WO2007132784A1 - アントラキノン誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬、認知異常の治療薬 - Google Patents

アントラキノン誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬、認知異常の治療薬 Download PDF

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WO2007132784A1
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anthraquinone
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Hiroyuki Nawa
Makoto Mizuno
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Niigata University
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Definitions

  • the present invention relates to an antipsychotic drug containing an anthraquinone derivative as an active ingredient, and a therapeutic drug for cognitive abnormalities in brain function diseases represented by schizophrenia.
  • Schizophrenia once called schizophrenia, is a very serious chronic disease that affects 0.7-1.0% of the population and produces hundreds of thousands of long-term hospitalized patients in Japan. .
  • the main symptoms of this disease are not only positive symptoms such as delusions, hallucinations and hallucinations, but also cognitive deficits such as perceptual abnormalities and negative symptoms such as withdrawal and depression symptoms. is there. At present, not only the cause of the onset but also the understanding of biological pathology is not clear.
  • Schizophrenia is a mental disorder that develops from symptoms of perception, thinking, emotion, and behavior in the adolescence to the middle, and is often chronic and causes various difficulties in social adaptation.
  • the As for the psychiatric symptoms positive symptoms (such as hallucinations, delusions, attenuating thoughts, tension symptoms, strange behavior) , Language disorder, attention deficit), etc., and each patient takes various forms.
  • Socially due to the peculiarity of the disease state of this disease, establishment of a comprehensive comprehensive treatment system such as early detection, treatment, rehabilitation activities and prevention of recurrence is desired, but in many cases, radical treatment is ineffective. It is said that the current situation is difficult.
  • schizophrenia is psychopathologically subdivided, and as a psychosis that exhibits mental dysfunction similar to schizophrenia, short-term psychotic disorder, schizophrenia-like disorder, schizophrenia disorder, This includes seizure disorder, delusional disorder, and schizophrenic personality disorder.
  • drugs that antagonize the neurotransmitter dopamine have been useful as therapeutic agents for improving the positive symptoms of schizophrenia, and various therapeutic agents have been developed.
  • Traditional anti-halogens such as haloperidol and black mouth promazine which have been used as first-line drugs for a long time
  • Psychotic drugs have an effect of improving positive symptoms of schizophrenia through a strong dopamine D2 receptor blocking action.
  • these drugs are very limited and have no effect on negative symptoms and cognitive impairment.
  • long-term administration of these drugs for more than a year is indispensable, and side effects called extrapyramidal symptoms such as Parkinson's symptoms, akasidya, and dyskinesia have been regarded as problems.
  • nerves such as dopamine and serotonin are used.
  • Development of new drugs that act through a mechanism that does not antagonize transmitters and that are effective in restoring cognitive function in schizophrenia and similar mental disorders has been desired.
  • ErbBl gene product (aka HER1 or EGFR), an epidermal growth factor receptor, associates with a non-receptor tyrosine kinase molecule called Erb B2 (aka HER2 or NEU) Using the pathway, it is transmitted into the cell.
  • ErbB2 is a proto-oncogene and is positioned as an important molecule for canceration in breast cancer and lung cancer.
  • Emmon emomn: 1,8— Dihydorxy—Rhiemon, alo e— emodin: 1, 8— Dihydorxy— 3— metnoxy—Ri—methylanthraquinone-containing finon, physcion: 1,8— Dihydorxy— 3— (hydroxymethyl) anthraquinone), rhein (rhein: 4,5— dihydroxy— 9, 1 0— dioxo— 9,10— dihydroanthracene— 2— carboxylic acid), chrysophanol ⁇ nore (chrysophanol), sennoside A (sennoside A; CHO), sennoside B (sennoside B; CHO)
  • the epidermal growth factor binds to an epidermal growth factor receptor which is an ErbBl gene product.
  • the same endogenous protein factors that bind to the epidermal growth factor receptor include tumor growth factor (TGF alpha), heparin-binding epidermal growth factor (HB-EGF), amphiregulin, betacellurin, and epiregulin.
  • TGF alpha tumor growth factor
  • HB-EGF heparin-binding epidermal growth factor
  • amphiregulin amphiregulin
  • betacellurin betacellurin
  • epiregulin epiregulin
  • the present invention provides a therapeutic agent for cognitive dysfunction represented by schizophrenia with the following characteristics.
  • An antipsychotic drug containing an anthraquinone derivative as an active ingredient containing an anthraquinone derivative as an active ingredient.
  • the above-mentioned anthraquinone derivative strength The group power consisting of emodin, aloe emodin, fission, lane, and talisofanol.
  • the antipsychotic agent according to (1) above which is a selected compound or a derivative thereof.
  • R 1 represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group
  • R 2 represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group.
  • R is a linear or branched, saturated or unsaturated C2-C6 linear aliphatic polycarboxylic acid substituted with a hydrophilic group on the aliphatic chain; An aromatic polycarboxylic acid, an amino acid, or an amino sugar acetal substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring; and an inorganic acidity representing a selected substituent).
  • a therapeutic agent for cognitive abnormalities containing an anthraquinone derivative as an active ingredient.
  • R 1 represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group
  • R 2 represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group.
  • R is a linear or branched, saturated or unsaturated C2-C6 linear aliphatic polycarboxylic acid substituted with a hydrophilic group on the aliphatic chain; An aromatic polycarboxylic acid, an amino acid, or an amino sugar acetal substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring; and an inorganic acidity representing a selected substituent).
  • R 1 represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group
  • R 2 represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group.
  • R is a linear or branched, saturated or unsaturated C2-C6 linear aliphatic polycarboxylic acid substituted with a hydrophilic group on the aliphatic chain; An aromatic polycarboxylic acid, an amino acid, or an amino sugar acetal substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring; and an inorganic acidity representing a selected substituent).
  • R 1 represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group
  • R 2 represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group.
  • R is a linear or branched, saturated or unsaturated C2-C6 linear aliphatic polycarboxylic acid substituted with a hydrophilic group on the aliphatic chain; An aromatic polycarboxylic acid, an amino acid, or an amino sugar acetal substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring; and an inorganic acidity representing a selected substituent).
  • an anthraquinone derivative such as emodin is provided as an antipsychotic agent or a therapeutic agent for cognitive abnormalities in brain dysfunction.
  • Fig. 1 shows the test results (%) of prepulse inhibition after chronic administration of lecithin or emodin emulsified with lecithin to normal animals or EGF-treated schizophrenia model rats. It is the graph showing.
  • FIG. 2 is a graph showing the startle response intensity to 120 dB explosion after chronic administration of lecithin or emodin emulsified with lecithin to normal animals or EGF-treated schizophrenia model rats. is there.
  • Figure 3 shows the results of prepulse inhibition in rats with schizophrenia who were orally administered MK-801, when MK-801 was administered alone, and when MK-801 and emodin were administered simultaneously. It is the graph showing.
  • Figure 4 shows the total amount of exercise in schizophrenia model rats administered methamphetamine subcutaneously when emodin was pre-administered and when methamphetamine was administered subcutaneously without emodin pre-administration. (DIST; upper panel) and normal behavior (STER; lower panel).
  • FIG. 5 is a graph showing prepulse inhibition test results (%) after chronic administration of emodin to hippocampal schizophrenia model rats.
  • an antipsychotic drug containing an anthraquinone derivative as an active ingredient or a therapeutic drug for schizophrenia-like cognitive abnormality '' refers to a human animal under physiological conditions. It is intended to generically refer to drugs that can treat cognitive impairment, brain dysfunction, and mental disorders.
  • the term “antipsychotic agent” means a drug effective for treating schizophrenia or similar mental dysfunction.
  • cognitive abnormality indicates a disorder or lack of attention, confusion or comprehension in language and conversation derived from it, and characteristic bias or persistence in recognition and judgment of things. Means that. Such cognitive abnormalities mean cognitive abnormalities commonly seen in cerebral dysfunction, including schizophrenia, obsessive compulsive disorder, autism, attention deficit hyperactivity disorder, and emotional disorder.
  • emodin, aloe-emodin, physcion examples include natural anthraquinones such as rhein, chrysophanol, sennoside, or derivatives thereof, or their related ErbB2 tyrosine kinase enzyme inhibitors. Can be used as a safe drug.
  • the anthraquinones used in the present invention are those represented by the above chemical formulas 1 to 4.
  • R 1 represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group
  • R 2 is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxy.
  • the substituent which is an alkyl group is represented.
  • the short chain represents 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • the alkyloxy group is preferably a methoxy group
  • the short chain alkyl group is preferably a methyl group
  • the short chain hydroxyalkyl group is preferably a hydroxymethyl group.
  • anthracene derivatives such as emodin and fission have been proposed for various physiological activities. For example, many effects such as anti-inflammatory action, constipation improving action, diuretic action, blood pressure lowering action, and anticancer action have been proposed. Although not necessarily proved medically, it inhibits the inflammatory mediator Nf KB along with its anti-oxidative action, and various tyrosine kinases.On-cone products (ras, yes, src, ips, fes, abl, ros, fgr, neu, Fins, mos, raf) activity inhibition has also been proposed (Reference 20).
  • a typical example of such an emodin-like tyrosine kinase inhibitor against ErbB2 is an anthraquinone having the chemical structure described in Table 1 of Reference 21, and these compounds are listed in Table 1 of Reference 21 (International Publication W01997Z27848). Is shown in Table 1 below.
  • the present invention is not limited to the use of these inhibitors, and other compounds having structural and Z or functional properties similar to emodin may be used.
  • the emodin class of antipsychotics is a derivative of anthraquinone, Or an analog.
  • Antipsychotics that fall under this category include, for example, emodin, emodin 8-0-D-darcoside, chrysophanic acid, gluco-crysophanic acid, physcion, Can be physcion-8- 0- D- dalcoside, or any of the other structures in ref. 21 (eg DK- -8; DK-III-19; DK-III- 47; DK— III— 48; DK— ⁇ — 13; DK— ⁇ — 11; DK— ⁇ — 1; DK— ⁇ — 2; DK-IV- 1; DK- V- 47; DK- V- 48; DK-III-52).
  • the representative anthracene derivative ErbB2 tyrosine kinase inhibitor is emodin.
  • aloeemodin and its derivatives described in Chemical Formula 2 and Chemical Formula 4 exhibit similar activity, and thus have been reported to be effective as anticancer agents (Reference 18).
  • anthraquinones represented by Chemical Formula 2 and Chemical Formula 4 are positively charged or negatively charged at the 3-position of the mother nucleus, carboxyl group, amino group, amino sugar acetal, or inorganic.
  • Aloe emodin derivatives substituted with acid which are said to exhibit excellent solubility and antitumor activity. Therefore, also in the present invention, examples of substances that give more preferable embodiments include aloeemodin and its derivatives represented by Chemical Formula 2 and Chemical Formula 4.
  • anthraquinones such as emodin are contained in many plant extracts such as Daiya aloe, cocoon extract containing the above active ingredients is replaced with antipsychotics instead of pure anthraquinones compounds. It can be administered as a drug.
  • Anthraquinones contained in natural products are sugar-modified at the 1-position or 8-position, such as aroin, with a 0-glycoside bond. It is often present in plants and in this case it is metabolized in the human body and active ingredients may be produced in the body.
  • the plant itself containing an anthraquinone as an active ingredient, or a solvent extract thereof can also be used.
  • the solvent extract can be obtained by an extraction method generally used for extraction.
  • the extraction solvent is not particularly limited as long as plant power is generally used in extracting the components thereof, for example, hot water or water; lower alcohols such as ethanol, isopropyl alcohol, n-butanol; Polyhydric alcohols such as lenglycol and 1,3-butylene glycol; hydrates of these alcohols; hydrocarbon solvents such as n-hexane and toluene.
  • water, ethanol or hydrous ethanol is preferred because it can be used as it is in the preparation.
  • the whole plant or rhizome is pulverized, 10 mass times water is added thereto, extracted at 95 ° C for 15 to 30 minutes, and extracted by standing. Thereafter, the solvent extract may be appropriately concentrated and dried as necessary.
  • the anthraquinones are usually used in a free form, but it is not particularly necessary to be a free form, that is, a pharmacologically acceptable salt, for example, an alkali metal such as sodium or lithium. Salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, organic amine salts such as triethylamine and triethanolamine, basic amino acid salts such as lysine and arginine, etc. It can also be used in the form of being hydrolyzed to be converted into a free form, for example, in the form of an ester such as monomethylemodin, or in the form of a glycoside such as 1-darcoside or 8-darcoside. Such anthraquinones modified with sugar can also function as an antipsychotic.
  • a pharmacologically acceptable salt for example, an alkali metal such as sodium or lithium. Salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, organic amine salts such as trieth
  • the therapeutic agent for cognitive dysfunction or the antipsychotic agent of the present invention contains anthraquinones such as emodin as its active ingredient. Since the site of action is thought to be in the brain, the drug of the present invention can be administered orally for drugs that can cross the blood brain barrier. When oral administration is not possible, it can be administered in the form of injections or suppositories. In fact, for emodin, which is undergoing animal experiments and preclinical studies as anticancer agents, O.lmgZkg body weight to lOOOmgZkg body weight, preferably lmgZkg body weight to lOOmgZkg body weight is limited to that range Then Absent. Depending on the side effects, the dose must be reduced. The dose is determined in consideration of the age, weight, severity of the disease, presence of comorbidities, etc. of the patient who receives the drug. Within the scope of the technology.
  • the ability to be administered orally in a commonly used dosage form is not limited thereto.
  • a pharmaceutical carrier commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, stabilizers, solvents, etc. can be added. They are not limited. By using an appropriate carrier, it can be expected that the active ingredient is transferred into the brain and the drug efficacy is increased.
  • the therapeutic agent of the present invention may be administered directly into the brain.
  • the effects are limited to the brain, so systemic side effects as seen in conventional anticancer treatments can be avoided and the ability to cross the brain blood barrier should be considered.
  • Medication and treatment can be performed without
  • intraventricular administration using a minipump or injection into cerebrospinal fluid is used.
  • administration of lmg or more per day is desirable.
  • Behavioral measurements such as prepulse inhibition, latin inhibition, social interaction, and exploratory momentum in startle responses are known as methods for evaluating cognitive abnormalities.
  • Prepulse inhibition in the startle response is a test of the perceptual and motor response ability using the startle response that can be evaluated in common for humans and animals as an index. In this test, abnormalities in attention and brain information processing, which are considered to be the core of schizophrenia, can be evaluated scientifically and objectively.
  • the Prepulse Inhibition test itself was annoyed by a loud sound of about 120 dB, and it didn't cause a startle response in 30-150 milliseconds before giving a startle response. ) Will be triggered by the original loud sound. Measure the amount of decrease in the startle response.
  • This decrease due to prepulse is called prepulse inhibition, and it is known that prepulse inhibition shows an abnormal decrease in schizophrenic patients and schizophrenia model animals.
  • This cognitive index is thought to reflect a higher brain function called perceptual gating ability that selects effective information from a large number of perceptual information and thinks.
  • Abnormalities in prepulse inhibition in humans are mainly observed in patients with schizophrenia and similar psychotics. Others include obsessive compulsive disorder, attention deficit hyperactivity disorder, Huntington's disease, and autism. It may also be observed in patients with brain function disorders such as (Reference 22).
  • a sound stimulus 120dB
  • a sound pressure stimulus 75, 80, 85dB
  • a sound pressure stimulus 75, 80, 85dB
  • the pre-pulse inhibition was defined as the response ratio when combining startle response and pre-pulse with 120 dB alone.
  • Fig. 1 normal animals are control rats subcutaneously administered with cytochrome c in the infancy, and EGF models are schizophrenia model rats with epidermal growth factor administered subcutaneously in the infancy.
  • Lecithin was administered as an emulsifier dissolved in physiological saline, and emodin was administered as a lOmg / ml suspension of emodin emulsified with lecithin.
  • the epidermal growth factor administration group (Fig. 1: second window from the left) is the normal rat of the cytochrome-C administration group in the ANOV A test (Fig. 1: the first window from the left) Compared to It showed a significant decrease in spin inhibition (* p ⁇ 0.05).
  • the decrease in prepulse inhibition observed in the epidermal growth factor administration group (Fig. 1: second window from the left) recovered (Fig. 1: left force, left force, fourth window), and normal.
  • the level was the same as that of the rat ( Figure 1: first window from the left). This result shows that the abnormal response of the model animals measured by prepulse inhibition was improved by the administration of emodin.
  • SD rats treated with infantile epidermal growth factor or cytochrome c were used from 56-66 days of age to examine startle response.
  • the same amount of lecithin suspension without emodin was administered in the same manner.
  • the startle response intensity was measured with a small animal startle response measuring device (San Diego Instruments) (FIG. 2).
  • normal animals are control rats administered with cytochrome c subcutaneously in the infancy
  • EGF models are schizophrenia model rats administered with epidermal growth factor subcutaneously in the infancy.
  • Lecithin was administered as an emulsifier dissolved in physiological saline
  • emodin was administered as a lOmg / ml suspension of emodin emulsified with lecithin.
  • NMDA receptors Inhibitors of NMDA-type glutamate receptors (hereinafter referred to as NMDA receptors) have psychostimulant activity, and their administration in humans has positive symptoms of schizophrenia such as hallucinations and delusions, as well as schizophrenia such as depressive symptoms. It is thought to reproduce the pathology of schizophrenia because it induces negative symptoms (Reference 23).
  • MK-801 which is one of the inhibitors of NMDA receptors, are also treated with MK-801 because they exhibit abnormal behavioral indicators related to many schizophrenia, including prepulse inhibition (PPI). These animals are frequently used as animal models for schizophrenia (Reference 24).
  • Pretreatment power of mature rats with emodin The effects of MK-801-induced schizophrenia-like pathology were examined. Suspend emodin (emodin, Sigma) in physiological saline together with 1% lecithin (Wako Reagent) to prepare a suspension with a concentration of lOmg / ml, and use a gastric sonde for rats once a day. Then, gavage administration of 0.5 ml of emodin suspension was performed for 5 days. As a control group, the same amount of lecithin suspension without emodin was administered in the same manner.
  • MK-801 (trade name: Dizocilpine, compound name: MK-80, Tocris) (0.1 mg / kg body weight) was subcutaneously administered to these rats, and 1 hour later, the paragraph number of Example 1 [0034]
  • the PPI was measured using a startle reaction apparatus by the method described in Fig. 3 (Fig. 3).
  • the white column is the control group, and shows the results of the rats that were orally administered in advance with the same amount of lecithin suspension without emodin.
  • the black column shows the results of rats that were orally administered in advance with a lecithin suspension containing emodin.
  • MPI-801 was subcutaneously administered, and the PPI for 75, 80, and 85 dB prepulse sounds was measured 1 hour after administration.
  • the Y axis shows the PPI level, and the error bar length shows the standard deviation (SD).
  • pretreatment with emodin Figure 3, black column
  • showed a significant improvement in PPI ie, an increase in PPI level
  • PPI levels in normally mature rats are 50 or more.
  • rats that received only MK-801 chronic oral infusion of lecithin instead of emodin: open column
  • the PPI was 30 at any prepulse strength. It was below.
  • the PPI level decreased by MK-801 can be significantly increased or improved by chronic oral administration (black column) of emodin in advance. This indicates that emodin can improve the impairment of sensory filter function reflecting the PPI induced by this psychostimulant MK-801.
  • ⁇ Stimulation, antipsychotic activity of emodin in a rat model of schizophrenia using the drug> Male SD rats (2 months old, approximately 300 g body weight) were used as animals. Methamphetamine is known as a stimulant, and its administration induces positive symptoms such as hallucinations and delusions in humans, and is considered to be a pathological model of schizophrenia (Reference 25). Animals treated with metaphantamine also show increased momentum and normal behavior (repeated behavior), as in humans, and exhibit abnormalities in many behavioral indicators associated with positive symptoms of schizophrenia (Reference 26).
  • the black diamond points are the control group, and lecithin containing no emodin.
  • the results of rats administered orally with a suspension containing only lysine are shown.
  • Open squares indicate the results of rats orally administered lecithin suspension containing emodin.
  • the total momentum (DIST; upper panel) and normal behavior (STER; lower panel) were measured every 5 minutes for 1 hour before and after the subcutaneous administration of methamphetamine.
  • the Y-axis shows horizontal momentum (upper panel) or the number of normal behaviors (lower panel)
  • the X-axis shows the time (minutes) at the time of methamphetamine administration.
  • the asterisk indicates a significant difference (* P ⁇ 0.05), and the error bar length indicates the standard deviation (SD).
  • Schizophrenia has a hypothesis called brain developmental disorder hypothesis (Reference 27). This is because when brain damage (ischemia, degeneration, cell death, inflammation) occurs during brain development, functional development of the brain becomes abnormal, which causes schizophrenia. Lipska et al. Reported that if the hippocampus was denatured with neurotoxin during the neonatal period of the animal, the animal would exhibit many of the cognitive behavioral disorders, which are said to be schizophrenia after growth, (Reference 28).
  • this hippocampal disorder model was used as an animal model that very well reflected the pathology of patients with schizophrenia in indicators such as working memory, dopamine sensitivity, PPI, patent learning, and stimulant sensitivity. It is often used to evaluate antipsychotic drugs. (Ref. 29).
  • emodin emodin, Sigma; 10 mg / ml lecithin suspension
  • emodin emodin, Sigma; 10 mg / ml lecithin suspension
  • the upper panel shows the PPI of the control rat injected with physiological saline into the hippocampus during the neonatal period
  • the lower panel shows the PPI of the hippocampal disorder model rat
  • the left panel shows the PPI level before emodin administration in both groups
  • the right panel shows the PPI level after oral emodin administration.
  • PPI was measured for pre-pulsed sound of 75 dB (white column), 80 dB (gray column), and 85 dB (black column).
  • the asterisk indicates the significant difference (* P ⁇ 0.05), and the error bar length indicates the standard deviation (SD).
  • the PPI of the hippocampal disorder model rat significantly increased and improved to the same level as the PPI level of the control rat (upper left).
  • the PPI was not affected. This indicates that emodin can ameliorate PPI sensory filter dysfunction induced by hippocampal damage at an early age.
  • an anthraquinone derivative such as emodin is provided as an antipsychotic agent or a therapeutic agent for cognitive abnormalities of brain function disorders.
  • a therapeutic drug useful for improving mental dysfunction and cognitive dysfunction in patients with psychiatric disorders such as schizophrenia can be produced.

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Abstract

　本発明は、統合失調症等の精神病患者における精神機能障害や認知機能障害を改善するのに有用な新規の薬物を提供することを目的とする。前記課題を解決するために、エモジン等のアントラキノン誘導体を抗精神病薬又は統合失調症に類する認知異常の治療薬として用いる。

Description

明 細 書
アントラキノン誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬、認知異常の 治療薬
技術分野
[0001] 本発明は、アントラキノン誘導体を有効成分とする抗精神病薬、及び統合失調症を 代表とする脳機能疾患の認知異常の治療薬に関する。
背景技術
[0002] 統合失調症は、かって精神分裂病とよばれ、人口の 0.7-1.0%の人に発症し、日本 でも数十万人に及ぶ長期入院患者を生み出している極めて重大な慢性疾患である 。本疾患の主な症状は、妄想、幻覚、幻聴といった陽性症状に加えて、知覚異常と いった認知障害や、引きこもりゃ鬱症状といった陰性症状に至るまで、多用な精神的 異常を伴うものである。現在のところ、その発症原因の解明はおろか、生物学的な病 態の理解さえはっきりしていない。
[0003] 統合失調症は青年期から壮年期にかけて知覚 ·思考 ·感情 ·行動面に特徴的な症 状で発病し、多くは慢性に経過し、社会適応にさまざまな困難を生じる精神障害であ る。その精神症状については、陽性症状 (幻覚、妄想、減弱思考、緊張症状、奇異な 行動など)、陰性症状 (感情の平板化、意欲低下、社会的引きこもりなど)、認知機能 障害 (作業記憶障害、言語障害、注意欠陥)などに分類され、各患者において多様 な形態をとる。社会的には、本疾患の病態の特殊性から早期発見、治療、社会復帰 活動、再発予防といった一貫した包括的治療体系の確立が望まれているが、多くの 場合、根治治療はな力な力難しいのが現状とされている。現在では、統合失調症は 精神病理学的に細分化されていて、統合失調症に類似した精神機能障害を示す精 神病として、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、共有精 神病性障害、妄想性障害、統合失調型人格障害が含まれる。
[0004] これまでは、統合失調症の陽性症状を改善する治療薬として、神経伝達物質ドパミ ンと拮抗する薬物が有用だとされており、種々の治療薬が開発されてきている。古く より第一選択薬として用いられてきたハロペリドールやクロ口プロマジンなどの定型抗 精神病薬は、強力なドパミン D2受容体遮断作用により、統合失調症の陽性症状の 改善効果をみる。しかし、これらの薬物は陰性症状や認知障害に対してはごく限られ た効果し力発揮できない。更に多くの場合には年余にわたるこれらの薬物の長期投 与が不可欠であり、パーキンソン症状、ァカシジァ、ジスキネジァ等に代表される錐 体外路症状とよばれる副作用が問題視されていた。
[0005] 近年では、ドパミンとセロトニンの両者に拮抗して比較的上記錐体外路症状を起こ しにくい統合失調症治療薬が開発され、非定型抗精神病薬と呼ばれるそれら一群の 治療薬としてクロザピンやリスペリドンなどが挙げられる。非定型抗精神病薬は陰性 症状の改善にも有効とされるが、クロザピンでは無顆粒球症などの重大な副作用の 危険性も秘めていた。また、リスペリドンも高用量では定型抗精神病薬と同様の錐体 外路症状などの副作用をきたしうる。
[0006] 統合失調症の多様な病態改善を目指し、これらを含め、現在、フエノチアジン系化 合物、チォキサンチン系化合物、ブチロフエノン系化合物、ベンザアミド系化合物が 複数開発され、患者に適用されている。これらの多くの抗精神病薬も、根治治療に結 びつく症例は限られていた。その意味でも、神経伝達物質であるドパミンゃセロトニン との拮抗を標的としな ヽ新規な統合失調症治療薬の開発が待ち望まれて ヽた。
[0007] 先行する研究によると統合失調症を含む精神病には上皮成長因子の受容体 (Erb B1)の機能異常がなんだかの形で関連していることが示唆されている。その結果、上 皮成長因子の受容体結合阻害剤、上皮成長因子の受容体のリン酸化酵素活性阻 害剤、上皮成長因子の中和剤が抗精神病薬として有効であるとしてそれら物質の特 許ィ匕が図られている。しかし、これらの阻害剤の多くは、抗癌治療の適用例における 副作用報告からも指摘されるように、肺繊維症などの深刻な副作用問題を抱える場 合がある。それゆえ、これらの上皮成長因子の作用阻害剤を精神疾患の治療へ実際 に応用した例も見当たらない。なお本願明細書の最後に添付した文献リストの文献 1 から文献 10を、従来技術の参考とされたい。
発明の概要
[0008] そこで統合失調症の患者、若しくは認知障害を有する精神病及び類似の脳機能疾 患の患者の社会復帰や QOLの向上を促すために、ドパミンゃセロトニンなどの神経 伝達物質と拮抗しない機構を介して作用し、且つ統合失調症や類似の精神疾患に おける認知機能を回復させるのに有効な新規な薬物の開発が望まれてきた。
[0009] 従来より免疫系サイト力インなどの免疫系異常が統合失調症の発症やその他の認 知障害の病態に関与するという着想はあり、脳内炎症を抑えるプロスタグランジン合 成阻害剤を治療薬に用いるという試みは存在する（文献 12)。しかし、脳内のサイト力 インや栄養因子などの正常の脳発達をつ力さどる因子の過剰作用が、統合失調症 の患者病態や類する認知障害に直接関わるという知見は本発明者らが独自に得た ものであり（文献 13)、その知見を統合失調症の診断やモデル動物の作製に利用し てきた (文献 11, 14, 15)。
[0010] 実際に本発明者らの先行研究では、統合失調症患者の脳内では上皮成長因子の 受容体 (ErbBl)が上昇していることが判明している（文献 16)。なかでも上皮成長因 子の受容体がヒトでの認知機能で重要な機能をすると 、われる脳部位、前頭前野や 線条体での上昇が特に顕著である。これらの事実は、統合失調症患者の脳内では、 上皮成長因子受容体の活性が亢進している可能性と共に、当該統合失調症の動物 モデルにおいて、上皮成長因子受容体の直接的阻害剤はその認知異常を改善する 能力があることを示唆している。今回本発明者らは、上皮成長因子受容体の下流シ グナル阻害剤も、統合失調症に対する若しくは類似の認知異常等の脳機能障害を 改善するであろうという独自の着想に至り、本発明を完成した。
[0011] 上皮成長因子受容体である ErbBl遺伝子産物 (別名； HER1もしくは EGFR)は、 Erb B2(別名； HER2もしくは NEU)と呼ばれる非受容体型チロシンキナーゼ分子と会合し、 それらのシグナルを多くの分子経路を用 、て細胞内に伝達する。この ErbB2はプロト オンコジーンであり、乳癌や肺癌における癌化の重要な分子であると位置づけられて 、る。エモンン (emomn: 1,8— Dihydorxy—り— methylanthraquinone入 ロエエモンン、 alo e— emodin: 1 ,8— Dihydorxy— 3— metnoxy—り— methylanthraquinone入フィンオン、 physcion ： 1 ,8— Dihydorxy— 3— (hydroxymethyl)anthraquinone)、レイン (rhein： 4,5— dihydroxy— 9, 1 0— dioxo— 9,10— dihydroanthracene— 2— carboxylic acid)、クリソファノ ~~ノレ (chrysophanol )、センノシド A(sennoside A; C H O )、センノシド B(sennoside B; C H O )などを
42 38 20 42 38 20 代表とするアントラセン誘導体は、この ErbB2の活性ィ匕 (チロシンキナーゼ活性)を阻 害するために、これらは腫瘍の成長や浸潤を防止する抗癌剤となる可能性があるとし て注目されている（文献 17、文献 18)。
[0012] また神経系で上皮成長因子受容体の活性化とそれに引き続く細胞内シグナル伝 達は、ドパミン神経の生存維持ゃドパミン合成の上昇をもたらす (文献 19)。その意味 において、本発明で提唱する「ErbB2の阻害活性を有するェモジン等のアントラキノ ン誘導体」は間接的に上皮成長因子受容体のシグナル伝達経路を遮断することでド ノ ミン合成低下やその神経機能抑制をもたらしている可能性があり、従来力 の定型 抗精神病の薬理学概念に対しても矛盾しな ヽ。
[0013] 上皮成長因子は、 ErbBl遺伝子産物たる上皮成長因子受容体に結合する。おなじ 上皮成長因子受容体に結合する内因性タンパク因子として、腫瘍成長因子 (TGFァ ルファ）やへパリン結合性上皮成長因子（HB-EGF)、アンフィレグィン (Amphiregulin) 、ベタセルリン (Betacellurin)、ェピレグリン（Epiregulin)の存在が証明されていて、本 発明の「アントラキノン誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬又は統合失調 症様の認知異常の治療薬」の適用において、これら上皮成長因子に類似の内因性 タンパク因子の作用も同時に 1部、若しくは全部阻害されると推察される。
[0014] すなわち、本発明は、以下の特徴をもって統合失調症を代表とする認知機能障害 の治療剤を提供するものである。
(1)アントラキノン誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬。
(2)前記アントラキノン誘導体力 ェモジン、アロエェモジン、フィスシオン、レイン、及 びタリソファノール力 なる群力 選択された化合物、又はその誘導体である上記（1) 記載の抗精神病薬。
(3)前記アントラキノン誘導体がェモジン又はその誘導体である上記（1)又は（2)記 載の抗精神病薬。
(4)下記の化学式：
[化 1]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し; R2は 短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置 換基を表す)で表されるアントラキノン又はその誘導体を有効成分として含有する上 記（1)記載の抗精神病薬。
(5)下記の化学式：
[化 2]
OH O OH
,0一 R
5 4
0
(式中、 Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖 状の、飽和又は不飽和の炭素数 2から 6の鎖状脂肪族ポリカルボン酸;その芳香族 環上において炭素数 1から 3の親水性残基で置換されたァリールポリカルボン酸、ァ ミノ酸、又はアミノ糖のァセタール;及び無機酸力 選択された置換基を表す)で表さ れるアントラキノン類又はその誘導体を有効成分として含有する上記（1)記載の抗精 神病薬。
(6)アントラキノン誘導体を有効成分として含有する認知異常の治療薬。
(7)前記アントラキノン誘導体力 ェモジン、アロエェモジン、フィスシオン、レイン、及 びタリソファノール力 なる群力 選択された化合物、又はその誘導体である上記（6) 記載の認知異常の治療薬。
(8)前記アントラキノン誘導体がェモジン又はその誘導体である上記（6)又は（7)記 載の認知異常の治療薬。
(9)下記の化学式： [化 3]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し; R2は 短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置 換基を表す)で表されるアントラキノン又はその誘導体を有効成分として含有する上 記 (6)記載の認知異常の治療薬。
(10)下記の化学式：
[化 4]
Figure imgf000007_0002
(式中、 Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖 状の、飽和又は不飽和の炭素数 2から 6の鎖状脂肪族ポリカルボン酸;その芳香族 環上において炭素数 1から 3の親水性残基で置換されたァリールポリカルボン酸、ァ ミノ酸、又はアミノ糖のァセタール;及び無機酸力 選択された置換基を表す)で表さ れるアントラキノン類又はその誘導体を有効成分として含有する上記（6)記載の認知 異常の治療薬。
(11)アントラキノン誘導体を含有する薬剤を用いて精神病を治療する方法。
(12)前記アントラキノン誘導体力 ェモジン、アロエェモジン、フィスシオン、レイン、 及びタリソファノール力 なる群力 選択された化合物、又はその誘導体である上記（ 11)記載の方法。
(13)前記アントラキノン誘導体がェモジン又はその誘導体である上記（11)又は上 記（12)記載の方法。 (14)下記の化学式:
[化 5]
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し; R2は 短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置 換基を表す)で表されるアントラキノン又はその誘導体を含有する医薬を用いる上記 (11)記載の方法。
(15)下記の化学式：
[化 6]
Figure imgf000008_0002
(式中、 Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖 状の、飽和又は不飽和の炭素数 2から 6の鎖状脂肪族ポリカルボン酸;その芳香族 環上において炭素数 1から 3の親水性残基で置換されたァリールポリカルボン酸、ァ ミノ酸、又はアミノ糖のァセタール;及び無機酸力 選択された置換基を表す)で表さ れるアントラキノン類又はその誘導体を含有する医薬を用いる上記（11)記載の方法
(16)アントラキノン誘導体を含有する薬剤を用いて認知行動異常を治療する方法。
(17)前記アントラキノン誘導体力 ェモジン、アロエェモジン、フィスシオン、レイン、 及びタリソファノール力 なる群力 選択された化合物、又はその誘導体である上記（ 16)記載の方法。
(18)前記アントラキノン誘導体がェモジン又はその誘導体である上記（16)又は上 記（17)記載の方法。
(19)下記の化学式:
[化 7]
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し; R2は 短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置 換基を表す)で表されるアントラキノン又はその誘導体を含有する医薬を用いる上記 (16)記載の方法。
(20)下記の化学式：
[化 8]
Figure imgf000009_0002
(式中、 Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖 状の、飽和又は不飽和の炭素数 2から 6の鎖状脂肪族ポリカルボン酸;その芳香族 環上において炭素数 1から 3の親水性残基で置換されたァリールポリカルボン酸、ァ ミノ酸、又はアミノ糖のァセタール;及び無機酸力 選択された置換基を表す)で表さ れるアントラキノン類又はその誘導体を含有する医薬を用いる上記（16)記載の方法 本発明により、抗精神病薬又は脳機能障害における認知異常の治療薬として、ェ モジン等のアントラキノン誘導体が提供された。本発明の治療薬により、統合失調症 等の精神病患者における精神機能障害や認知機能障害を改善することができる。 図面の簡単な説明 [0019] [図 1]図 1は、正常動物又は EGFを投与した統合失調症モデルラットに、レシチン又 はレシチンで乳化されたェモジンを慢性投与した後のプレパルスインヒピションのテ スト結果（％)を表したグラフである。
[図 2]図 2は、正常動物又は EGFを投与した統合失調症モデルラットに、レシチン又 はレシチンで乳化されたェモジンを慢性投与した後の 120dBの爆音に対する驚愕反 応強度を表したグラフである。
[図 3]図 3は、 MK- 801を経口投与した統合失調症モデルラットにおいて、 MK- 801を 単独で投与した場と、 MK-801とェモジンを同時に投与した場合のプレパルスインヒビ シヨンの結果を表したグラフである。
[図 4]図 4は、メタアンフェタミンを皮下投与した統合失調症モデルラットにおいて、ェ モジンを前投与した場合と、ェモジンを前投与せずにメタアンフェタミンを皮下投与し た場合の、運動量の合計 (DIST;上パネル）と常道行動量 (STER;下パネル)を表 したグラフである。
[図 5]図 5は、海馬障害統合失調症モデルラットに、ェモジンを慢性投与した後のプレ パルスインヒピションのテスト結果（％)を表したグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 以下、本発明についてより詳細に説明する。
(言葉の定義)本願明細書にぉ 、て、 「アントラキノン誘導体を有効成分として含有す る抗精神病薬又は統合失調症様の認知異常の治療薬」とは、生理条件下でヒトゃ動 物の認知障害、脳機能異常、精神障害を治療しうる薬剤を総称することを意図するも のである。また本願明細書にぉ ヽて「抗精神病薬」とは統合失調症またはそれと類似 した精神機能障害を治療するのに有効な薬剤を意味する。更に本願明細書におい て「認知異常」とは、注意力の障害や欠如やそれに派生する言語や会話における錯 乱や理解障害、及び物事の認識や判断において特徴的な偏り、固執性等を示すこと を意味する。この様な認知異常は統合失調症を始め、強迫神経症、自閉症、注意欠 陥多動性障害、感情障害を含む脳機能疾患において一般的に見られる認知異常を 意味する。
[0021] 通常、ェモジン (emodin)、アロエェモジン (aloe- emodin)、フィスシオン (physcion)、レ イン（rhein)、タリソファノール（chrysophanol)、センノシド (sennoside)などの天然物アン トラキノン、もしくはその誘導体に属するもの、若しくはそれらの類縁ィ匕合物の ErbB2 のチロシンキナーゼ酵素阻害剤などがそのような薬剤として使用できる。なお本発明 で用いられるアントラキノン類は、前記の化学式 1乃至化学式 4で表されるものである
[0022] なお化学式 1及び化学式 3において、式中、 R1は水素原子、ヒドロキシル基又はァ ルキロキシ基である置換基を表し； R2は短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基 又は短鎖カルボキシアルキル基である置換基を表す。ここで短鎖とは、炭素数 1から 6、好ましくは炭素数 1から 3を表す。更に該アルキロキシ基は好ましくはメトキシ基で あり、該短鎖アルキル基は好ましくはメチル基であり、該短鎖ヒドロキシアルキル基は 好ましくはヒドロキシメチル基である。なお本発明にお ヽて好ま ヽアントラキノン誘導 体として、タリソファノール (R1が水素原子、 R2力メチル基）、ェモジン (R1がヒドロキシ ル基、 R2力 Sメチル基）、フィスシオン (R1がメトキシ基、 R2力 Sメチル基）、アロエェモジン（ R1が水素原子、 R2がヒドロキシメチル基）、シトレォロセイン (R1がヒドロキシル基、 R2が ヒドロキシメチル基）、レイン (R1が水素原子、 R2がカルボキシル基)等を例示すること ができる。
[0023] ェモジンやフィスシオンなどの天然物アントラセン類誘導体には、様々な生理活性 が提唱されている。例えば抗炎症作用、便秘改善作用、利尿作用、血圧降下作用、 抗癌作用など実に多くの効能が提唱されている。必ずしも医学的には証明されてい ないが、抗酸ィ匕作用とともに炎症メディエーター Nf K Bの阻害、各種チロシンキナー で、オンコンーン産物 (ras, yes, src, ips, fes, abl, ros, fgr, neu, fins, mos, raf)の活性 阻害につ ヽても提唱されて 、る (文献 20)。
[0024] このようなェモジン様の ErbB2に対するチロシンキナーゼインヒビターの代表例は、 文献 21の表 1に記載された化学構造を有するアントラキノンであり、それらの化合物 を文献 21 (国際公開 W01997Z27848)の表 1を参照して下記の表 1に示す。もち ろん、本発明はこれらのインヒビターの使用に限定されるものではなぐェモジンと同 様の構造的及び Z又は機能的特性を有する他の化合物も使用され得る。いくつかの 好ましい実施態様において、ェモジン類の抗精神病薬は、アントラキノンの誘導体、 あるいは類縁体である。これに該当する抗精神病薬は、例えば、ェモジン、ェモジン 8- 0- D -ダルコシド、クリソファン酸（chrysophanic acid)、ダルコクリソファン酸（gluco- c hrysophanic acid)、フィスンオン (physcion)、ま 7こはフィスンオン (physcion) - 8- 0- D- ダルコシドであり得るし、または文献 21の中の他の構造のいずれ力、(例えば、 DK-ΙΠ- 8; DK-III-19; DK-III-47; DK— III— 48; DK— ΠΙ— 13; DK— ΠΙ— 11; DK— Π— 1; DK— Π— 2; DK - IV- 1; DK- V- 47; DK- V- 48; DK- III- 52)でもあり得る。 1つの好ましい実施態様にお いて、代表的なアントラセン誘導体の ErbB2チロシンキナーゼインヒビタ一は、ェモジ ンである。
Figure imgf000013_0001
[0026] [表 1-2] 表 1 続き
Figure imgf000014_0001
[0027] 加えて同様に化学式 2と化学式 4で記載されるアロエェモジンとその誘導体にっ 、 ても同様の活性を示すことから、抗癌剤としての有効性が報告されている（文献 18)。 文献 18によると化学式 2及びィ匕学式 4で代表されるアントラキノン類は、その母核の 3 ，位において正電荷、若しくは負電荷をカルボキシル基、アミノ基、ァミノ糖のァセタ ール、若しくは無機酸に置換されたアロエェモジン誘導体であって、それらは優れた 溶解性と抗腫瘍活性を示すとされる。従って本発明においても、より好ましい実施態 様を与える物質として化学式 2及びィ匕学式 4で示されるアロエェモジンとその誘導体 を挙げることができる。
[0028] ェモジン等のアントラキノン類は、ダイォゥゃアロエを代表とする多くの植物抽出物 に含有されるので、上記の有効成分を含有する袓抽出物を、純粋なアントラキノン類 化合物の代わりに抗精神病薬として、投与することができる。天然物に含まれるアント ラキノン類は、ァロインのように 1位、もしくは 8位が 0-グリコシド結合で糖修飾されて 植物に存在することも多ぐこの場合ヒト体内で代謝され、有効成分が体内で産生す ることがある。
[0029] 本発明にお 、て、有効成分たるアントラキノン類を含有する植物自体、もしくはその 溶媒抽出物の形態で用いることもできる。溶媒抽出物は抽出する際に一般的に用い られる抽出方法により得ることができる。抽出溶媒としては、植物力もその成分を抽出 する際に一般的に用いられているものであれば特に制限はなぐ例えば、熱水又は 水；エタノール、イソプロピルアルコール、 n-ブタノール等の低級アルコール；プロピ レングリコール、 1, 3-ブチレングリコール等の多価アルコール；これらのアルコール 類の含水物; n-へキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒等を挙げることができる。特 に、水、エタノール又は含水エタノールを用いれば、そのまま、製剤に使用することが できるので好ましい。抽出方法は、例えば水の場合、植物全体又は根茎を粉砕し、こ れに 10質量倍の水を加え、 95°Cで 15〜30分間抽出し、静置することにより抽出す る。その後、必要に応じて、溶媒抽出物を適宜濃縮、乾燥して用いてもよい。
[0030] 本発明において、アントラキノン類は、通常、遊離体で用いられるが、特に遊離体で ある必要はなぐ誘導体、すなわち、薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム、力 リウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アン モ -ゥム塩、トリェチルァミンやトリエタノールァミン等の有機アミン塩、リジンやアルギ ニン等の塩基性アミノ酸塩等の形態や、生体内で加水分解されて遊離体に変換され る形態、例えばモノメチルェモジン等のエステルの形態、 1-ダルコシドゃ 8-ダルコシ ド等の配糖体の形態で用いることもできる。このように糖修飾されて 、るアントラキノン 類も、抗精神病薬としての機能を発揮しうる。
[0031] 本発明の認知機能障害の治療薬若しくは抗精神病治療薬は、ェモジン等のアント ラキノン類をその有効成分として含有する。その作用部位は脳内であると考えられる ため、脳血液関門を通過できる薬物については、本発明の治療薬を経口的に投与 できる。経口的な投与が不可能な場合については、注射剤や座薬などの形態で投 与することもできる。実際には、抗癌剤として動物実験や前臨床試験が実施されつつ あるェモジンについては、 O.lmgZkg体重から lOOOmgZkg体重、好ましくは lmgZkg 体重から lOOmgZkg体重程度で経口投与される力 その範囲に限定されるものでは ない。なお副作用によっては投与量を低減させる必要がる。なお投与量については 、投与を受ける患者の年齢、体重、病状の重篤度、併発している疾患の有無などを 考慮して決定されるが、力かる決定は治療者が通常行なうことができる技術の範囲内 である。
[0032] この場合、通常用いられる投与形態、たとえば、錠剤、カプセル剤、舌下錠、シロッ プ剤、懸濁液等の剤形で経口的に投与できる力 それらに限定されるものではない。 製剤担体としては、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解 補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、溶剤等を添加することができるが、それら〖こ 限定されるものではない。適切な担体を利用することにより、有効成分の脳内移行を 高め薬効を上昇させることが期待できる。
[0033] 本発明の治療薬を経口的に投与する代わりに、脳内に直接投与する事も可能であ る。脳内への直接投与では、その作用が脳内に限局されるため、これまでの抗癌治 療でみられたような全身性の副作用は回避できるとともに、脳血液関門の通過能を考 慮せずに投薬、治療が実施できる。脳内への直接投与には、ミニポンプを用いた脳 室内投与や脳脊髄液中への注射等が用いられる。たとえば、人の脳重を換算しての 場合には、 1日あたり lmg以上の投与が望ましい。
実施例
[0034] 以下、本発明の有用性を説明するために、実施例を示す。本発明の範囲は下記の 実施例により限定されるものではない。
[0035] 認知異常を評価する方法として、驚愕反応におけるプレパルスインヒピション、ラテ ントインヒピション、ソゥシャルインタラクション、探索運動量などの行動学的測定が知 られている。驚愕反応におけるプレパルスインヒピションとは、ヒトと動物で共通に評価 が可能な驚愕反応を指標とする知覚 運動反応能力のテストである。このテストでは 、統合失調症の病態の中心を成すと考えられている注意力と脳内情報処理力の異 常性が、科学的に、客観的に評価できる特徴を有する。
[0036] プレパルスインヒピションのテスト自身は、 120デシベル程度の大きな音でびっくり 驚愕反応をおこす前、 30— 150ミリ秒に、それ自身はびつくり驚愕反応を起こし得な V、弱 、音刺激 (プレバルス)をあらかじめ聴かせておくと、本来の大きな音で誘発され るびつくり驚愕反応が減少する量を測定する。このプレパルスによる減少分をプレパ ルスインヒピションと呼び、これは、統合失調症患者と統合失調症のモデル動物でプ レパルスインヒピションが異常な減少を示すことが知られている。この認知指標は、多 数の知覚情報の中より有効な情報を選別し、思考する知覚ゲーティング能と呼ばれ る高次脳機能を反映するものと考えられて 、る。ヒトでのプレパルスインヒピションの異 常は、主に統合失調症患者やそれに類する精神病の患者に観察され、他には、強 迫性神経障害、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、自閉症などの脳機能疾患の 患者でも観察されることがある（文献 22)。
[0037] 実施例 1
く上皮成長因子（Epidermal Growth Factor : EGF)のラット乳仔投与で生じた驚愕反 応異常に対するェモジン等のアントラキノン類を有効成分とする抗精神病薬投与に よる改善効果 >
動物は， SDラット（日本 SLC)生後 2日齢より使用した。試薬は，組替え上皮成長因 子（EGF:ヒゲタ醤油）、コントロールとしてチトクローム- C (Sigma)を生理食塩水に溶 解させた。生後 2日目より 1日おきに計 10回（生後 11目まで)，頸部にラット体重 lg当 たり 0.75マイクログラム皮下投与した。生後 3週より小動物驚愕反応測定装置 (San Di ego Instruments)にて驚愕反応強度およびプレパルスインヒピション（PPI)を測定した (図 1)。すなわち，驚愕反応を誘発する感覚刺激としては，音刺激 (120dB)を用い、 プレパルス刺激として環境騒音（バックグラウンドノイズ）レベルより 5、 10、 15デシベル 高い音圧の刺激（75、 80、 85dB)を与え，その 100ミリセコンド後に，音圧が 120デシべ ルのパルス刺激を与えた。 120 dB単独の時の驚愕反応とプレパルスを組み合わせた 時の反応比をプレパルスインヒピション (PPI)とした。
[0038] なお図 1において、正常動物は乳仔期にチトクローム cを皮下投与されたコントロー ルラットであり、 EGFモデルは乳仔期に上皮成長因子を皮下投与された統合失調症 モデルラットである。なお、レシチンは生理食塩水に溶解された乳化剤として投与し、 ェモジンはレシチンにより乳化されたェモジンの lOmg/mlの縣濁液として投与した。
[0039] 測定した 8週齢について、上皮成長因子投与群（図 1 :左から 2番目の窓）は ANOV A検定でチトクローム- C投与群の正常ラット（図 1：左から 1番目の窓）に比べプレノ ル スインヒピションの有意な低下（*p< 0.05)を示した。またェモジンを投与したところ、 上皮成長因子投与群（図 1：左から 2番目の窓）において認められたプレパルスインヒ ピションの低下は回復し（図 1：左力 左力 4番目の窓）、正常ラット（図 1：左から 1番 目の窓）と同レベルとなった。この結果は、プレパルスインヒピションにより測定された モデル動物の反応異常が、ェモジンの投与により改善されたことを示している。
[0040] 実施例 2
上皮成長因子、もしくはチロクローム cの乳幼児投与が施された SDラット（日本 SLC) 生後 56— 66日齢より使用して驚愕反応を検討した。試薬は，ェモジン (emodin, Sig ma社)を 1%レシチン (和光試薬）とともに、生理食塩水で lOmg/mlの濃度の縣濁液を 作製し、毎日 1回、ラット用の胃ゾンデを用いて、ェモジン縣濁液 0.5mlの胃内強制投 与を 7回実施した。対照群として、同量のェモジンを含まないレシチンだけの縣濁液 を同様に投与した。ラットに投与を開始して 8日後に小動物驚愕反応測定装置 (San Diego Instruments)にて驚愕反応強度を測定した（図 2)。
[0041] なお図 2において、正常動物は乳仔期にチトクローム cを皮下投与されたコントロー ルラットであり、 EGFモデルは乳仔期に上皮成長因子を皮下投与された統合失調症 モデルラットである。なお、レシチンは生理食塩水に溶解された乳化剤として投与し、 ェモジンはレシチンにより乳化されたェモジンの lOmg/mlの縣濁液として投与した。
[0042] cytochrome Cを乳児期投与された正常群（図 2 :左から 3番目の窓）へェモジンを投 与した群と、レシチンのみを投与した正常群（図 2 :左から 1番目の窓）の間では、驚 愕反応強度に有意な差は見られなかった。しかし、 EGFを乳児期投与された統合失 調症モデルラットにレシチンのみを投与した群（図 2：左から 2番目の窓）では高い音 驚愕反応が示された。一方統合失調症モデルラットにヱモジンを投与した群（図 2 : 左から 4番目の窓)では、音驚愕反応が有意に抑制されていた。この結果も、ェモジ ンの投与によりモデルラットの驚愕反応異常も同時に改善されたことを示すものであ る。
[0043] cytochrome Cを乳児期投与されたコントロール群と EGFを乳児期投与された統合 失調症モデルラットにお 、て、ェモジンの投与前後でもプレパルスインヒピションがど のように変化するか測定してみた。ェモジンを 8日間に渡って経口投与した後では、 E GFを乳児期投与された統合失調症モデルラット群にぉ 、てのみ、ェモジンを投与す る前に比べて著しいプレパルスインヒピションの上昇と改善がみられた。そしてそのレ ベルは、 cytochrome Cを乳児期投与されたコントロール群とも区別の付かないレベル にまで改善して 、た（図は非表示)。
[0044] 実施例 3
< NMDA受容体拮抗薬を用いた統合失調症モデルにおけるェモジンの抗精神病 薬活性〉
動物は、雄 SDラット（2ヶ月月齢、 300グラム体重）を使用した。 NMDA型グルタミン 酸受容体 (以下 NMDA受容体と通称)の阻害剤は精神刺激活性を有し、その投与は ヒトにおいて幻覚、妄想などの統合失調症の陽性症状、ならびに陰鬱症状といった 統合失調症の陰性症状を誘起するため、統合失調症の病態を再現すると考えられ ている（文献 23)。その NMDA受容体の阻害剤のひとつである MK-801の投与した動 物も、同様にプレパルスインヒピション (PPI)を含む多くの統合失調症にまつわる行動 指標に異常を呈するため、 MK-801を投与した動物は統合失調症の動物モデルとし て頻繁に利用されて!ヽる（文献 24)。
[0045] 成熟ラットのェモジンでの事前処置力 MK-801誘発性の統合失調症様の病態に 与える影響について検討をした。あらかじめェモジン（emodin, Sigma社）を 1%レシチ ン (和光試薬）とともに生理食塩水に懸濁し、 lOmg/mlの濃度の縣濁液を作製し、毎 日 1回、ラット用の胃ゾンデを用いて、ェモジン縣濁液 0.5mlの胃内強制投与を 5日間 実施した。対照群として、同量のェモジンを含まないレシチンだけの縣濁液を同様に 投与した。 6日目にこれらラットに MK-801 (商品名 Dizocilpine、化合物名 MK-80、トク リス社）（0.1mg/kg体重）を皮下投与し、その 1時間後に、実施例 1の段落番号 [0034 ]に記載した方法で驚愕反応装置を用いて PPIを測定した (図 3)。
[0046] 図 3において、白抜きカラムは対照群であり、ェモジンを含まない同量のレシチンだ けの縣濁液を事前に経口投与したラットの結果を示す。黒抜きカラムはェモジンを含 むレシチン縣濁液を事前に経口投与したラットの結果を示す。両群ともに MK-801を 皮下投与して 1時間後に、 75dB、 80dB、 85dBのプレパルス音に対する PPIを測定した 。 Y軸は PPIレベルを、エラーバーの長さは標準偏差値 (SD)を、それぞれ示す。 [0047] 図 3に見られるように、ェモジンで前処置を行うこと（図 3黒抜きカラム）により、 PPIの 有意な改善 (すなわち、 PPIレベルの上昇）が見られた (*P< 0.05)。通常は成熟した ラットの PPIレベルは 50以上ある力 MK-801の投与だけを受けたラット（ェモジンの代 わりにレシチンのみ慢性経口注入：白抜きカラム）では、どのプレパルス強度におい ても全て PPIは 30以下になっていた。この MK-801により低下した PPIレベルは、ェモジ ンを事前に慢性経口投与 (黒抜きカラム)をすることにより有意に上昇 ·改善されて ヽ る。このことは、この精神刺激薬 MK-801で誘発される PPIを反映する知覚フィルター 機能の障害をェモジンは改善できることを示す。
[0048] 実施例 4
<覚せ 、剤を用いた統合失調症ラットモデルにおけるェモジンの抗精神病薬活性 > 動物は、雄 SDラット（2ヶ月月齢、約 300グラム体重）を使用した。メタアンフェタミン は覚せい剤として知られており、その投与はヒトにおいて幻覚、妄想などの陽性症状 を誘起するため、統合失調症の病態モデルとなると考えられている（文献 25)。メタァ ンフ タミン投与した動物も、ヒトと同様に運動量の上昇や常道行動 (繰り返し行動） を示し、統合失調症の陽性症状と関連している多くの行動指標において異常を呈す る（文献 26)。
[0049] ここではェモジンの事前処置力 その後のメタアンフェタミン誘発性の運動量変化と 常道行動にどのような影響を与える力検討した。あら力じめェモジン (emodin, Sigma 社)を 1%レシチン (和光試薬）とともに、生理食塩水に懸濁し、 lOmg/mlの濃度の縣 濁液を作製し、ラット用の胃ゾンデを用いて、ェモジン縣濁液 0.5mlの胃内強制投与 を毎日 5回繰り返した。コントロール対照群としてラットには、ェモジンを含まない同量 のレシチンのみの縣濁液を同様に投与した。ラットに投与を開始して 6日後にラットの 運動量測定を行った。新規探索行動が反映されることを排除するため、運動量測定 装置に 60分間入れて動物を環境に慣れさせた。運動量が十分低下したことを確認し てから、ラットにメタアンフェタミン (大日本製薬）（1.0mg/kg体重)を腹腔内投与し、そ の後の水平運動量と常道行動性を自動運動量測定装置 (MED ACCOSIATES社）に て測定した（図 4)。
[0050] 図 4において黒ひし形の点はコントロール対照群であり、ェモジンを含まないレシチ ンだけの縣濁液を経口投与したラットの結果を示す。白抜き四角の点はェモジンを 含むレシチン縣濁液を経口投与したラットの結果を示す。両群ともに運動量の合計（ DIST;上パネル）と常道行動量 (STER;下パネル）を、メタアンフェタミンを皮下投与す る前後 1時間につ 、て測定した結果を 5分ごとに示す。図 4にお 、て Y軸は水平運動 量 (上パネル)又は常道行動回数（下パネル)を、 X軸はメタアンフェタミン投与時点 力もの時間（分)を、それぞれ示す。図 4においてアスタリスクは有意差 (*Pく 0.05)を 、エラーバーの長さは標準偏差値 (SD)を、それぞれ示す。
[0051] 図 4より、ェモジンを事前に慢'性経口注入してきたラット（白抜き四角）では、メタアン フエタミン誘発性の運動量上昇力 レシチンだけの縣濁液を経口投与したコントロー ルラット（黒ひし形の点）と比較して約半分に減少して 、る（上パネル)。また、メタアン フエタミン誘発性の繰り返し運動（常道行動）の回数も、ェモジンを事前に経口慢性 注入することにより約半分に減少している（下パネル)。この結果は、覚せい剤である メタアンフェタミンで誘発される統合失調症の陽性症状を、ェモジンが改善することを 示す。
[0052] 実飾 15
<新生仔海馬障害統合失調症モデルを用いたェモジンの抗精神病薬活性評価 > 統合失調症には、脳発達障害仮説と呼ばれる仮説が有る（文献 27)。これは脳の 発達期に脳の障害 (虚血、変性、細胞死、炎症）がおきると脳の機能発達が異常を来 たし、それが統合失調症を発症させるというものである。 Lipska博士らは、動物の新生 仔期に海馬を神経毒で変性させてやると、その動物は成長後に、統合失調症で言わ れて 、る認知行動障害の多くを呈することを報告して 、る（文献 28)。その後の研究 において、この海馬障害モデルは、作業記憶、ドパミン感受性、 PPI、ラテント学習、 覚せい剤感受性などの指標において、統合失調症の患者の病態を極めて良く反映 している動物モデルとして利用され、抗精神病薬の評価によく用いられている。（文 献 29)。
[0053] ェモジンの慢性投与がこの海馬障害統合失調症モデルの PPIの異常性に対して、 どのような影響を与える力検討した。新生仔時期 SDラット（日本 SLC) (生後 7-9日齢； 15-20グラム体重）にイボテン酸 (Sigma社； 1-2マイクログラム)もしくは生理食塩水（コ ントロール)を両側の海馬に投与し、海馬神経細胞を変性させる。その後通常の飼育 条件でラットを成長させ、生後 2ヶ月齢で統合失調症モデルとして使用した (文献 28) 。まずェモジン投与前に実施例 1の段落番号 [0034]に記載した方法において、驚 愕反応測定装置を用いて、海馬障害ラットと生理食塩水を投与したコントロールラット の PPIを測定した。これら両群のラットにェモジン（emodin, Sigma社； 10mg/mlのレシチ ン縣濁液)を 0.5mlの胃内強制投与し、それを 7回（1日 1回)繰り返した。最終投与の 24時間後、再度、両群ラットの PPIを測定した。
[0054] 図 5において、上のパネルが新生仔期に生理食塩水を海馬に注入したコントロー ルラットの PPI、下のパネルは海馬障害モデルラットの PPIを表す。左側パネルが、両 群のェモジン投与前の PPIレベル、右側パネルがェモジン経口投与後の PPIレベルを 示す。ここでも 75dB (白抜きカラム）， 80dB (灰色のカラム）、 85dB (黒抜きカラム）のプ レパルス音に対する PPIを測定した。図 5にお 、てアスタリスクは有意差を (*P< 0.05) 、エラーバーの長さは標準偏差値 (SD)を、それぞれ示す。
[0055] 新生仔期にイボテン酸を海馬に投与された統合失調症の海馬障害モデルラット（ 左下）は、成長後において、コントロールラット (左上）に比べて PPIが有意に低下して V、た。一方その海馬障害モデルラットにェモジンを慢性経口投与してやると (右下）、 海馬障害モデルラットの PPIは有意に上昇.改善し、コントロールラット (左上）の PPIレ ベルと同じ水準となった。なお、生理食塩水を新生仔期に海馬投与したコントロール ラットへェモジンを同様に投与しても (右上）、その PPIに影響を与えな力つた。このこ とは、幼若時期に海馬の障害で誘発される PPIの知覚フィルター機能異常をェモジン は改善できることを示す。
[0056] (産業上の利用可能性）
本発明により、抗精神病薬又は脳機能疾患の認知異常の治療薬として、ェモジン 等のアントラキノン誘導体が提供された。本発明の知見を利用して、統合失調症等の 精神病患者における精神機能障害や認知機能障害を改善するのに有用な治療薬を 製造することができる。更に本発明の知見を利用して、新規の抗精神病薬を開発す ることちでさると居、われる。
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Claims

請求の範囲
z誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬。
前記アントラキノン誘導体力 ェモジン、アロエェモジン、フィスシオン、レイン、及び タリソファノール力 なる群力 選択された化合物、又はその誘導体である請求項 1記 載の抗精神病薬。
[3] 前記アントラキノン誘導体がェモジン又はその誘導体である請求項 1又は請求項 2記 載の抗精神病薬。
[4] 下記の化学式：
[化 1]
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し; R2は 短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置 換基を表す)で表されるアントラキノン又はその誘導体を有効成分として含有する請 求項 1記載の抗精神病薬。
[5] 下記の化学式：
[化 2]
Figure imgf000025_0002
(式中、 Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖 状の、飽和又は不飽和の炭素数 2から 6の鎖状脂肪族ポリカルボン酸;その芳香族 環上において炭素数 1から 3の親水性残基で置換されたァリールポリカルボン酸、ァ ミノ酸、又はアミノ糖のァセタール;及び無機酸力 選択された置換基を表す)で表さ れるアントラキノン類又はその誘導体を有効成分として含有する請求項 1記載の抗精 神病薬。
アントラキノン誘導体を有効成分として含有する認知異常の治療薬。
前記アントラキノン誘導体力 ェモジン、アロエェモジン、フィスシオン、レイン、及び タリソファノール力 なる群力 選択された化合物、又はその誘導体である請求項 6記 載の認知異常の治療薬。
[8] 前記アントラキノン誘導体がェモジン又はその誘導体である請求項 6又は請求項 7 記載の認知異常の治療薬。
[9] 下記の化学式：
[化 3]
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基を表し; R2は短鎖アルキル 基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基を表す)で表されるァ ントラキノン又はその誘導体を有効成分として含有する請求項 6記載の認知異常の
[10] 下記の化学式:
[化 4]
Figure imgf000026_0002
(式中、 Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖 状の、飽和又は不飽和の炭素数 2から 6の鎖状脂肪族ポリカルボン酸;その芳香族 環上において炭素数 1から 3の親水性残基で置換されたァリールポリカルボン酸、ァ ミノ酸、又はアミノ糖のァセタール;及び無機酸力 選択された置換基を表す)で表さ れるアントラキノン類又はその誘導体を有効成分として含有する請求項 6記載の認知 異常の治療薬。
[11] アントラキノン誘導体を含有する薬剤を用いて精神病を治療する方法。
[12] 前記アントラキノン誘導体力 ェモジン、アロエェモジン、フィスシオン、レイン、及び タリソファノール力 なる群力 選択された化合物、又はその誘導体である請求項 11 記載の方法。
[13] 前記アントラキノン誘導体がェモジン又はその誘導体である請求項 11又は請求項 12記載の方法。
[14] 下記の化学式：
[化 5]
Figure imgf000027_0001
(式中、 R1は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し; R2は 短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置 換基を表す)で表されるアントラキノン又はその誘導体を含有する医薬を用いる請求 項 11記載の方法。
[15] 下記の化学式：
[化 6]
Figure imgf000027_0002
(式中、 Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖 状の、飽和又は不飽和の炭素数 2から 6の鎖状脂肪族ポリカルボン酸;その芳香族 環上において炭素数 1から 3の親水性残基で置換されたァリールポリカルボン酸、ァ ミノ酸、又はアミノ糖のァセタール;及び無機酸力 選択された置換基を表す)で表さ れるアントラキノン類又はその誘導体を含有する医薬を用いる請求項 11記載の方法
[16] アントラキノン誘導体を含有する薬剤を用いて認知行動異常を治療する方法。
[17] 前記アントラキノン誘導体力 ェモジン、アロエェモジン、フィスシオン、レイン、及び タリソファノール力もなる群力も選択された化合物、又はその誘導体である請求項 16 記載の方法。
[18] 前記アントラキノン誘導体がェモジン又はその誘導体である請求項 16又は請求項 17記載の方法。
[19] 下記の化学式：
[化 7]
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し; R2は 短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置 換基を表す)で表されるアントラキノン又はその誘導体を含有する医薬を用いる請求 項 16記載の方法。
[20] 下記の化学式：
[化 8]
Figure imgf000028_0002
(式中、 Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖 状の、飽和又は不飽和の炭素数 2から 6の鎖状脂肪族ポリカルボン酸;その芳香族 環上において炭素数 1から 3の親水性残基で置換されたァリールポリカルボン酸、ァ ミノ酸、又はアミノ糖のァセタール;及び無機酸力 選択された置換基を表す)で表さ れるアントラキノン類又はその誘導体を含有する医薬を用いる請求項 16記載の方法
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