无血清的DMEM培养基配置(-)-驴食草酚与Aβ42寡聚体的混合溶液，获得如下浓度的混合溶液：5μM(-)-驴食草酚+10μM Aβ42，10μM(-)-驴食草酚+10μM Aβ42；
4)将培养好的HT22细胞进行计数并接种于96孔板，每孔5000个，完全培养基稀释至所需细胞量，并使得每孔含100μl细胞培养液；每一列对应一组(每组有6个复孔)，其中一列不加细胞仅加培养基作为空白组；将接种了HT22细胞的96孔板置于37℃、5％CO2和95％空气的湿润环境中培养过夜；然后，吸弃孔中培养基，按照表3的分组加入新的培养基或中药单体溶液，于37℃培养箱培养4小时。
表3、96孔板中分组情况
以上表3中，Aβ42寡聚体建模预保护组按照(-)-驴食草酚的浓度梯度分为若干组，一个(-)-驴食草酚浓度对应一组；并且，培养基指无血清的DMEM培养基，(-)-驴食草酚溶液是指上述采用无血清的DMEM培养基按照不同梯度浓度制备的溶液。
4)培养后，吸弃孔中培养基，按照表4的分组加入新的培养基、Aβ42寡聚体或(-)-驴食草酚与Aβ42寡聚体的混合溶液，于37℃培养箱培养24小时，进行细胞毒性实验(细胞毒性实验步骤同实施例1的步骤4)。
表4、96孔板中各组分组情况
以上表4中，Aβ42寡聚体建模治疗组按照(-)-驴食草酚与Aβ42寡聚体混合溶液的浓度梯度分为若干组，一个浓度对应一组；并且，培养基指无血清的DMEM培养基，10μM Aβ42寡聚体溶液是指上述采用无血清的DMEM培养基制备的溶液，(-)-驴食草酚与Aβ42寡聚体混合溶液是指上述采用无血清的DMEM培养基按照不同梯度浓度制备的溶液。
细胞活力的计算方法同实施例1。
结果如图3所示，图3结果表明：5μM和10μM(-)-驴食草酚预保护4小时及治疗24小时可显著减轻Aβ42寡聚体对HT22细胞的毒性，说明：(-)-驴食草酚对AD疾病具有明显的预防及治疗作用。
实施例4：利用Aβ42寡聚体作用于BV2细胞系，构建AD细胞模型
模型构建方法已在多篇发表过的文章中公开(例如，Wang et al.,BiomedPharmacother,2023；Li et al.,J Alzheimers Dis,2021)，是一种广泛接受的AD细胞模型构建方法。具体操作可参照实施例1。细胞活力的计算方法同实施例1。
结果如图4所示，图4结果表明：10μM Aβ42寡聚体处理BV2细胞24小时可显著产生细胞毒性，BV2细胞活力显著降低，提示AD细胞模型构建成功，因此，后续实验采用10μM Aβ42寡聚体作为Aβ42寡聚体建模浓度。
实施例5：确定(-)-驴食草酚在BV2细胞系的安全性剂量范围
本实施例中，参照实施例2中所记载的程序，确定(-)-驴食草酚在BV2细胞系的安全性剂量范围。细胞活力的计算方法同实施例1。
结果如图5所示，图5结果表明：20μM及以上浓度的(-)-驴食草酚处理细胞24小时可显著产生细胞毒性，BV2细胞活力显著降低，因此，后续实验在5～10μM的剂量范围内设置(-)-驴食草酚的浓度梯度。
实施例6：(-)-驴食草酚对利用Aβ42寡聚体处理BV2细胞所构建的AD细胞模型的治疗效应
本实施例中，参照实施例3中所记载的程序，确定(-)-驴食草酚对利用Aβ42寡聚体处理BV2细胞所构建的AD细胞模型的治疗效应。细胞活力的计算方法同实施例1。
结果如图6所示，图6结果表明：5μM和10μM(-)-驴食草酚预保护4小时及治疗24小时可显著减轻Aβ42寡聚体对BV2细胞的毒性，说明：(-)-驴食草酚对AD疾病具有明显的预防及治疗作用。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.(-)-驴食草酚或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述(-)-驴食草酚的盐为(-)-驴食草酚的选自以下的盐类型：盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、溴酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、高氯酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物包含预防和/或治疗有效量的(-)-驴食草酚或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的给药方式为选自以下的一种或几种：口服、注射、植入、喷雾和/或吸入。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为选自以下的一种或几种：注射剂、口服液、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、汤剂、缓控释制剂、肠溶剂、气雾剂或混悬剂。
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| 乌拉尔甘草化学成分及其神经保护活性研究;魏冠华;《乌拉尔甘草化学成分及其神经保护活性研究》;20221215(第12期);E057-38，第59页第2段，第10页续表 1-5 * |
| 仁茹醇提部位的生物活性及其化学成分的初步研究;任丽莉;《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）. 工程科技Ⅰ辑》;20050315(第1期);B016-445，摘要，第10页表1-5 * |
| 基于网络药理学探究黑逍遥散治疗阿尔茨海默病的分子作用机制;雷超芳；等;《世界科学技术-中医药现代化》;20220208;第23卷(第12期);第4408页表1右栏 * |
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